真菌感染的現(xiàn)狀與治療進(jìn)展

關(guān)于真菌感染的現(xiàn)狀與治療進(jìn)展1第1頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五2前言抗真菌的發(fā)展已經(jīng)經(jīng)歷了一條崎嶇的道路,達(dá)到了令人鼓舞的水平。僅在20年前我們對霉菌和抗真菌還缺乏興趣和了解。在此后不到十年中，AIDS病就將我們從嬰兒尿布疹帶入到成人的食道炎和鵝口瘡。現(xiàn)在，醫(yī)生對念珠菌、隱球菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病這些詞不再陌生。

JohnR.TwentyYearsofridingtherocket:Whendowereachthemoon?

PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP41-43.

第2頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五3真菌作為重要的院內(nèi)病原菌，尤其在ICU內(nèi)急劇的發(fā)展，已經(jīng)對危重病醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了重大的影響。近年，在ICU中非中性粒細(xì)胞減少的患者，真菌感染一直顯著上升。

PittetD.AnaissieE.SolomkinJS.Whentostartantifungaltherapyinthenon-neutropeniccriticallyill?In:Yearbookofintensivecareandemergencymedicine.NewYork:Sprenger;1996:567-577.第3頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五4真菌與霉菌的概念

即往真菌和霉菌為同一概念，目前統(tǒng)稱真菌，霉菌是真菌的一種。第4頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五5

真菌是院內(nèi)感染常見微生物

院內(nèi)感染的——7.5%血液感染的——第四位腫瘤病人發(fā)病率——為8%嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷病人——高達(dá)16%病死率——達(dá)55%-70%第5頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五6

美國國立醫(yī)院院內(nèi)感染檢測（NNIS）1980-1990

院內(nèi)真菌感染——增加2倍念珠菌屬——占ICU分離致病菌第4位外科病人——發(fā)生率增加最明顯第6頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五7血培養(yǎng)結(jié)果院內(nèi)感染的比例（%）JarvisWR,MartoneWJ.PredominantpathogensinhospitalinfectionsJAntimicrobChemother.1991;28:15-19.第7頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五8

美國國立院內(nèi)感染檢測（NNIS）

1980.1-1990.12115家醫(yī)院調(diào)查真菌感染的情況:院內(nèi)感染（%）Beck-SagueCM.etal.Nationalnosocomialinfectionsurveillancesystem.SeculartrendsintheepidemiologyofnosocomialfungalinfectionintheUnitedStates.1980-1990.In:RexJH.Seriouscandidainfection:riskfactors,treatment,andprevention.selectedreadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:9-15.第8頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五9Fungalinfections(%)Beck-SagueCM.etal.Nationalnosocomialinfectionsurveillancesystem.SeculartrendsintheepidemiologyofnosocomialfungalinfectionintheUnitedStates.1980-1990.In:RexJH.Seriouscandidainfection:riskfactors,treatment,andprevention.selectedreadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:9-15.第9頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五10124%increaseNosocomialfungalinfection(per1,000discharges)Beck-SagueCM.etal.Nationalnosocomialinfectionsurveillancesystem.SeculartrendsintheepidemiologyofnosocomialfungalinfectionintheUnitedStates.1980-1990.In:RexJH.Seriouscandidainfection:riskfactors,treatment,andprevention.selectedreadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:9-15.第10頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五11歐洲重癥監(jiān)護(hù)感染流行學(xué)會（EPIC）92年一日14個歐洲國家1417個ICU病房10038患者統(tǒng)計

