腦出血的病理改變細胞凋亡與治療進展

吉林高校第一醫(yī)院神經(jīng)科饒明俐腦出血的病理改變、細胞凋亡與治療進展一、腦血管的結構特征1、腦動脈在腦表面可明顯分辨，即其抵達腦底部后，向腦表面伸展，彎曲走行分布于腦溝和腦裂，而供應內臟（肝、脾、腎、肺）的動脈入后即分支呈扇形樹枝狀。2、動脈長，細而彎曲。(一)

外觀特征3、大血管位于蛛網(wǎng)膜下腔和腦池的腦脊液中；小血管穿入腦組織，其直徑均在100μm以下。4、腦血管壁較顱外血管壁薄，類似顱

外其他部位同等大小的靜脈。5、腦動脈缺乏平行的靜脈。(二)組織學特征腦動脈的管壁較相同口徑的其他器官的動脈為薄,只有內彈力纖維較發(fā)達，中膜及外膜均薄,肌纖維較其他器官相同口徑者明顯削減。在動脈、小動脈與靜脈、小靜脈四周有蛛網(wǎng)膜下腔的延長部分，即Virchow-Robin間隙。毛細血管四周有星形細胞膨脹的足板覆蓋。腦靜脈無瓣膜結構，靜脈及小靜脈的管壁亦較身體其他部分的相同血管為薄。二、腦出血的病理與臨床(一)

病因與發(fā)病機制腦出血最常見的病因是高血壓動脈硬化，其次是腦血管畸形、淀粉樣血管病、moyamoya病、動脈瘤、血液病等。正常腦動脈能耐受1500mmHg壓力而不裂開，故發(fā)生腦出血的動脈基本上均伴有管壁的破壞，特殊是有微小動脈瘤或小血管痙攣、局部缺血引起小軟化后出血。大致可分為3個階段：(二)腦出血后的組織學變更1.初期：多數(shù)出血于20～30分鐘形成血腫。腦出血急性期出血灶由液態(tài)或半液態(tài)的紅細胞團組成，其中可能含有小塊的壞死腦組織，其周邊可見出血的瘀點及水腫，水腫多出現(xiàn)于出血后6～7小時，8～72小時加重，并達高峰。數(shù)天后，血腫變得更稠呈褐色。出血2天后，出血灶四周可見多核白細胞。因腦出血的血腫一般均較大，對四周組織擠壓，故四周組織常有缺血軟化。一般在出血后4天內。血腫吸取后，形成膠質纖維瘢痕或中風囊。2.血腫吸取期持續(xù)5～15天。大約在出血4～10天后，紅細胞裂開，血紅蛋白漸漸被吞噬細胞吞噬。3.后期：1.腦出血繼發(fā)腦干出血2.腦出血繼發(fā)腦室出血3.腦出血繼發(fā)丘腦下部損害4.腦出血后腦水腫(三)

腦出血后繼發(fā)損傷5.腦出血灶周組織細胞凋亡6.腦出血繼發(fā)腦疝本科分析剖檢的52例大腦出血中，39例(75%)有繼發(fā)腦干出血，其中中腦出血12例(30.8%)，橋腦出血9例(23.1%)，中腦橋腦均有出血18例(46.1%)。1.腦出血繼發(fā)腦干出血繼發(fā)腦干出血的機制：

(1)

血液由大腦出血灶沿傳導束下行注入腦干7例(18%)，呈索條狀，多沿錐體束流入中腦基底部。(2)大腦出血灶破壞丘腦，干脆延及中腦者2例(5.2%)。(3)大腦出血灶破入腦室，導水管擴張積血，血液進入導水管四周灰質，共8例(20.5%)。(4)腦干小血管出血，共25例(64.1%)，多呈點片狀出血，有的孤立存在，有的融合成片。鏡下可見出血灶中有管壁破壞的動脈，故基本上為小動脈出血。此外還可見某些血管充血、水腫區(qū)界限相當明顯，與旁正中動脈或長、短旋動脈分布區(qū)一樣，甚至在某一血管分布區(qū)，既可見明顯的充血水腫，又可見動脈出血，這更證明為動脈出血。另外，在導水管與第四腦室四周，有時可見靜脈淤血，偶見靜脈四周有少許出血。繼發(fā)腦干出血的臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)昏迷早且重，39例中38例(97%)在發(fā)病24小時內昏迷；血壓相對較高，39例中31例(79.5%)的最高收縮壓達200mmHg以上，而無腦干出血組僅46.1%(6/13)，p＜0.05；眼位變更多，占53.85%，表現(xiàn)為分別斜視、歪扭斜視、眼球浮動、中心固定等，無腦干出血組僅有10%；存活期短，本組39例中29例(74.4%)在48小時內死亡，無腦干出血組僅30.8%(4/13)，說明腦干出血是促進腦出血死亡的緣由之一。(1)破入腦室的部位：

