細(xì)菌耐藥性和醫(yī)院感染

第1頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

進(jìn)入20世紀(jì)80年代，越來越多的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，變得愈加難以對付。了解耐藥性的現(xiàn)狀和產(chǎn)生機制

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正確地使用抗菌藥物

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研制和開發(fā)新型抗感染藥物

控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和擴散第2頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥性一、抗生素的殺菌機制

二、臨床上常見的耐藥菌

三、耐藥性產(chǎn)生的生化機制

四、耐藥性產(chǎn)生的分子機制

五、細(xì)菌耐藥性的控制措施第3頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

臨床應(yīng)用的抗菌藥物包括抗生素和化學(xué)合成抗菌藥物。一、抗生素的殺菌機制

抗生素（antibiotic）：由細(xì)菌、真菌、放線菌等產(chǎn)生的抗生物質(zhì)，極微量即能選擇性殺滅或抑制其它微生物或腫瘤細(xì)胞。

第4頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物的作用靶位第5頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

抗生素的殺菌機制：干擾病原菌的代謝過程，包括：

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阻礙細(xì)胞壁的形成

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抑制蛋白質(zhì)的合成

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抑制核酸的合成

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影響細(xì)胞膜的功能一、抗生素的殺菌機制第6頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五1、阻礙細(xì)胞壁的形成

一、抗生素的殺菌機制第7頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五←糖肽類抗生素：萬古霉素、替考拉寧，與UDP-胞壁酰五肽末端的D-Ala-D-Ala結(jié)合，形成復(fù)合物，可能抑制肽聚糖鏈延伸或肽鏈交聯(lián)。一、抗生素的殺菌機制第8頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五↓↓β-內(nèi)酰胺類抗生素：能與細(xì)菌競爭性抑制參與肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶、轉(zhuǎn)糖基酶等。一、抗生素的殺菌機制第9頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五2、抑制蛋白質(zhì)的合成

許多抗菌藥物能干擾細(xì)菌核糖體的功能，抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。一、抗生素的殺菌機制第10頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

（1）氨基糖苷類抗生素：鏈霉素、慶大霉素、大觀霉素、地貝卡星、奈替米星、阿米卡星、阿貝卡星等

（2）四環(huán)素類：四環(huán)素、大器環(huán)素、甘氨酰環(huán)素、替吉環(huán)素

干擾核糖體30S亞基一、抗生素的殺菌機制第11頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

（3）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素、克拉霉素、螺旋霉素、酮內(nèi)脂（泰利霉素、Cethromycin）等（4）林可霉素和克林霉素

（5）氯霉素

干擾核糖體50S亞基（6）奎奴普丁/達(dá)福普汀、利奈唑酮第12頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五3、抑制核酸的合成

新生霉素

DNA多聚酶喹諾酮類（諾氟沙星、環(huán)丙沙星）

DNA解旋酶一、抗生素的殺菌機制第13頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五利福平、利福定、利福噴丁、利福布丁、利福拉吉第14頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五二、臨床上常見耐藥菌1、金黃色葡萄球菌20世紀(jì)80年代，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染暴發(fā)波及全球。

有的MRSA菌株僅萬古霉素有效！

2002年，發(fā)現(xiàn)萬古霉素高度耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA）

。第15頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五大腸桿菌不動桿菌肺炎桿菌綠膿桿菌2、革蘭陰性桿菌二、臨床上常見耐藥菌第16頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

最為重要的是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamase,ESBL）菌株。

ESBL能滅活青霉素、第一、二、三代頭孢菌素和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等，僅對頭霉素和碳青霉烯類敏感。二、臨床上常見耐藥菌第17頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五3、腸球菌

耐萬古霉素腸球菌（VRE）已在全球蔓延，暴發(fā)流行多發(fā)生在ICU。

二、臨床上常見耐藥菌第18頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五4、結(jié)核分枝桿菌

耐異煙肼、利福平、鏈霉素等多重耐藥結(jié)核桿菌檢出率高。二、臨床上常見耐藥菌第19頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五5、肺炎鏈球菌20世紀(jì)40年代，肺炎鏈球菌對青霉素高度敏感。70年代末，發(fā)現(xiàn)高水平青霉素耐藥株（PRSP）。二、臨床上常見耐藥菌第20頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五6、志賀菌7、沙門菌8、淋球菌二、臨床上常見耐藥菌第21頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥性一、抗生素的殺菌機制