病原菌發(fā)生率（ICU內(nèi)獲得性感染%）

腸桿菌科34.4%金黃色葡萄球菌30.1%銅綠假單孢28.7%凝固酶陰性葡萄球菌19.1%

真菌

17.1%第11頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五12死亡率念珠菌血癥死亡率（%）FraserJ,JonesM,DunkelJ,StorferS,MedoffG,DunaganWC.Candidemiainatertiarycarehospital:epidemiology,riskfactors,andpredictorsofmortality.In:RexJH,MeunierF,eds.SeriousCandidaInfections:RiskFactors,Treatment,andPrevention.SelectedReadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:107-119第12頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五13死亡率診斷48小時內(nèi)的死亡率（%）FraserJ,JonesM,DunkelJ,StorferS,MedoffG,DunaganWC.Candidemiainatertiarycarehospital:epidemiology,riskfactors,andpredictorsofmortality.In:RexJH,MeunierF,eds.SeriousCandidaInfections:RiskFactors,Treatment,andPrevention.SelectedReadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:107-119第13頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五14真菌分類：(導(dǎo)致人類發(fā)病)

根據(jù)侵犯人體部位，可將真菌分為兩大類。

淺部真菌----主要侵犯皮膚表層角質(zhì)層、毛發(fā)、和指甲。

深部真菌----侵犯皮膚角質(zhì)層以下、粘膜、深部組織和內(nèi)臟器官，在一定條件下可播散引起全身感染。第14頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五15真菌分類：(導(dǎo)致人類發(fā)病)根據(jù)致病性分為：致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌屬等。（毒力低，對正常人群不致病，誘發(fā)因素存在——人體內(nèi)、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，條件致病性真菌占重要地位第15頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五16按病原菌生長形態(tài)特性分類

1．霉菌組（molds）：菌落形態(tài)可產(chǎn)生分枝的絲狀菌絲，曲菌（Aspergillus）、毛霉菌（mucoraceae）即屬于此類。2．酵母菌（yeasts）：單細(xì)胞真菌，呈圓形或卵圓形，隱球菌屬（cryptococcus），其中又以新型隱球菌最具有臨床意義。3．類酵母樣菌（yeast-likefungi）：在組織內(nèi)菌絲為主，培養(yǎng)基上產(chǎn)生類似葡萄球菌的菌落。念珠菌屬（Candida），其中以白念最多見，其次有熱帶念珠菌，克柔念珠菌等。第16頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五17按病原菌生長形態(tài)特性分類

4．雙相樣菌（dimorphicfungi）：37度試管或組織上生長，呈酵母菌樣，22度培養(yǎng)呈菌絲體生長。

組織胞漿菌(Histoplasma)、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌等屬于此群。第17頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五18

流行病學(xué)

致病性真菌：多呈地區(qū)性流行——南北美洲。條件致病性真菌：外界環(huán)境（空氣、塵埃，土壤）

人體（皮膚，口咽，消化道，陰道）

醫(yī)院（醫(yī)療器械，未加熱食品：餅干、冷凍湯、果汁、蔬菜、水果、水及乳制品）

條件致病菌感染——呈上升趨勢，為繼發(fā)性感染（呼吸道、皮膚、消化道粘膜損傷）第18頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五19

ICU醫(yī)護(hù)人員手?jǐn)y帶念珠菌調(diào)查

Rangel-Frausto/NEMIS.CID1999;29:253分離菌株比例(%)第19頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五20真菌感染的發(fā)病機(jī)理目前尚不清楚。條件致病性真菌一般不致病，機(jī)體抵抗力下降時才過度繁殖致病。發(fā)病因素有三個方面第20頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五211.菌體方面：如白色念珠菌細(xì)胞壁含甘露糖，能增強(qiáng)白念菌的粘附力，從而引起感染；其次它在組織內(nèi)內(nèi)常呈菌絲體，不易被吞噬，也增強(qiáng)了致病力。甘露糖也是一種重要的免疫刺激成份,與LPS比較可以產(chǎn)生較少的效力和誘導(dǎo)抗炎性因子,導(dǎo)致較低的前行介質(zhì)的釋放.

