腎臟替代治療抗生素治療調(diào)整

關(guān)于腎臟替代治療抗生素治療調(diào)整第1頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五概述藥物自身特性對(duì)藥物清除的影響血液凈化模式對(duì)藥物清除的影響腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略第2頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五概述CRRT已廣泛應(yīng)用于ICU內(nèi)膿毒癥患者及其他(伴或不伴有急性腎衰竭)危重病人的治療。越來越多的證據(jù)表明CRRT可以提高伴有AKI的重癥患者的生存率RRT的應(yīng)用體外清除率(CLcrrt)的增加，可以改變一些藥物的體內(nèi)過程。對(duì)于一些危及生命的嚴(yán)重感染患者來說，藥物體外清除的程度就顯得非常有意義如果抗生素的劑量不足，就會(huì)導(dǎo)致治療的失敗和細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生優(yōu)化RRT時(shí)重癥患者的抗生素治療方案對(duì)于改善預(yù)后及降低藥物不良反應(yīng)是非常關(guān)鍵的第3頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五概述若藥物的清除以腎外途徑為主(如:主要經(jīng)肝臟代謝、清除)，腎臟清除只占該藥物總清除率的25％以下，則ARF時(shí)對(duì)藥物的清除影響不大，不需調(diào)整劑量。若藥物的體外清除率占總清除率的25％～30％以上時(shí)，說明體外清除對(duì)藥物的清除影響較大，CRRT時(shí)必須調(diào)整藥物劑量

FrEC(體外清除率)=(CIR（腎內(nèi)）+ClNR（腎外）+ClEC（

體外）)KuangD，eta1．【J]．ClinNephrel，2007，67(5)：267—284．第4頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟對(duì)藥物的清除包括:腎小球?yàn)V過、腎小管分泌重吸收若藥物主要通過腎小球?yàn)V過清除.則在ARF時(shí),CRRT可能是該藥物的主要清除途徑;對(duì)于主要通過腎小管分泌清除的藥物，就不能只根據(jù)體外測(cè)得的肌酐清除率來調(diào)整藥物劑量，CRRT對(duì)它的影響也是有限的。概述黃英姿，邱海波.連續(xù)血液濾過時(shí)藥物劑量的調(diào)整.中華使用外科學(xué)雜志,2008,28(6):445-448第5頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五概述藥物自身特性對(duì)藥物清除的影響血液凈化模式對(duì)藥物清除的影響腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略第6頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對(duì)的清除影響分子量

（1）以彌散方式清除時(shí)，分子量越小清除率越高。（2）以對(duì)流方式清除時(shí)，藥物的清除與超濾率成正相關(guān)，與分子質(zhì)量大小關(guān)系較小。血液透析

彌散

分子量<1000Da

血液濾過

對(duì)流分子量30000－50000Da黃英姿，邱海波.連續(xù)血液濾過時(shí)藥物劑量的調(diào)整.中華使用外科學(xué)雜志,2008,28(6):445-448第7頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對(duì)的清除影響在進(jìn)行CRRT時(shí)分子量對(duì)藥物清除率沒有明顯影響。FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第8頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對(duì)的清除影響表觀分布容積(Vd)：Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度

Vd明顯影響CRRT對(duì)藥物的清除。（1）Vd越小，藥物的組織親合力差，血藥濃度越高，CRRT越容易清除，CRRT時(shí)需要調(diào)整藥物劑量（2）Vd越大，藥物的組織親和力越高，血藥濃度相對(duì)越低，被CRRT清除的越有限(如地高辛)。（3）疾病狀態(tài)會(huì)影響藥物的Vd，如嚴(yán)重創(chuàng)傷病人頭孢他定、氨基糖苷類藥物的Vd均明顯增加。

