第24章病毒的感染與免疫

第24章

病毒的感染與免疫

ViralInfectionandImmunity講授陳利玉第一節(jié)病毒的致病作用

(viralpathogenesis)

第二節(jié)抗病毒免疫

(anti-virusimmunity)內容問題：1.病毒感染是怎樣傳播的？

病毒通過哪些途徑進入機體？與細菌比較，病毒感染的傳播有哪些特點？2.病毒感染對宿主細胞有何影響？對機體有何影響?病毒致病機制與細菌致病機制有何不同？3.哪些病毒感染可能致癌？致癌機制是什么？

4.暴露到病毒后，是否一定會被感染？病毒感染后是否一定患??？由什么因素決定？5.病毒感染的結局呈現(xiàn)哪些類型？各有何特點？與細菌比較，病毒感染的類型有何不同？病毒感染

（viralinfection）

病毒通過某種途徑進入機體后，在易感者宿主細胞內復制增殖的過程，稱為病毒感染。粘膜血液皮膚個體個體親代子代水平傳播：(horizontaltransmission)垂直傳播：(verticaltransmission)最常見：CMV，風疹病毒，HBV，HIV病毒病毒胎盤產道哺乳生殖細胞一、病毒感染的方式與途徑垂直傳播常見的病原體類型途徑病原體產前胎盤風疹病毒巨細胞病毒梅毒螺旋體弓形體圍產期感染的產道衣原體淋病奈瑟菌單純皰疹病毒-2產后哺乳巨細胞病毒乙型肝炎病毒生殖細胞病毒DNA整合逆轉錄病毒病毒感染對宿主細胞的直接作用病毒感染對機體的免疫病理作用

二、病毒的致病機制

阻斷細胞大分子合成影響細胞溶酶體膜抗原改變病毒蛋白的直接毒性作用損傷細胞器和細胞核

機制:病毒感染引起細胞死亡殺細胞效應(Cytocidaleffect)正常細胞病變細胞細胞病變效應(cytopathiceffect,CPE)2.病毒感染誘導細胞調亡

(Cellapoptosisinducedbyviralinfection)細胞調亡（apoptosis)

：由基因調控的細胞主動死亡誘導細胞調亡的病毒：皰疹病毒，逆轉錄病毒，正粘病毒，副粘病毒，小RNA病毒等。病毒感染誘導細胞調亡的機制：

直接編碼病毒蛋白3.病毒誘導細胞融合

(Cellfusioninducedbyviralinfection)麻疹病毒合胞體呼吸道合胞病毒合胞體4.病毒包涵體(inclusionbody)形成概念:細胞被病毒感染后,在細胞漿或細胞核內出現(xiàn)光鏡下可見的斑狀結構.實質:

一些是病毒顆?；蛭囱b配的病毒成分

包涵體形成部位往往反映病毒復制部位另一些是細胞在病毒感染過程中的反應產物或病毒增殖留下的痕跡意義:導致細胞病變或死亡診斷和鑒別作用牛痘苗病毒：漿內嗜酸性包涵體呼腸孤病毒：漿內嗜酸性涵體狂犬病病毒：漿內嗜酸性包涵體(Negribody)單純皰疹病毒：核內嗜酸性包涵體水痘-帶狀皰疹病毒：核內嗜酸性涵體腺病毒：核內嗜堿性包涵體巨細胞病毒：核內和漿內嗜酸性包涵體麻疹病毒：核內和漿內嗜酸性包涵體HSV包涵體CMV包涵體Negribody5.病毒基因整合

(Viralgeneintegration)

某些DNA病毒、逆轉錄病毒及RNA病毒,當在宿主細胞內復制時，可將全部或部分DNA或cDNA基因片段插入宿主細胞染色體DNA鏈中，稱為基因整合。逆轉錄式整合——特異性整合（特定位點，特定基因），如逆轉錄病毒，HBV

失常式整合——隨機整合（非特定位點，無固定基因片段），如多瘤病毒科細胞轉化或癌變6.病毒導致細胞轉化

(Celltransformationinducedbyviralinfection)無限增殖（永生化）接觸抑制現(xiàn)象喪失細胞間粘著性減低細胞骨架結構紊亂產生新的抗原轉化細胞的特征：6.病毒導致細胞轉化

(Celltransformationinducedbyviralinfection)

能引起細胞轉化，導至腫瘤發(fā)生的病毒稱為致瘤病毒(Tumorvirus),可分為致瘤性DNA病毒(DNAtumorvirus)和致瘤性RNA病毒(RNAtumorvirus)。引起人類惡性腫瘤的病毒

病毒所致腫瘤人類嗜T細胞病毒1型(HTLV-1)成人T細胞白血病/淋巴瘤丙型肝炎病毒（HCV）肝癌EB病毒（EBV）Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌人皰疹病毒-8（HHV8）Kaposi肉瘤人乳頭瘤病毒（HPV）皮膚癌、子宮頸癌乙型肝炎病毒（HBV）肝癌病毒引起細胞轉化機制：病毒激活細胞原癌基因(c-onc)：