M.Zimmermann.etal.MannansaremajorimmunostimulatorsofCandidaalbicanscharacyerizedbyananti-inflammatorycytokinepattere.patients.presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ696(1999.9.26-29)第21頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五22新型隱球菌在體外無莢膜，但在人體內(nèi)很快形成莢膜，莢膜多糖保護(hù)菌體不受吞噬作用的破壞，并使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生機(jī)械性損傷。皮炎芽生菌和球孢子菌的厚壁也有對抗白細(xì)胞吞噬作用等。第22頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五232.機(jī)體方面：中性粒細(xì)胞的功能和細(xì)胞免疫低下的基礎(chǔ)病患者如白血病、淋巴瘤、糖尿病和AIDS病等。3.過敏反應(yīng)也為另一發(fā)病因素，多數(shù)真菌的病原的抗原經(jīng)皮內(nèi)注射后可有明顯的局部反應(yīng)或全身反應(yīng)，如球孢子菌病的結(jié)節(jié)紅斑和胸腔積液可能為過敏反應(yīng)的一種表現(xiàn)。第23頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五24爆發(fā)性感染——有水平傳播的可能性。

多在實施創(chuàng)傷性檢查。手傳播是一種重要途徑，第24頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五25危險因素一、免疫抑制性治療：

免疫抑制劑、皮質(zhì)類激素、惡性腫瘤病人、器官移植、化療、放療

第25頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五26美國器官移植真菌感染率(1998)

腎移植：0-20%

肝移植：4-42%

胰腺移植：6-38%心肺移植：10-35%

小腸移植：33-53%第26頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五27器官移植的受體統(tǒng)計資料表明:除念珠菌外,其他真菌占37%,其死亡率為43%,曲菌感染的死亡率是67%.上升為重要的致死原因.移植后由56%的真菌感染發(fā)生在3個月后,有30%的真菌感染發(fā)生在1年后.非曲霉菌感染的危險因素是來源于曲菌.

NinasindgM.D.Noveldevelopmentsintheepideminlolgeoftheopportunnisticyeastsandinvasivemoldinfections.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP52第27頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五28二、免疫抑制性疾?。?/p>

中性粒細(xì)胞減少(毛霉菌感染率高)、

HIV（+）、

A.Bouakline.etal.Fungalcontaminationoffooddistributedtoneutropenicpatients.presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ972(1999.9.26-29)第28頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五29中性粒細(xì)胞減少癥：中性粒細(xì)胞計數(shù)絕對減少與持續(xù)時間是真菌侵入的主要因素，中性粒細(xì)胞減少，吞噬作用下降是宿主導(dǎo)致真菌感染的重要部分。中性粒細(xì)胞減少合并播散性念珠菌感染的白血病患者，血培養(yǎng)呈陽性結(jié)果可能達(dá)到50%。

SugarA.M..Problemsinthediagnosisifinvasivecandidiasisintheimmunocompromisedpatient.In:RichardsorRG,ed.OpportunisticFungalInfections:FocusonFluconazde.InternationalCongressandSymposiumSeriesNo.153.London,England:RoyalSocietyofMedicineServicesLimited;1989.17-24第29頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五30在中性粒細(xì)胞減少并需要靜脈營養(yǎng)支持的病人中,大約有60%發(fā)生真菌感染。

JohnR.EmergingFungalPathogens.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP65第30頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五31AIDS患者在抗病毒治療的同時真菌感染的發(fā)病率是20-25%。在許多發(fā)展中國家,隱球菌性腦膜炎是僅次于結(jié)核病之后第二大最常見的感染.WilliamG.ImpactofAntiretroviralTherapyonMycosesinAIDS.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP63第31頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五32AIDS患者主要感染的真菌：

85-90%

念珠菌，

10-15%

隱球菌，

1-6%

曲霉菌。第32頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五33三、長期使用廣譜抗生素：導(dǎo)致胃腸道菌群失調(diào)，念珠菌大量繁殖。導(dǎo)致宿主粒細(xì)胞吞噬功能下降已證實98-100%的真菌血癥患者主要致病因素是大量使用廣譜抗生素。

HarveyRL,MyersJP,Nosocomialfungemiainalargecommunityteachinghospital.ArchMed.1987.147:2117-2120.KleinJJ.WatanakunakornC.Hospital-acquiredfungemia:itsnaturalcourseandclinicalsignificance.AmJMed.1979.67:51-58.