二、臨床上常見的耐藥菌

三、耐藥性產(chǎn)生的生化機制

四、耐藥性產(chǎn)生的分子機制

五、細(xì)菌耐藥性的控制措施第22頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

由于細(xì)胞壁的有效屏障或細(xì)胞膜通透性（孔蛋白）的改變，阻止藥物吸收，使

抗生素?zé)o法進(jìn)入

菌體內(nèi)。四、耐藥性產(chǎn)生的生化機制1.減少藥物吸收第23頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

綠膿桿菌、大腸桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌等可粘附于固體（如導(dǎo)管、插管、生物材料移植物）或腔道表面，形成微菌落，并分泌胞外多糖蛋白復(fù)合物，將自身包裹而形成生物膜，阻止殺菌物質(zhì)和抗菌藥物的滲透，產(chǎn)生多重耐藥性。四、耐藥性產(chǎn)生的生化機制第24頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

細(xì)菌具有能量依賴性主動外排系統(tǒng)，可將不同結(jié)構(gòu)的抗生素同時泵出體外，使

菌體內(nèi)的抗生素濃

度明顯降低，呈多

重耐藥性。

2、增加藥物排出四、耐藥性產(chǎn)生的生化機制第25頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，通過修飾或水解作用破壞抗生素，使之轉(zhuǎn)化成為無活性的衍生物。這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的最重要方式。

3、滅活作用四、耐藥性產(chǎn)生的生化機制第26頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

β-內(nèi)酰胺類：青霉素酶、β-內(nèi)酰胺酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶

氨基糖苷類：乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷酸轉(zhuǎn)移酶

紅霉素：紅霉素酯酶四、耐藥性產(chǎn)生的生化機制第27頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

細(xì)菌通過基因突變，造成抗生素作用位點變異，使抗菌藥物不能與靶位結(jié)合，失去殺菌作用。

4、靶位改變四、耐藥性產(chǎn)生的生化機制第28頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五↓↓轉(zhuǎn)肽酶、轉(zhuǎn)糖基酶稱之為青霉素結(jié)合蛋白四、耐藥性產(chǎn)生的生化機制第29頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

某些革蘭陽性菌（如肺炎鏈球菌）和革蘭陰性菌（如銅綠假單胞菌、淋病奈瑟菌）能改變其青霉素結(jié)合蛋白（PBP）的結(jié)構(gòu)，使之與β-內(nèi)酰胺類的親和力降低而導(dǎo)致耐藥。

四、耐藥性產(chǎn)生的生化機制第30頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）能產(chǎn)生PBP2a，對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素具有低親和性。

在β-內(nèi)酰胺類存在時，細(xì)菌正常的5種PBP被抑制。但是，PBP2a不被抑制，可作為轉(zhuǎn)肽酶等完成細(xì)胞壁的合成，

使細(xì)菌轉(zhuǎn)呈耐藥。

四、耐藥性產(chǎn)生的生化機制第31頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥性一、抗生素的殺菌機制

二、臨床上常見的耐藥菌

三、耐藥性產(chǎn)生的生化機制

四、耐藥性產(chǎn)生的分子機制

五、細(xì)菌耐藥性的控制措施第32頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

結(jié)核桿菌產(chǎn)生多重耐藥性，與染色體多個耐藥基因突變的逐步累加密切相關(guān)。

革蘭陰性桿菌某些窄譜β-內(nèi)酰胺酶編碼基因發(fā)生突變（大多為點突變），產(chǎn)生ESBL。五、耐藥性產(chǎn)生的分子機制

1、基因突變（genemutation）第33頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

耐藥菌株可將耐藥基因轉(zhuǎn)移至敏感菌株中，使后者獲得耐藥性?；蜣D(zhuǎn)移是細(xì)菌耐藥性迅速擴散的主要原因。2、基因轉(zhuǎn)移（genetransfer）五、耐藥性產(chǎn)生的分子機制第34頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五耐藥基因在細(xì)菌間的轉(zhuǎn)移方式

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接合（conjugation）

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轉(zhuǎn)化（transformation）

●

轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）

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轉(zhuǎn)座（transposition）五、耐藥性產(chǎn)生的分子機制第35頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五R質(zhì)粒主要以接合方式從耐藥菌傳遞給敏感菌，使后者變?yōu)槟退幘?，甚至多重耐藥性。五、耐藥性產(chǎn)生的分子機制（1）耐藥性質(zhì)粒接合轉(zhuǎn)移第36頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五R質(zhì)粒不僅在同一種、屬細(xì)菌之間轉(zhuǎn)移，而且可在不同種、屬細(xì)菌之間傳遞，造成耐藥性的廣泛傳播，尤其在腸桿菌科和假單胞菌屬中比較普遍，給臨床治療帶來很大困難。