由于腦出血的部位、出血量及速度不同，血液破入腦室的部位亦不同。2.腦出血繼發(fā)腦室出血殼核出血：多破入側腦室前角或體部。其中側腦室前角外上方(尾核丘腦溝處)占72.9%，側腦室前角外方、尾核頭上方占25%，干脆穿破內囊膝部入側腦室占2.1%。丘腦出血：多破入第三腦室。腦橋及小腦出血：多破入第四腦室。(2)血液破入腦室的機理：①早期干脆破入腦室：出血量多、發(fā)生急、或出血靠近腦室者；②通過邊緣軟化處破入腦室：多見于尾核與丘腦及胼胝體與尾核頭之間的白質因缺血軟化，使血腫易于穿過軟化處破入腦室。(3)血液破入腦室的后果：取決于破入腦室的血量，如破入腦室的血量較少，癥狀可無明顯加重，甚至還可減輕癥狀；如大量破入腦室，不但可損傷丘腦下部、而且可堵塞導水管等部位，致病情加重，甚至死亡。(1)丘腦下部的解剖特點：丘腦下部包括丘腦下溝以下的第三腦室壁及室底上的一些結構，其中含有15對以上的神經(jīng)核團，數(shù)以萬計的神經(jīng)分泌細胞，如位于第三腦室壁上的室旁核、室四周核、腹內側核、背內側核等。丘腦下部長約1cm，重約4g，約為全腦重量的3‰，但機制困難，與植物神經(jīng)、內臟活動、內分泌、代謝、心情、睡眠和覺醒均有關。3.腦出血繼發(fā)丘腦下部損傷該區(qū)還有以下特征：1)有豐富的毛細血管網(wǎng)，較腦的其他部分多一倍以上，且該處血腦屏障不夠健全，有較高的通透性，故在缺氧、中毒、顱壓增高、感染等損傷時易出現(xiàn)水腫和出血等變更；2)漏斗柄是丘腦下部與垂體間的神經(jīng)纖維聯(lián)系，當其受壓、腫脹、出血時，該聯(lián)系即遭到破壞。(2)丘腦下部損傷的臨床癥狀：腦出血引起顱內壓增高、出現(xiàn)占位效應，致使丘腦下部受壓，垂體柄水腫、移位、扭曲等，加以繼發(fā)腦室出血損傷第三腦室壁均累及丘腦下部，出現(xiàn)癥狀，常表現(xiàn)為出血性胃糜爛或潰瘍，嘔吐咖啡樣胃內容物，急性肺水腫，白細胞增高，血糖上升，中樞性高熱，大汗淋漓等。4.腦出血后腦水腫依據(jù)CT和MRI等影像學資料所示，腦出血后1h即可出現(xiàn)腦水腫，24h加重，3~6d達高峰，可持續(xù)3~4w腦出血后血腫四周水腫形成大致可分為3個階段：超早期（出血數(shù)小時）主要是血塊收縮，血清成份析出所致。見于發(fā)病1~4h的腦出血患者，2/3在頭顱CT上即可見到血腫四周低密度，此時BBB尚未破壞（一般在3h后），故不能認為是血管源性腦水腫（1）腦水腫出現(xiàn)時間：（2）腦出血后腦水腫產生的機制：早期：主要由凝血酶化學刺激引起。Lee（1996）將等量血清、血漿、濃縮血細胞及全血分別注入大鼠基底節(jié)，24h后只有全血組出現(xiàn)水腫，如在全血中加入凝血酶特異抑制物水蛭素，則可阻擋腦水腫形成。腦出血后血凝塊釋放凝血酶的時間約2周左右。遲發(fā)性腦水腫：主要由紅細胞溶解產生血紅蛋白及其代謝產物氧化血紅素和鐵離子等的毒性作用，引起血腦屏障通透性增加所致。一般在發(fā)病3天后。Xi等（1998）分別將濃縮紅細胞、溶解紅細胞、血紅蛋白、凝血酶注入大鼠基底節(jié)，結果溶解紅細胞或血紅蛋白組24h后均產生明顯腦水腫；凝血酶組24～48h腦水腫達高峰；濃縮紅細胞組3d后腦水腫才明顯。