第33頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五34抗生素使用≥7天聯(lián)合使用三種或三種以上抗生素。

InroadstoUnderstandingtheMechanismofCandidalInvasioninHigh-RiskPatients.ACMEMonograph.Cincinnati,OH:UniversityofCincinnatiCollegeofMedicine;1997.DeanD,BurchardKW.Fungalinfectioninsurgicalpatients.AmJSurg.1996;171:374-382第34頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五35住在ICU的病人,使用抗生素后平均13.5天—泌尿系統(tǒng)發(fā)生光滑念珠菌感染。

T.C.Keeling.CandidaglabrataurinarytractinfectioninICUpatient.

presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ964(1999.9.26-29)

第35頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五36四、體內(nèi)留置導(dǎo)管：中心靜脈插管、氣管插管、放置尿管、機(jī)械通氣，氣管切開。第36頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五37放置導(dǎo)管：破壞皮膚屏障的保護(hù)作用；損傷血管內(nèi)皮，增加念珠菌的附著機(jī)會。營養(yǎng)液輸入會促進(jìn)念珠菌生長。幾乎所有與內(nèi)置管有關(guān)的真菌感染均由念珠菌引起。

MurrayHW,Choosingeffectivetherapyforseverefungalinfection.JournalofcriticalUlness.1990.5:695-707BodeyGP.Fungalinfectionandfeverofunknoworigininneuturopenicpatients.AmJMed.1986.80(suool5c):112-119.第37頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五38日本福大醫(yī)院127例真菌血癥50%以上為腫瘤和血液病患者。89%為中心靜脈插管引起。（往往由近平滑念珠菌引起）第38頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五39五、創(chuàng)傷、燒傷、腹部手術(shù)、腹部大手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷可以降低機(jī)體免疫功能.破壞胃腸道粘膜屏障，使真菌容易侵入血循環(huán)系統(tǒng)和器官。KomshianSV.FungemiacausedbyCandidaspeciesandTorulopsisglabrataintheHospitalizedpatient:frequency,characteristics,andenaluationoffactorsinfluencingoutcome.Rev.InfectDis.1989.11:379-390.第39頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五40破壞腸道運動，導(dǎo)致腸道內(nèi)念珠菌大量繁殖，增加念珠菌血癥的發(fā)病機(jī)會。腹部大手術(shù)后3周內(nèi)約有25%的患者發(fā)生念珠菌血癥。KomshianSV.FungemiacausedbyCandidaspeciesandTorulopsisglabrataintheHospitalizedpatient:frequency,characteristics,andenaluationoffactorsinfluencingoutcome.Rev.InfectDis.1989.11:379-390.第40頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五41嚴(yán)重頭部外傷心臟手術(shù)(人工心臟瓣膜換瓣)胃腸道手術(shù)二度或三度燒傷（或燒傷面積〉50%）

InroadstoUnderstandingtheMechanismofCandidalInvasioninHigh-RiskPatients.ACMEMonograph.Cincinnati,OH:UniversityofCincinnatiCollegeofMedicine;1997.DeanD,BurchardKW.Fungalinfectioninsurgicalpatients.AmJSurg.1996;171:374-382第41頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五42六、長期住ICU的危重病人：病情危重，機(jī)體免疫功能下降，多種因素可導(dǎo)致真菌感染。在ICU病房念珠菌是第四位常見的病源菌。