順式激活：病毒啟動子或增強子插入(MMTV)

反式激活：病毒基因編碼的產物(HTLV)病毒癌基因(v-onc)的高度表達：RSV基因組中含src癌基因

HPV的E6、E7RousaVirus(RSV)

RU5GAGPOLENVSRCU3RFelineaVirus(FSV)

RU5dGAG

FMS

dENV

U3RSomeretroviruseshaveanoncogenetheirgenesAvianMyelocytomaVirus(MC29)

RU5dGAGMYC

dENVU3RAvianMyeloblastosisVirus(AMV)RU5GAGPOLMYB

U3RSomeretroviruseshaveanoncogenetheirgenesDNATumorViruses

Oncogenes

Adenovirus E1A,E1BSV40 TAgPolyomavirus TAgLymphotropicvirus TAgHumanpapillomaVirus-16,18 E6,E7AllhaveasequenceincommonMutationsinthisregionabolishtransformationcapacityAnti-OncogenesRbGeneRbRbproteinRbStopsreplicationRbAdenovirusE1ACellcyclecontinuesRetinoblastoma（視網膜母細胞瘤）105kDDNAAnti-Oncogenesp53P53geneP53P53DNAStopsreplicationHepatitisCvirus(coreprotein)P53replicationreplicationproteolysisP53Papillomavirus(E6)病毒的致病機制病毒感染對宿主細胞的直接作用病毒感染對機體的免疫病理作用

抗體介導的免疫病理損傷：ⅡⅢ

細胞介導的免疫病理損傷:Ⅳ

免疫抑制:

感染或損傷免疫細胞

自身免疫：

免疫功能紊亂宿主細胞膜抗原改變隱蔽抗原釋放多克隆B細胞激活病毒與正常組織間有交叉抗原

病毒通過某種途徑進入機體后，在易感者宿主細胞內復制增殖的過程，稱為病毒感染。病毒能否引起感染及感染后能否引起疾病由病毒，機體或宿主細胞，及環(huán)境條件三方面決定。三、病毒感染類型與結局病毒感染的類型臨床癥狀隱性感染顯性感染急性感染

持續(xù)感染潛伏感染急性感染的遲發(fā)并發(fā)癥慢發(fā)病毒感染先天性感染后天性感染局部感染全身感染慢性感染傳播方式隱性感染(inapparentinfection)

亞臨床感染(subclinicalinfection)無癥狀排毒（傳染源）產生特異免疫力可完全清除病毒病毒感染后，沒有導致明顯組織損傷，不引起臨床癥狀。最多見的感染類型。特點顯性感染(apparentinfection)

即臨床上的病毒性疾病局部感染：病毒在侵入局部增殖并導致疾病。全身感染：病毒在局部細胞增殖后進入血液或淋巴組織或神經組織到達其他靶器官，在易感細胞內增殖引起疾病。①部位局部感染和全身感染的比較局部感染全身感染病灶皮膚、粘膜全身潛伏期較短較長病毒血癥-+病后免疫力持久性較短較長或終身免疫力來源局部lgA血流抗體細胞免疫細胞免疫病毒感染舉例普通感冒麻疹輪狀病毒性腹瀉脊髓灰質炎顯性感染(apparentinfection)

即臨床上的病毒性疾病急性感染持續(xù)性感染②病毒在體內滯留時間和臨床癥狀的長短急性感染(acuteinfection)潛伏期短，發(fā)病急排毒（傳染性）產生特異免疫力結局：恢復、轉為慢性、死亡

特點:自限性(self-limited)急性感染普通感冒流行性感冒病毒性腹瀉甲型肝炎

戊型肝炎致死性(lethal)急性感染狂犬病病毒性出血熱持續(xù)性病毒感染

（persistentviralinfection）概念：

病毒在體內持續(xù)存在數(shù)月～數(shù)年、基至數(shù)十年，可持續(xù)性或間斷性出現(xiàn)臨床癥狀，或長期無癥狀呈現(xiàn)慢性病毒攜帶狀態(tài)，統(tǒng)稱為持續(xù)性病毒感染。類型：慢性感染潛伏感染慢發(fā)病毒感染急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥

持續(xù)性病毒感染

（persistentviralinfection）慢性感染(chronicinfection)病程長，癥狀可有可無，時輕時重排毒（傳染性）結局：恢復或死亡特點：急性感染或隱性感染后病毒未完全消除，病毒持續(xù)存在于體內，并不斷排出體外，臨床癥狀可有可無，可反復發(fā)作。包括慢性患者和慢性攜帶者。慢性病毒感染病毒所致疾病HPV乳頭瘤癌癥HBV無癥狀攜帶慢性乙肝肝癌HCV無癥狀攜帶慢性丙肝肝癌腺病毒無癥狀攜帶微小病毒B19溶血性貧血慢性骨髓功能減退潛伏感染(latentinfection)某些病毒隱性或顯性感染后，病毒基因組潛伏于機體某種組織細胞內，暫不進行復制，無臨床癥狀。但在一定條件下，病毒基因組可被激活，重新復制增殖產生子代病毒體，出現(xiàn)臨床癥狀。潛伏感染(latentinfection)原發(fā)與再發(fā)感染間歇期長可以多次潛伏，多次發(fā)作潛伏時不排毒，發(fā)作期排毒原發(fā)特點：潛伏再發(fā)單純皰疹病毒引發(fā)唇皰疹VZV→水痘VZV→帶狀皰疹