5.腦出血灶周組織細胞凋亡（1）大鼠試驗性腦出血動物模型制作：自尾動脈取自體血50μl，5min內緩慢注入大鼠尾殼核區(qū)，留針10min后，快速拔針。（2）血腫四周細胞凋亡6h12h1d2d3d5d7dTUNEL陽性細胞數(shù)(n)11.4±3.3619.8±3.7022.4±4.2826.2±3.1128.8±5.5931.8±4.1525.0±4.85流式細胞儀測凋亡細胞百分率(%)9.61±2.2513.38±3.6217.29±5.2320.3±5.6631.43±3.0345.2±4.8828.21±4.0表1血腫四周細胞凋亡狀況DNA電泳結果：2d～7d組，可見斷裂DNA片段形成不典型梯形條帶。以上結果說明出血灶四周存在細胞凋亡，本試驗在6h即出現(xiàn)（可能更早，因未做），３～5d達高峰。腦出血可以并發(fā)天幕疝、中心疝、枕大孔疝、蝶骨嵴疝、扣帶回疝及小腦上疝。后三者一般不出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，多在剖檢時發(fā)覺；前三者臨床癥狀明顯，多為癥狀加重或致死的緣由。天幕疝時出現(xiàn)同側瞳孔散大。中心疝時雙側瞳孔均小，呼吸不規(guī)則。其病理標記為：(1)黑質、紅核向下移位，(2)第三腦室向下移位，(3)丘腦下部及上部腦干向下移位。出現(xiàn)中心疝時，則很可能發(fā)生枕大孔疝，呼吸心跳解離，致死亡。5.腦出血繼發(fā)腦疝三、腦出血急性期的治療方法1）盡快清除血腫：削減對四周組織的壓迫、避開繼發(fā)腦干損傷、腦室出血、丘腦下部損傷及腦疝形成，從而削減死亡率。2）愛護出血四周腦組織損傷：減輕腦水腫及缺血性損傷。治療目的（一）內科治療包括脫水降顱壓、調控血壓、愛護損傷的腦組織、防治并發(fā)癥等。由于重型及極重型內科治療存活率很低，故內科治療主要用于輕型腦出血，即出血量少、意識清晰或輕度意識障礙的患者，及各種手術及微創(chuàng)治療的基礎治療。脫水降顱壓藥物應用：甘露醇是當前最常用的脫水劑，其滲透壓約為血漿的4倍，其作用機制是提高血漿滲透壓，使腦組織的水分快速進入血液中，經(jīng)腎臟排出，一般用藥后10min起先利尿，2~3h作用達高峰，待續(xù)4~6h。8g甘露醇（40ml）可帶出體內100ml水分，脫水作用明顯，特殊適用于急性期脫水。1.脫水降顱壓但甘露醇運用后，可短暫性增加血容量，使血壓上升，（故血壓較高的患者在用甘露醇前，可先用速尿以削減血容量）；易引起水、電解質紊亂；并可導致腎臟損害；近來還發(fā)覺隨著甘露醇運用次數(shù)增加，脫水作用減弱，甚至可加重水腫，其機制可能是甘露醇在腦水腫區(qū)聚集，特殊是BBB破壞后甘露醇較大量進入細胞間隙，使?jié)B透梯度減小，脫水效果減弱，如滲透壓高于血漿滲透壓，則加重水腫（動物試驗及臨床視察均有證明）。故除腦疝和危重患者需快速輸入大量甘露醇以挽救生命外，一般患者應用甘露醇的用量不宜過大（一次可用125ml），時間不宜過長（一般可用5~7d）。以后改用甘油果糖或在病情穩(wěn)定后與甘油果糖或速尿交替應用。甘油果糖也是一種高滲脫水劑，其滲透壓約相當于血漿的7倍，雖然起作用時間較慢（約半個小時），但持續(xù)時間較長（6~12h）反跳不明顯，對水、電解質及腎臟影響小。此外，甘油果糖還可改善腦能量代謝，每500ml甘油果糖可供應320大卡的熱量，相當于10%脂肪乳200ml產生的熱量。2.亞低溫治療高溫可使腦缺血性損害加重，低溫可減輕腦組織細胞的酸中毒、減輕脂膜成分的降解和血腦屏障的破壞、抑制EAA的合成與釋放。故可用降低體溫來治療疾病。低溫治療疾病可分：輕度低溫(33℃~35℃)、中度低溫(28℃~32℃)、深度低溫(17℃~27℃)、超深度低溫(2℃~16℃)。其中28℃~35℃的輕中度低溫稱為亞低溫，常用的亞低溫治療是32℃~35℃。20世紀50年頭曾接受全身亞低溫治療腦出血，但因全身合并癥較多（如心律失常、呼吸抑制、血壓下降等）而停用，以后有用冰袋、冰帽、冰毯等降溫，效果尚未確定。哈醫(yī)大與哈工大共同研制的局部亞低溫腦愛護儀，經(jīng)動物試驗及臨床的視察，效果良好，簡介如下：哈醫(yī)大一院用伊朗種家貓18只分兩組試驗，各9只。A組：于左側腦內注血、右側為比照組，72h后取腦檢測：注血側腦含水量較對側高(p<0.01)，凋亡細胞(16.71%±1.25%)較對側(4.58%±0.92%)多(p<0.001)。B組：雙側注血后右側頭部放置低溫儀，監(jiān)測腦溫在32℃~34℃，對側腦溫及體溫在36℃~38℃，72h后取腦檢測。治療側含水量較對側低(p<0.001)，治療側凋亡細胞數(shù)(13.33%±1.04%)較對側(22.44%±1.65%)少(p<0.01)。1)動物試驗：吉林高校一院對41例發(fā)病在6h以內，出血量在5~40ml，肢體肌力在4級以下，年齡30~80歲的高血壓腦出血患者進行亞低溫治療。2）臨床視察：局部亞低溫治療組（20例）：常規(guī)+亞低溫溫度設置于10℃(顱內病變處為32℃~34℃)比照組（21例）：內科常規(guī)治療。結果：腦水腫7d，14d復查CT，亞低溫組較比照組輕(p<0.05)神經(jīng)功能評分7、14、30、60、90d行NIH評分，14d后亞低溫組均低于比照組(p<0.05~0.001)Barthel指數(shù)30d、60d、90d亞低溫組高于比照組(p<0.05)SOD

