肺巨噬細(xì)胞與臨床

關(guān)于肺巨噬細(xì)胞與臨床第1頁，共12頁，2023年，2月20日，星期五概述

肺巨噬細(xì)胞(Pulmonalymacrophases)是肺內(nèi)的常駐細(xì)胞，廣泛分布于肺泡和支氣管、肺間質(zhì)、肺血管及胸膜腔，肺巨噬細(xì)胞處于一個氧分壓相對較高、經(jīng)常接觸外來異物的特殊微環(huán)境中，具有粘附、變形、游走、趨化、吞噬、分泌等生理特征，參與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、損傷修復(fù)反應(yīng)及肺內(nèi)細(xì)胞之間的功能調(diào)控和適應(yīng)性保護(hù)?？梢哉f，目前所認(rèn)識的肺的非呼吸功能的許多方面，都有巨噬細(xì)胞參與，在肺部疾病的發(fā)生及病理過程中也發(fā)揮著重要作用。第2頁，共12頁，2023年，2月20日，星期五一、肺巨噬細(xì)胞的來源

肺巨噬細(xì)胞來源于骨髓生成的單核細(xì)胞向肺內(nèi)的遷移，無論在生理狀態(tài)或炎癥時，這都是肺內(nèi)巨噬細(xì)胞的主要來源。生理情況下，單核細(xì)胞向肺內(nèi)遷移時，首先停留附著于肺血管內(nèi)壁，再逐步遷移進(jìn)入肺間質(zhì)、肺泡腔及小氣道，也有部分進(jìn)入胸膜腔。按其所在的部位，肺巨噬細(xì)胞存在四個亞群：①氣道和肺泡巨噬細(xì)胞，位于肺泡腔或小氣道內(nèi)；②肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞；③肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞，附著于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上，不隨血液流動，細(xì)胞間互相伸出足狀突起構(gòu)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；④胸膜腔巨噬細(xì)胞，位于胸膜腔內(nèi)，大部分特征與腹腔巨噬細(xì)胞相同，其作用可能與清除少量滲出的纖維蛋白、防止兩層胸膜間的粘連有關(guān)。第3頁，共12頁，2023年，2月20日，星期五二、肺巨噬細(xì)胞的生理功能1、粘附和運動功能肺巨噬細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上屬大單核細(xì)胞，直徑在9～40μm之間。細(xì)胞體積隨培養(yǎng)時間延長而增大，3～4周后可形成多核巨細(xì)胞。其粘附能力強。與玻璃、塑料等表面接觸10分鐘即可見細(xì)胞伸出足狀突起，一小時內(nèi)細(xì)胞呈扁平狀完全貼壁。肺巨噬細(xì)胞粘附貼壁是其吞噬和分泌活動的先決條件。肺巨噬細(xì)胞還有活躍的趨化運動，就是通過變形，游走而朝某種化學(xué)物質(zhì)濃度梯度方向遷移。吸引肺巨噬細(xì)胞的趨化因子很多，大多是炎癥或細(xì)胞損傷的產(chǎn)物，如補體C3a、C5a等。肺巨噬細(xì)胞的粘附和運動有賴于其細(xì)胞內(nèi)骨架的塑形、改建及細(xì)胞內(nèi)收縮成分的活動，胞漿中鈣離子濃度影響著細(xì)胞骨架和收縮蛋白的溶膠—凝膠相變。肺巨噬細(xì)胞與異物表面物理性接觸或膜受體激活可導(dǎo)致三磷酸肌醇(IP3)的生成，后者可增加胞漿鈣離子濃度。第4頁，共12頁，2023年，2月20日，星期五2、吞噬和殺菌功能肺巨噬細(xì)胞有活躍的吞噬能力，可吞噬細(xì)胞、異物顆粒，衰老壞死的組織細(xì)胞及體內(nèi)多余的物質(zhì)，并依靠其本身的降解酶予以降解。有人將肺巨噬細(xì)胞的這一作用比作“清道夫”作用。肺泡和氣道內(nèi)巨噬細(xì)胞處于肺內(nèi)防御的第一線，經(jīng)常性地清除由呼吸道進(jìn)入的外源性顆粒和微生物。肺血管氣的巨噬細(xì)胞清除肺循環(huán)血流中的大顆粒、細(xì)菌及過量的生物活性物質(zhì)或有毒物質(zhì)，不使其直接進(jìn)入腦、心等重要臟器，起著經(jīng)常性的防護(hù)作用。肺巨噬細(xì)胞內(nèi)的溶酶體酶及其他酶系統(tǒng)可降解被吞噬物，并常伴隨細(xì)胞呼吸速率和耗氧量的增加。用藥物干擾細(xì)胞的氧化代謝和氧化磷酸化可以降低肺泡巨噬細(xì)胞消化降解吞噬顆粒的能力和殺菌能力。第5頁，共12頁，2023年，2月20日，星期五