JarvisWR,NationalNosocomialInfectionsSureillanceSystemm.Predominantpathogensinhospitalinfection.Presentedatthe17thInternationalCongressofChemotherapy;June23-28,1991.Berlin,FRG.Abstractill.第42頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五43目前研究發(fā)現(xiàn)：病人平均住院時間為18天,發(fā)生念珠菌血癥。JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP2570%的真菌感染病人有多次住院史。

T.C.Keeling.CandidaglabrataurinarytractinfectioninICUpatient.

presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ964(1999.9.26-29)第43頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五44Pittet等研究發(fā)現(xiàn)：在ICU滯留時間大于10天的29例患者中，有11例繼發(fā)了念珠菌血癥

Annsurg1994，220：751-758第44頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五45七、免疫功能低下患者：糖尿病、新生兒、腎衰、血液透析、營養(yǎng)不良、多次輸血、腹瀉.年齡〉40歲。第45頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五46糖尿?。?/p>

多型核細(xì)胞及吞噬細(xì)胞的吞噬功能降低,免疫功能下降.

導(dǎo)致條件致病性真菌感染。

幾乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿病

T.C.Keeling.CandidaglabrataurinarytractinfectioninICUpatient.

presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ964(1999.9.26-29)第46頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五47

ICU病人，不同念珠菌死亡率沒明顯差別，年齡是一個獨立的預(yù)測信號，不管何種真菌，年齡愈大，死亡率愈高。

S.blok.etalOutcomecomparisonincriticallyillpatientswithcandidalfungemia:candidaalbicansversuscandidaglabrata.presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ1910

(1999.9.26-29)

第47頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五48九、真菌寄殖現(xiàn)認(rèn)為：在所有高危因素中真菌寄殖是一個非常重要的依據(jù)。在同一部位2次或2次以上發(fā)現(xiàn)同一真菌，其發(fā)生真菌血癥的危險性大約是30%-50%這種危險性的增長隨著真菌寄殖部位的增多或真菌生長密度增加而增加。JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25第48頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五49通過研究已證明：95%的粒細(xì)胞減少的病人，84%的非粒細(xì)胞減少的病人中所發(fā)生真菌感染都與他們先前所寄殖的真菌是一致的。在沒有真菌寄殖的病人中,則很少發(fā)生真菌感染。JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25第49頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五50

各部位常見的真菌

肺：念珠菌、曲菌、隱球菌、毛霉菌、組織胞漿菌、球孢子菌、放線菌、奴卡氏菌。中樞：念珠菌、隱球菌、曲菌、球孢子菌、奴卡氏菌。消化：念珠菌、放線菌。泌尿生殖：念珠菌、芽生菌。心血管：念珠菌、曲菌、毛霉菌、放線菌。眼、耳、鼻：念珠菌、曲菌、毛霉菌、鐮刀菌。血管內(nèi)導(dǎo)管：金葡、表葡、真菌（占14%）導(dǎo)尿管：真菌占22.4%第50頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五51院內(nèi)常見真菌感染的特點

念珠菌：占真菌感染的80%，

白色念珠菌（46%）

光滑念珠菌（19%）(頑固性真菌)

熱帶念珠菌（13%）（部分耐氟康唑）近平滑念珠菌（11%）（部分耐氟康唑）其它：（11%）克柔念珠菌（耐氟康唑）

葡萄芽念珠菌（耐AmB）

第51頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五52念珠菌感染的特點早期——侵犯粘膜局部（口炎、咽炎、食道炎）嚴(yán)重——侵襲性感染，菌血癥播散，侵犯內(nèi)眼,視力下降第52頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五53

院內(nèi)常見真菌感染的特點隱球菌：引發(fā)腦膜炎、腦膜腦炎多見于AIDS患者。曲霉菌：一般初期多感染在肺—

以后播散至全身.毛霉菌：侵犯血管造成損害—組織壞死傾向。第53頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五54近年深部真菌變遷的特點念珠菌血癥—