3d、7d亞低溫組血中活力增高MDA亞低溫組較比照組含量降低(p<0.05)治療時間窗初步認為在發(fā)病6h以內，持續(xù)48h~72h有效

3.調控血壓監(jiān)測200例腦出血患者的血壓，其結果分為4種類型：Ⅰ型占45%，特點是發(fā)病時血壓較高，數(shù)日內逐漸降至確定水平，然后基本保持穩(wěn)定，此型合并癥較少，存活機會大。Ⅱ型占22%，特點是發(fā)病時血壓較高，以后快速下降至很低水平，最終死亡。Ⅲ型占23%，血壓上下波動較大，合并癥多，大部份死亡。Ⅳ型占10%發(fā)病后血壓基本穩(wěn)定，入院時意識多清晰，癥狀較輕，全部存活。II型I型III型IV型因此，對患者的血壓要慎重處理，不能盲目地過快地降低血壓，血壓不是特殊高，應以降顱壓為主；血壓過高的患者（一般收縮壓在200mmHg以上），可慎重運用降壓藥物。能口服者，可口服降壓藥；不能口服者，可肌注硫酸鎂。如血壓持續(xù)過高，可在血壓監(jiān)測下靜滴降壓藥物，如壓寧定250mg加入500ml液體中緩慢靜滴，依據(jù)血壓狀況調整速度。血壓過低者適當提高血壓。1903年Cushing首次對1例43歲的高血壓腦出血女患者進行手術治療，術后3天死于肺炎。以后接連有手術成功的報道。我國自50年頭末、60年頭初起先外科手術治療，術后死亡率仍較高，達32%～65%，術后生存質量亦差，且費用高、創(chuàng)傷大、技術條件及設備要求高，故手術治療多為大醫(yī)院用于搶救生命。小骨窗手術損傷相對較少，結果尚待進一步研究。（二）外科治療1.外科手術治療設備昂貴，費用高，目前國內開展不多，結果尚待視察。不行能廣泛開展。2.神經(jīng)內窺鏡治療碎吸術操作中不易限制，易引起再出血，并可引起四周組織損傷，目前已多不應用。