VincentHT，LomaestmBM．[J]．NYStateJHeahhsystPharmacist，2001，20(1)：lO一14．第9頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對(duì)的清除影響表觀分布容積(Vd)一般來說：（1）親水性的藥物，特別是以原型或者主要代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄的，受CRRT影響較為明顯。（2）親脂性的藥物，特別是主要經(jīng)非腎途徑代謝的藥物受CRRT影響較小。FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第10頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對(duì)的清除影響表觀分布容積（Vd）（1）Vd大（>2L/kg）的親脂性抗生素通常不需要因?yàn)镃RRT時(shí)藥物被清除而追加劑量。（2）Vd比較小（<0.6L/kg）的親水性抗生素，大多數(shù)需要在CRRT后追加補(bǔ)充劑量。何建強(qiáng),丁小強(qiáng).重患者連續(xù)性腎臟替代治療時(shí)抗生素劑量的調(diào)整.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2009,21(2):125-128第11頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對(duì)的清除影響蛋白結(jié)合率藥物的蛋白結(jié)合率越高，越不易被CRRT清除。（1）只有游離狀態(tài)藥物有藥學(xué)活性、參與藥物代謝和分泌，并可能被CRRT清除。（2）低蛋白血癥患者使用蛋白結(jié)合率較高的抗生素時(shí)，游離型抗生素會(huì)較蛋白水平正常的患者高。KuangD，eta1．【J]．ClinNephrel，2007，67(5)：267—284．第12頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對(duì)的清除影響蛋白結(jié)合率FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第13頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對(duì)的清除影響藥物所帶電荷目前臨床所用透析器或血液濾器的血液側(cè)吸附白蛋白等帶負(fù)電荷的物質(zhì)，可以明顯延緩帶正電荷物質(zhì)的跨膜運(yùn)動(dòng)。慶大霉素，蛋白結(jié)合率低，Vd小，分子質(zhì)量小，CRRT時(shí)似乎容易被清除，但結(jié)果恰恰相反，其主要原因可能與慶大霉素帶電荷為正電荷有關(guān)KuangD，eta1．【J]．ClinNephrel，2007，67(5)：267—284．第14頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對(duì)的清除影響篩過系數(shù)（sievingcoefficients，Sc）Sc=濾出液藥物濃度／血漿藥物濃度S≈1－PB藥物的分子質(zhì)量、蛋白結(jié)合率、電荷及濾過膜的特性均會(huì)影響篩過系數(shù)。Sc是一個(gè)結(jié)合了藥物、濾膜等因素的一個(gè)綜合指標(biāo)，是評(píng)價(jià)藥物透過濾膜能力大小的一個(gè)主要參考指標(biāo)。SC越接近0濾出的藥物濃度越低，CRRT清除越少；越接近1則濾出的藥物濃度越高，CRRT清除越多。PinderM，BellomoR，LipmanJ，eta1．Pharmaeologicalprinciplesofantibioticprescriptioninthecriticallyill[J]．AnaesthIntensireCare，2002，30(2)：134—144．第15頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對(duì)的清除影響篩過系數(shù)（sievingcoefficients，Sc）FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第16頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五概述藥物自身特性對(duì)藥物清除的影響血液凈化模式對(duì)藥物清除的影響腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略第17頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五血液凈化模式對(duì)藥物清除的影響總的來說，對(duì)藥物的清除能力大小排序

CVVHDF>CVVH>IHD血液凈化的三種模式（基本原理）ThomasRimmele.Anesthesiology,2012(6)116:1377-1387第18頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五2023/3/6血液凈化器包括膜的孔徑、超濾系數(shù)、表面積是影響藥物清除的幾個(gè)主要因素之一。超濾系數(shù)高及孔徑大的膜可通過對(duì)流方式清除更多分子量較大的藥物。不同的濾器其吸附的能力不同吸附有一個(gè)飽和過程，它對(duì)藥物清除的多少取決于更換濾器的頻率。通常濾器使用18－24小時(shí)，吸附作用就幾乎沒有了。第19頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五血液凈化模式對(duì)藥物清除的影響CRRT模式抗生素清除的影響（1）連續(xù)性靜一靜脈血液濾過(CVVH)——對(duì)流（2）連續(xù)性靜一靜脈血液透析(CVVHD)——彌散（3）連續(xù)性靜一靜脈血液透析濾過(CVVHDF)——彌散／對(duì)流相結(jié)合

清除能力:CVVHDF>CVVH>IHD（4）隨著高通量濾器／透析器在CRRT中的廣泛應(yīng)用，膜的特性對(duì)于藥物清除的影響相對(duì)固定。

目前CRRT清除藥物的能力最主要與CRRT模式及劑量強(qiáng)度等參數(shù)有關(guān)。何建強(qiáng),丁小強(qiáng).重患者連續(xù)性腎臟替代治療時(shí)抗生素劑量的調(diào)整.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2009,21(2):125-128第20頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五超濾率：CRRT時(shí)超濾率是影響藥物清除的主要因素。超濾率越大，藥物清除越多。稀釋方式：（1）后稀釋

藥物清除率(mL／min)=超濾率(mL／min)×(1一蛋白結(jié)合率)（2）前稀釋藥物清除率(mL／min)=超濾率(mL／min)×(1一蛋白結(jié)合率)×血流量／(血流量+置換液流量)

前稀釋時(shí)藥物清除效率優(yōu)于后稀釋。血液凈化模式對(duì)藥物清除的影響KuangD，eta1．【J]．ClinNephrel，2007，67(5)：267—284．第21頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五概述藥物自身特性對(duì)藥物清除的影響血液凈化模式對(duì)藥物清除的影響腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略第22頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略抗生素負(fù)荷劑量?jī)H僅和藥物的Vd有關(guān)，所以無論是否進(jìn)行CRRT，抗生素的負(fù)荷劑量不必調(diào)整。MIC的變化是決定如何調(diào)整抗生素給藥方案的重要參考之一。