白色念珠菌為主，有下降趨勢

其他非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和熱帶念珠菌，克柔念珠菌占總病例41%。耐氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株產(chǎn)生并增加。第54頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五55直接鏡檢結(jié)果在診斷中的價值

——慎重對待

無菌部位檢出真菌——重復(fù)檢查、臨床癥狀確診。真菌80%以上——酵母菌，念珠菌屬占絕大多數(shù)；念珠菌——呼吸道，口腔，腸道，陰道常居菌群。臨床意義——接合臨床癥狀分析確定。

第55頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五56尿，便，痰涂片中找到真菌

的臨床意義菌絲（-）:

1）不產(chǎn)菌絲的真菌感染。2）真菌處于靜息狀態(tài)，患者為帶菌者。

治療：根據(jù)臨床癥狀、病人情況、是否存在高危因素、存在多少酌情給與經(jīng)驗性治療。菌絲（+）:

1）酵母類真菌（多為白念）繁殖過程中形成芽孢連接——假菌絲。2）霉菌營養(yǎng)或繁殖菌絲，為真菌絲（如毛霉菌，曲霉菌感染）

治療：說明致病真菌處于活動期，繁殖期，可以診斷為真菌感染。應(yīng)開始抗真菌治療。

第56頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五57治療第57頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五58

藥物治療常用的抗真菌藥物：多烯類：（兩性霉素B）、

氟胞嘧啶：（5氟胞嘧啶）、吡咯類：咪唑組：咪康唑、酮康唑。

三唑組：氟康唑、伊曲康唑。第58頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五59兩性霉素B（amphotericinB,AmB）：大環(huán)內(nèi)酯多烯類，與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合，膜滲透性改變——真菌死亡。

對人體膽固醇也產(chǎn)生毒性作用。

抗菌譜廣，幾乎對所有的真菌都有較強(qiáng)的抗菌作用。

適用于各種深部真菌感染。

葡萄牙念珠菌無效，皮膚癬菌所至的淺部真菌病無效。

第59頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五60兩性霉素B（amphotericinB,AmB）：肝中濃度最高，其次是脾、腎和肺。不能穿透血腦屏障，可在腦室引流后做腦室內(nèi)注射，腦脊液反復(fù)稀釋后緩慢注入(濃度<0.3mg/ml)。鞘內(nèi)注射有一定危險.成人首次0.025-0.1mg/kg

后加大至0.5mg-1mg/kg/day,2-3天1次，

總劑量1.5g-3.0g。

透析不能清除此藥。第60頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五61不良反應(yīng)：即刻反應(yīng)有寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等，腎功能損害占1/3，定期檢測腎功能，根據(jù)血肌酐水平調(diào)整藥物劑量。肝功能損害1/4，低鉀40%。此外尚有血栓性靜脈炎、心肌損害、心律失常和貧血等，兩性霉素B（amphotericinB,AmB）第61頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五62兩性霉素B（amphotericinB,AmB）盡量選遠(yuǎn)端靜脈給藥，小劑量開始，同時用退熱藥，抗組織胺藥獲輸液中加小劑量地塞米松減輕不良反應(yīng)，注意補鉀、輸液滴速緩慢可減少或防止副反應(yīng)的發(fā)生。定期查血尿常規(guī)和電解質(zhì)。血壓下降應(yīng)終止用藥。第62頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五63瑞士U.ERIKSSON一組隨機(jī)、前瞻性的應(yīng)用二性霉素B分別在4h，24h輸入對照研究。結(jié)果：副作用（寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、肌酐清除率）24h組明顯好于4h組。