3、分泌功能肺巨噬細(xì)胞的分泌功能非?；钴S，可釋放多種具有生物活性的介質(zhì)。Fels和Zanzil歸納單核巨噬細(xì)胞分泌的介質(zhì)多達(dá)14類，近80種。主要有：①補體成分，C1、C4、C2，C3、C5；②凝血因子：X、Ⅳ、Ⅶ、Ⅴ；③酶類；溶菌酶、血漿纖溶酶原激活因子、膠原酶、彈性蛋白酶，血管緊張素原轉(zhuǎn)換酶、蛋白酶、脂肪酶、脫氧核糖核酸酶，磷酸酵、脂蛋白酯酶；④酶抑制物；血漿素抑制因子；⑤結(jié)合蛋白：纖維連接蛋白；⑥生物活性脂：前列腺素(PGE2，PGF2a、TXA2，PGl2)，白三烯B、C、D、E，血小板活化因子；⑦氧自由基：過氧化陰離子、過氧化氫、羥自由基；⑧趨化因子：中性粒細(xì)胞趨化因子、成纖維細(xì)胞趨化因子、血管增生因子；⑨生長抑制因子：淋巴細(xì)胞生長抑制因子、髓系抑制因子、腫瘤抑制因子；α和β干擾素；⑩激素樣因子；內(nèi)源性致熱原、胰島素樣因子、胸腺素B4等。