Wallis等研究發(fā)現(xiàn)，雖然CVVHDF對(duì)環(huán)丙沙星清除少，影響不大，但若感染細(xì)菌的耐藥性增加，MIC升高至1～4mg/L，為確保達(dá)到24h曲線下面積(AUC)／MIC>125，推薦CRRT時(shí)環(huán)丙沙星的劑量應(yīng)從400mg／d，增加至每12h300mg或每8h200mg。ArzuagaA，MaynarJ，AlieiaR，eta1．[J]，JClinPharmacol，2005，45(2)：168—176．第23頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略MIC的變化是決定如何調(diào)整抗生素給藥方案的重要參考之一。有研究發(fā)現(xiàn)CVVH時(shí)哌啦西林/他唑巴坦劑量為每6—8h4.5g，當(dāng)MIC≤32mg／L時(shí)，無論病人基礎(chǔ)腎功能如何，T>MIC的時(shí)間均可達(dá)100％；若MIC增加至64mg/L，內(nèi)生肌酐清除率(CCr)<10mL/min時(shí)體內(nèi)藥物濃度超過最低抑菌濃度時(shí)間(T>MIC)的時(shí)間仍可達(dá)到100％，但CCr>50mL/min時(shí)，T>MIC的時(shí)間卻只有16.6％。所以MIC明顯增加時(shí)哌拉西林他唑巴坦的劑量也應(yīng)增加(每4h4.5g)，以確保T>MIC的時(shí)間>40％～60％。ArzuagaA，MaynarJ，AlieiaR，eta1．Influenceofrenalfunctiononthepharmacokineticsofpiperacillin／tazⅪbactaminintensivecareunitpatientsduringcontinuousvenovenoushemofiltration[J]，JClinPharmacol，2005，45(2)：168—176．第24頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038受CRRT影響較為明顯第25頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五美羅培南腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略給藥方案：美羅培南1g溶于l00ml生理鹽水中，混勻，靜脈勻速滴注，30min滴完，每12h滴注一次，于第4次開始給藥前0h和給藥開始后0.5h、lh、2h、4h、6h、8h、l0h、12h。模式：1.CVVH2.血液流速200—250ml/min3.超濾量3000ml/h前稀釋1000ml/h后稀釋2000ml/h薄世寧,李宏亮.連續(xù)性靜一靜脈血液濾過患者延長(zhǎng)美羅培南靜脈輸注時(shí)間的藥代動(dòng)力學(xué)研究.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué).2013,24(3):154-148第26頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略模式：1.CVVH2.血流速度設(shè)置為150ml/min3.置換液流速設(shè)置為1.5L/h給藥方案：美羅培南500mg溶于100ml生理鹽水中，經(jīng)中心靜脈3h內(nèi)輸液泵泵入(33.3ml/h)，6h給藥1次。第4次開始給藥前即刻(0h)及給藥后0．25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6h。閆佳佳.低劑量美羅培南在CVVH治療無尿患者藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué).

[山東大學(xué)學(xué)位論文][導(dǎo)師]：吳大瑋郭瑞臣第27頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略美羅培南（1）多項(xiàng)針對(duì)進(jìn)行CRRT治療患者的藥動(dòng)學(xué)表明，保持Cmin>4mg/L，需要的給藥方案從0.5g

q12h到2gq12h都有，在CRRT情況下美羅培南的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)也有明顯的變化，因此藥物濃度的測(cè)定在具備條件的情況下是需要的。（2）目標(biāo)：美羅培南的Cmin4～8mg/L。（3）推薦的方案

起始：0.5gq6～8h

增加至：1.0gq4～6h第28頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略亞胺培南/西司他丁

雖然亞胺培南的半衰期、表觀分布容積、蛋白結(jié)合率和美羅培南相近但是其Sc較美羅培南高，因此亞胺培南在CRRT治療的患者中，更強(qiáng)調(diào)q6h的給藥方案第29頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略哌啦西林/他唑巴坦

4.5gq8h這個(gè)方案也適用于進(jìn)行CVVH和CVVHD的患者，但是在這個(gè)劑量下引起的藥物在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生的不良反應(yīng)是我們需要觀察的。

近期的研究表明，使用聚砜和丙烯腈濾膜比較，對(duì)于有明顯殘存腎功能的患者，特別是目標(biāo)細(xì)菌的MIC是32～64mg/L時(shí)需要將給藥間隔增加至q4h。第30頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略頭孢菌素類抗生素

絕大多數(shù)頭孢菌素表觀分布容積低、蛋白結(jié)合率相對(duì)偏低，且通過腎臟排出的比率較高，很容易在CRRT時(shí)被清除因此，在使用此類抗生素時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加劑量。