效果相同。

作者指出：24小時連續(xù)注入的給藥方法毒性可與脂酯型二性霉素B一樣。

1999年舊金山國際會議第63頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五64脂酯型兩性霉素B

（liposomalamphotericinB）

80年代開發(fā)，改變毒性，不提高藥效，延長使用時間，可增加劑量，提高療效。二性霉素B脂質(zhì)體（AMB）即將進(jìn)入中國市場。二性霉素B膠狀分散體（ABCD）即將在美國上市。二性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物（ABLD）即將在美國上市。其價格是普通制劑的10-14倍美國諾克斯維的L.BADDOUR、意大利和西班牙的學(xué)者指出：—用于腎功能不好或用二性霉素B療效不佳的患者?！糜谝话愕耐饪莆Ｖ夭∪耍K器移植的病人。

—1999年舊金山會議第64頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五65脂酯型兩性霉素B

（liposomalamphotericinB）：常規(guī)劑量：

4.55mg/kg/day。13天左右，甚至可達(dá)6周。

總計量：3000-7400mg。應(yīng)用治療肺毛霉菌和真菌感染。伯明翰阿拉巴馬大學(xué)T.J.WALSH報告：15mg/kg/day治療真菌感染，可以被接受。

—1999年舊金山會議第65頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五66

氟胞嘧啶：

（flucytosine，fluorocytosine，5-FC）5-FC進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)，在胞核嘧啶脫基酶作用下-5FC-干擾真菌的核酸合成

人工合成抗真菌藥—酵母菌感染?？诜?、靜脈。

易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合其他抗真菌藥物。

可穿透血腦屏障，腹膜，關(guān)節(jié)，支氣管等。從腎排泄，血透析可以排除此藥2/3—3/4。

多與兩性霉素B聯(lián)合——治療系統(tǒng)性念珠菌感染，隱球菌性腦膜炎第66頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五67

氟康唑（fluconazole,大扶康）

作用機(jī)制：

抑制真菌細(xì)胞主要成分——麥角固醇的合成，抑制真菌過氧化酶，——真菌細(xì)胞內(nèi)的過氧化物堆積，

抗菌譜廣：酵母菌病、雙相真菌、對白念珠菌和新生隱球菌最好。

對克柔念珠菌和光滑念珠菌效果差，對曲菌無效。

毒性低：對肝臟的毒性不大，可穿透血腦屏障，可透入眼球。

半衰期長——30小時左右，每日用藥一次。80%尿中排出。

口服、靜脈用藥，效價一樣。第67頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五68

氟康唑（fluconazole,大扶康）：

劑量：

系統(tǒng)性念珠菌?。?00mg/day嚴(yán)重者：800mg/day

隱球菌性腦膜炎：開始800mg/day，后400mg/day。＞8周。

器官移植，粒細(xì)胞減少的血液—預(yù)防使用，50-150mg/day。

嚴(yán)重感染者：與兩性霉素B、5-FC聯(lián)合應(yīng)用。

治療劑量：小于400mg/day效果不好。

第68頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五69氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用劑量國家間和單位間使用劑量是有差別的歐洲：每天400mg，連續(xù)是10-14天，日本200mg/day，

血液動力學(xué)不穩(wěn)定的患者400mg/day。美國使用劑量是400mg/day，第69頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五70氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用劑量大劑量氟康唑：＞800mg/day1997年5月國際上報告已超過900例。最大劑量為：2400mg/day，1200—1600mg/day，使用6個月以上，800mg/day，使用14個月以上。

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174。第70頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五71氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用劑量Voss報告一例：總劑量為1997克，使用時間長達(dá)86個月（平均600-800mg/day

7.17年）

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174。第71頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五72氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用劑量大劑量氟康唑可誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：

精神紊亂，昏睡和惡夢驚醒。美國FDA所推薦使用劑量：400mg/day，建議劑量不高于：

400mg/day。

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174。第72頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五73

氟康唑（fluconazole,大扶康）

）不良反應(yīng)：

1)偶有肝酶輕度上升，惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、皮疹。個別病例中大扶康可能引起嚴(yán)重的肝損傷，甚至是致命的。目前尚無明確的證據(jù)證明這和大膚康的每日使用劑量，應(yīng)用時間，性別，年齡有關(guān)，肝損傷一般情況下在停用藥物后可以恢復(fù)。