第6頁，共12頁，2023年，2月20日，星期五

肺巨噬細(xì)胞受損傷刺激后可分泌釋放多種細(xì)胞因子(cytokines)，參與炎癥反應(yīng)或免疫反應(yīng)的調(diào)控。在肺損傷刺激的早期，肺巨噬細(xì)胞被激活，即刻合成并釋放白細(xì)胞介素Iβ(IL-1β)，腫瘤壞死因子α(TNFα)，募集炎癥反應(yīng)細(xì)胞，并激活成纖維細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞等釋放其他細(xì)胞因子，還可正反饋激活肺巨噬細(xì)胞，形成炎癥損傷反應(yīng)的放大。肺巨噬細(xì)胞也釋放IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12等，參與炎癥反應(yīng)或免疫反應(yīng)中細(xì)胞間激活或信號傳遞，如IL-3促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞遷移和浸潤，IL-6、IL-8放大局部上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，與氣道高反應(yīng)發(fā)生有關(guān)。因此，這類細(xì)胞因子被稱為前炎癥介質(zhì)(proinflammatorymediator)。在炎癥或損傷修復(fù)的后期，肺巨噬細(xì)胞還可產(chǎn)生抑炎性介質(zhì)如IL-4、IL-10，有人曾觀察到肺巨噬細(xì)胞可分泌血管活性腸肽(VIP)并表達(dá)VIP受體，減輕炎癥或免疫反應(yīng)，實現(xiàn)信號的平衡。第7頁，共12頁，2023年，2月20日，星期五4、對肺內(nèi)其他細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用肺巨噬細(xì)胞不僅是吞噬細(xì)胞和炎癥反應(yīng)細(xì)胞，還是一類分泌細(xì)胞和調(diào)節(jié)細(xì)胞。肺巨噬細(xì)胞借助其分泌的介質(zhì)與肺內(nèi)其他細(xì)胞相互作用，除與淋巴細(xì)胞，粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等作用外，近年來注意到其對肺Ⅱ型細(xì)胞、氣道平滑肌及肺血管平滑肌也有調(diào)節(jié)作用。肺泡巨噬細(xì)胞的分泌和調(diào)節(jié)作用與其前列腺素關(guān)系密切，前列腺素類物質(zhì)可能參與細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間信息傳遞。肺部炎癥時，肺泡巨噬細(xì)胞與粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及血小板共同誘導(dǎo)支氣管哮喘的發(fā)生。其作用的可能機制是通過易化興奮性節(jié)后神經(jīng)纖維的遞質(zhì)釋放，引起神經(jīng)源性的收縮。臨床上常見肺部感染時伴隨持續(xù)哮喘，感染若不能控制，哮喘也難以緩解。也有報道，肺泡巨噬細(xì)胞可直接松弛離體氣道平滑肌，該作用與其釋放的PGE有關(guān)。第8頁，共12頁，2023年，2月20日，星期五三、肺巨噬細(xì)胞與肺部疾病的關(guān)系1、在肺部炎癥反應(yīng)中的作用肺巨噬細(xì)胞常被稱作炎癥細(xì)胞，這一名詞不夠確切。首先，肺巨噬細(xì)胞是肺常駐細(xì)胞，并非炎癥時才出現(xiàn)；其次，肺巨噬細(xì)胞在肺部炎癥不同階段的作用不同，在炎癥初期可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而在炎癥后期則有利于炎癥的消散和吸收。在肺部感染的初期，肺巨噬細(xì)胞的作用主要是：①大量吞噬侵入的細(xì)菌和壞死細(xì)胞，釋放溶菌酶等局部殺菌物質(zhì)；②局部巨噬細(xì)胞增殖及周圍血單核細(xì)胞遷移入肺；③釋放白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子及其他炎癥介質(zhì)如白三烯，血小板活化因子等，加重局部的炎癥反應(yīng)；第9頁，共12頁，2023年，2月20日，星期五④釋放成纖維細(xì)胞趨化因子、成纖維細(xì)胞增殖因子，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活動。肺泡巨噬細(xì)胞釋放纖維連接蛋白，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖并向損傷灶遷移，有利于損傷的修復(fù)；⑤釋放凝血因子，造成局部纖維形成，有利于感染病灶的局限和包圍?？梢?，肺巨噬細(xì)胞的一系列活動對于迅速局限、消除已經(jīng)發(fā)生的感染病灶有積極意義。

炎癥反應(yīng)后期，肺泡巨噬細(xì)胞通過吞噬和釋放蛋白水解酶清除沉積在肺泡腔內(nèi)的蛋白質(zhì)，吞噬聚集于局部的中性粒細(xì)胞，起到終止炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎性物質(zhì)吸收，減輕炎癥對組織損傷的細(xì)胞保護(hù)作用。有人認(rèn)為，肺泡巨噬細(xì)胞中存在及時終止炎癥反應(yīng)的正常機制，若這一機制受到破壞和削弱，急性炎癥便可能發(fā)展為慢性炎癥和纖維化病變。第10頁，共12頁，2023年，2月20日，星期五2、與肺損傷修復(fù)和肺纖維化的關(guān)系肺巨噬細(xì)胞可調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的活動。肺損傷或疾病時，肺巨噬細(xì)胞釋放纖維連接蛋白及成纖維細(xì)胞生長因子，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的趨化、增殖及膠原合成，有利于組織修復(fù)。間質(zhì)性肺疾病患者的肺泡巨噬細(xì)胞可分泌成纖維細(xì)胞生長因子，在纖維連接蛋白的存在下促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖。

在損傷修復(fù)后期，肺巨噬細(xì)胞釋放PGE2、IL-1及成纖維細(xì)胞生長抑制因子，抑制成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成，防止纖維化過度。正常人肺泡巨噬細(xì)胞經(jīng)常釋放PGE2，從而提供一個背景性抑制。PGE還能降低成纖維細(xì)胞合成Ⅰ型膠原與Ⅲ型膠原的比例，已知Ⅰ型膠原的伸展性低于Ⅲ型膠原