潛伏病毒感染

病毒潛伏位置所致疾病單純皰疹病毒1型三叉神經節(jié)唇皰疹頸上神經節(jié)眼和腦感染單純皰疹病毒2型骶神經節(jié)生殖器皰疹水痘一帶狀皰疹病毒脊髓后根神經節(jié)水痘顱神經的感覺神經節(jié)帶狀皰疹EB病毒B淋巴細胞傳染性單核細胞增多癥

Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌巨細胞病毒淋巴細胞先天性感染巨噬細胞單核細胞增多癥人皰疹病毒6型淋巴細胞幼兒急疹乙型肝炎病毒肝細胞肝炎、肝硬化、肝癌人乳頭瘤病毒上皮細胞疣、皮膚癌、子宮頸癌人免疫缺陷病毒T淋巴細胞愛滋病腦細胞、巨噬細胞慢病毒感染(slowvirusinfection)

遲發(fā)感染(delayinfection)潛伏期長潛伏期內病毒緩慢增殖亞急性、進行性經過多侵犯中樞神經系統(tǒng)特點為一種慢性發(fā)展并進行性加重的病毒感染。病毒感染后潛伏期較長，可達數(shù)月、數(shù)年或數(shù)十年。一旦發(fā)病，呈進行性加重，最終死亡。遲發(fā)感染的病毒

病毒所致疾病人免疫缺陷病毒（HIV）獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)

朊粒（Prion）庫魯病（Kurudisease）克-雅病瘋牛病羊搔癢病水貂腦病

急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥

(delayedcomplicationafteracuteviralinfection)例：麻疹病毒

兒童期麻疹

青春期亞急性硬化性全腦炎

(SSPE)急性感染后，病毒潛伏于機體內，待數(shù)年后發(fā)生致死性中樞神經系統(tǒng)疾病。機制：

機體免疫功能低下病毒抗原變異/抗原性弱病毒基因整合病毒存在于免疫細胞或抗體難以作用的部位病毒侵犯免疫細胞病毒至中樞耐受DIP病毒抑制細胞凋亡持續(xù)性病毒感染

（persistentviralinfection）暴露后未被感染隱性感染（亞臨床感染）典型臨床感染

重型臨床感染病毒感染結局的icebergconcept第一節(jié)病毒的致病作用

(viralpathogenesis)

第二節(jié)抗病毒免疫

(anti-virusimmunity)內容問題：1.機體抗病毒感染的機制是什么？2.何謂干擾素？有何生物學活性？3.干擾素抗病毒作用的機制是什么？有何特點？抗病毒免疫非特異性免疫特異性免疫巨噬細胞的作用NK細胞的作用干擾素的作用體液免疫細胞免疫干擾素（Interferon，IFN）1.定義：

機體細胞受到病毒或其他IFN誘生劑刺激所產生的具有多種生物學活性的糖蛋白。2.IFN的種類及特性

IFN-

IFN-

IFN-

產生細胞白細胞成纖維細胞淋巴細胞誘生劑各種病毒各種病毒抗原絲裂原pH2穩(wěn)定性穩(wěn)定穩(wěn)定不穩(wěn)定3.

IFN的生物學活性抗病毒作用：IFN-,IFN-為主抗腫瘤作用：IFN-為主免疫調節(jié)作用：IFN-為主IFN抗病毒作用機制抗病毒蛋白（AVP）抗病毒作用

dsRNAATPdsRNA

AVP蛋白激酶R（PKR）2’-5’A合成酶

PKR活化eIF-2磷酸化阻止蛋白質合成的起始活化RNaseL

降解病毒mRNA

蛋白質合成受阻抑制病毒復制增殖ATP2’-5’A活化RNaseL

ATP2’-5’A降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’A蛋白質合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’A抑制病毒復制增殖蛋白質合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’A阻止蛋白質合成的起始抑制病毒復制增殖蛋白質合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’AeIF-2磷酸化阻止蛋白質合成的起始抑制病毒復制增殖蛋白質合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’APKR活化eIF-2磷酸化阻止蛋白質合成的起始抑制病毒復制增殖蛋白質合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’A蛋白激酶R（PKR）PKR活化eIF-2磷酸化阻止蛋白質合成的起始抑制病毒復制增殖蛋白質合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’AAVP蛋白激酶R（PKR）PKR活化eIF-2磷酸化阻止蛋白質合成的起始抑制病毒復制增殖蛋白質合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’AIFN抗病毒作用特點發(fā)揮作用迅速（快速性）

IFN的抗病毒作用是抑制，不是殺死IFN的抗病毒作用具有種屬特異性IFN的抗病毒作用為間接作用IFN的抗病毒作用是非特異性