第31頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略頭孢曲松頭孢曲松是個(gè)例外，該藥半衰期長(zhǎng)、蛋白結(jié)合率高，且通過膽道排泄。

在進(jìn)行CVVH和CVVHD雖然可以明顯增加頭孢曲松從體內(nèi)的消除，但是頭孢曲松的消除仍然以膽道消除為主，因此，2gqd的給藥方案適合于絕大多數(shù)的患者。

當(dāng)患者有明顯的低蛋白血癥、殘余腎功能、進(jìn)行高通量超濾時(shí)，可能需要增加劑量。第32頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略頭孢吡肟

對(duì)于無尿的患者進(jìn)行CVVH和CVVHDF時(shí)，1～2gq12h是一個(gè)相對(duì)合理的方案，基本可以保證Cmin在目標(biāo)菌MIC的1～5倍。

對(duì)于有殘留腎功能，特別是進(jìn)行進(jìn)行高通量超濾時(shí)，劑量需要增加至2gq8h。第33頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略頭孢他啶大多數(shù)研究表明，0.25～0.75gq12h可適用于絕大多數(shù)的CRRT患者。也有研究表明，對(duì)于無尿的患者，劑量可以使用到2～3gq8h，但效果-費(fèi)用（“性價(jià)比”）比最高的方案是3g/d，給予靜脈泵入的方式給藥。頭孢他啶的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化較大，因此，在條件允許的情況下可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。第34頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略氨基糖苷類

該類抗生素水溶性強(qiáng)、表觀分布容積低、血漿蛋白結(jié)合率低、主要通過腎臟代謝，因此，在進(jìn)行CRRT時(shí)，清除率高。增加單次劑量成為保證療效的主要手段。

目前該類藥物的研究很少，因此，在行CRRT時(shí)對(duì)該類藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)很有必要。第35頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略糖肽類

糖肽類抗生素分子量大、蛋白結(jié)合率高，故常規(guī)透析較難清除，但CVVH和CVVHDF情況下，對(duì)藥物的清除作用明顯增強(qiáng)。

糖肽類抗生素主要用于嚴(yán)重感染的危重癥患者，該類型患者的特殊病理生理狀態(tài)也是影響糖肽類藥物在藥代動(dòng)力學(xué)的重要因素之一。第36頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略萬古霉素

一般來說，給予負(fù)荷劑量15mg/kg后，維持劑量0.25～0.5gq12h，適用于絕大多數(shù)進(jìn)行CVVH和CVVHDF的中等量超濾或者低流量透析的患者。當(dāng)流量超過6L/h時(shí)，需要增加劑量至0.5gq6h。進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，谷濃度（Cmin）維持在15mg/L，仍然是調(diào)整治療的金標(biāo)準(zhǔn)。第37頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略替考拉寧替考拉寧的蛋白結(jié)合率明顯高于萬古霉素，所以常規(guī)透析和CVVH、CVVHDF對(duì)該藥物的清除的能力差異也明顯高于萬古霉素（即：CRRT清除叫萬古霉素低）。

對(duì)于無尿進(jìn)行CVVH治療的患者，初始劑量6mg/kgq12h，給予3～4個(gè)劑量后，維持劑量3～

6mg/kgq24h，基本可以維持Cmin在10～20mg/L。

對(duì)于有低蛋白血癥、殘存腎功能、進(jìn)行高通量超濾的患者，可能需要增加劑量。

強(qiáng)烈推薦在危重癥患者在進(jìn)行CRRT時(shí)使用替考拉寧時(shí)，血藥濃度監(jiān)測(cè)是很必要的。第38頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038受CRRT影響較小。第39頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略環(huán)丙沙星

通過雙通道排泄，腎臟50～60％，肝臟20％，雙通道可以互相替換和轉(zhuǎn)換。

研究表明，CRRT對(duì)環(huán)丙沙星的排泄沒有明顯的影響，400mgqd的給藥方案可以維持環(huán)丙沙星在血漿中有足夠的濃度。環(huán)丙沙星在體內(nèi)沒有蓄積現(xiàn)象，對(duì)于腎功能減退的患者，沒有必要降低劑量。甚至在進(jìn)行CVVHDF時(shí)，如果患者肝功能正常的患者甚至需要使用到400mgq12h的方案。

第40頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時(shí)抗生素使用策略左氧氟沙星

CRRT可明顯增加左氧氟沙星的清除

首劑：0.5g

維持劑量：0.25gqd或0.5gqod0.5gqd（高流量3L/h，患者還有殘存腎功能）莫西沙星

莫西沙星主要經(jīng)肝臟代謝，所以CRRT對(duì)其從體內(nèi)的消除沒有明顯的影響，0.4gqd的給藥方案是合適的。第41頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療