第73頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五74氟康唑（fluconazole,大扶康）大膚康應(yīng)用期間要監(jiān)測肝功能，臨床上考慮肝功能改變，伴有的臨床癥狀和體征與大膚康使用有關(guān)，就應(yīng)停用。有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者慎用此藥。

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174第74頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五75氟康唑（fluconazole,大扶康）2)長期用藥或有腎功能不全者用藥。

肌酐清除率＞40ml/min正常用量。

肌酐清除率：21-40ml/min48小時一次或每日劑量減半。

肌酐清除率：10-20ml/min3日給藥一次或每日給藥1/3量。

血透析或腹膜透析可清除此藥，每透析一次可以給藥一次。第75頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五76二性霉素B和氟康唑聯(lián)合應(yīng)用感染性休克和器官移植接受者，目的是最大限度的縮短AmB的療程，降低毒性反應(yīng)，兩者之間是否有拮抗作用，目前尚在研究之中。第76頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五77

伊曲康唑（itraconazole）

廣譜三唑類，抑制真菌麥角固醇的生物合成

口服效果好；

抗菌譜廣：白念珠菌、其他念珠菌、新生隱球菌、青霉和曲霉以及雙相型真菌、

耐藥克柔念珠菌、光滑念珠菌。

分布廣，在肝內(nèi)代謝，從膽汁和尿中排除。

在腦脊液中、眼液、唾液中含量較低。第77頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五78

治療策略第78頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五79為什麼要預(yù)防性治療？在器官移植物接受者中念珠菌血癥的發(fā)病率顯著高于一般人群，在一些醫(yī)療中心已經(jīng)超過了50%。

（AntimicrobAgentsChemother1991；35：288-292）第79頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五80預(yù)防性治療粒細(xì)胞減少的血液病人；骨髓移植;心臟移植；肝臟移植；。ICU內(nèi)的危重病人不主張進(jìn)行預(yù)防性用藥。第80頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五81預(yù)防性治療存在的問題預(yù)防性的濫用氟康唑可增加耐藥酵母菌的產(chǎn)生。這些酵母菌既可以成為定植菌，也可以成為感染的真正病原菌第81頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五82臨床開始早期經(jīng)驗性治療的情況：

1．新的發(fā)熱（體溫正?；蛞严陆担┗虺掷m(xù)性發(fā)熱伴白細(xì)胞↑。2．除外尿路、肺、實質(zhì)臟器、膿腫、鼻竇、傷口等細(xì)菌感染。3．更換抗生素，療效不佳。（抗生素種類不影響引起真菌感染的種類）4．高?；颊咛狄?，尿液中發(fā)現(xiàn)真菌，菌絲。5．高危病人同時在兩個部位，兩次以上找到真菌。

考慮真菌感染，去除深靜脈導(dǎo)管，行血培養(yǎng)及其他部位培養(yǎng)，酌情給予抗真菌治療。

第82頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五83經(jīng)驗性治療用藥劑量根據(jù)臨床判斷真菌感染的可能性和嚴(yán)重程度

氟康唑:150-200mg/dayqd14天懷疑嚴(yán)重感染者：

氟康唑:初期——400mg-800mg/day，2-3天后——400mg/day。qd14天第83頁，共92頁，2023年，2月20日，星期五84

ICU內(nèi)念珠菌血癥的治療

高危病人：icu住院時間長；使用廣譜抗生素；中心靜脈導(dǎo)管；TPN；

危重患者。血或無菌部位培養(yǎng)酵母菌陽性（+）培養(yǎng)陰性（-）白色念珠菌非白色念珠菌

定殖在無菌部位痰;傷口;尿臨床穩(wěn)定臨床不穩(wěn)定中型粒細(xì)胞減少

克魯斯氏念珠菌（克柔念珠菌）

氟康唑二性霉素B