五、耐藥性產(chǎn)生的分子機制第37頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

肺炎鏈球菌對青霉素呈高水平耐藥，原因是：形成鑲嵌pbp基因，編碼多種與青霉素親和力下降的PBP，因而需要更高濃度的青霉素才能有效抑制PBP的功能。五、耐藥性產(chǎn)生的分子機制（2）轉(zhuǎn)化第38頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）對β-內(nèi)酰胺類耐藥機制是產(chǎn)生PBP2a。MRSA帶有甲氧西林耐藥基因mecA。

mecA大小為30～50kb，是一段非金黃色葡萄球DNA，可能是通過轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)座方式整合到金黃色葡萄球菌染色體上。

五、耐藥性產(chǎn)生的分子機制（3）轉(zhuǎn)導(dǎo)第39頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

當(dāng)轉(zhuǎn)座子發(fā)生轉(zhuǎn)座，在插入部位引入一個或多個耐藥基因。

通過轉(zhuǎn)座方式，轉(zhuǎn)座子可導(dǎo)致在單個質(zhì)粒中多個耐藥基因聚集成簇，這是多重耐藥菌株產(chǎn)生的重要原因。

五、耐藥性產(chǎn)生的分子機制（4）轉(zhuǎn)座第40頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

自然界肯定存在一個相當(dāng)大的抗生素耐藥基因庫。當(dāng)病原菌暴露于強大的抗生素選擇壓力下，即處于生死關(guān)頭，這一基因庫隨時對細(xì)菌開放，使細(xì)菌迅速攝取耐藥基因獲得耐藥性，渡過不良環(huán)境。五、耐藥性產(chǎn)生的分子機制第41頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥性一、抗生素的殺菌機制

二、臨床上常見的耐藥菌

三、耐藥性產(chǎn)生的生化機制

四、耐藥性產(chǎn)生的分子機制

五、細(xì)菌耐藥性的控制措施第42頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

1、合理用藥，防止耐藥菌株的產(chǎn)生七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第43頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

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嚴(yán)格掌握抗菌藥物應(yīng)用的適應(yīng)癥

病毒性感染和發(fā)熱原因不明者，除并發(fā)細(xì)菌感染外，不宜輕易采用抗菌藥物。

七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第44頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

在使用抗生素前，原則上除危重患者外，應(yīng)先從患者體內(nèi)分離出致病菌，并做細(xì)菌藥敏試驗，以便選擇敏感的抗生素治療。

盡可能使用窄譜、價廉抗生素，保留廣譜、新型和價昂抗生素作備用?！?/p>

正確選擇抗菌藥物和配伍七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第45頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五●

正確掌握劑量、療程和給藥方法

用藥量應(yīng)保證血液或感染組織達(dá)到有效抑菌或殺菌濃度，及時殺滅病原菌。

七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第46頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五2、嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度

防止耐藥菌的交叉感染七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第47頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

加強醫(yī)院感染控制措施，預(yù)防耐藥菌的暴發(fā)流行。

醫(yī)務(wù)人員檢查病人時必須正確及時洗手，對與病人接觸較多的醫(yī)生、護(hù)士和護(hù)工，應(yīng)定期檢查帶菌情況。

七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第48頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五3、研制開發(fā)新型抗生素●

改良現(xiàn)有抗生素

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尋找細(xì)菌內(nèi)抗菌作用的新靶標(biāo)

七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第49頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五改良策略之一：

針對滅活酶的失活作用，開發(fā)化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的抗菌藥物。七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第50頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

●

向青霉素分子中受β-內(nèi)酰胺酶攻擊部位附近導(dǎo)入障礙性基團(tuán)，使酶難與之結(jié)合，從而保護(hù)青霉素免遭分解，如半合成青霉素甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林，對青霉素酶穩(wěn)定。七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第51頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五改良策略之二：

針對滅活酶的失活作用，尋找β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦），與抗生素聯(lián)用，保護(hù)抗生素免遭分解。七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第52頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五改良策略之三：

針對靶位改變，修飾抗生素結(jié)構(gòu)，增加與靶位（如青霉素結(jié)合蛋白，PBP）的親和力。七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第53頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

●

向β-內(nèi)酰胺類抗生素分子中導(dǎo)入適當(dāng)?shù)挠H脂性取代基，增強與PBP、PBP2a親和力，如新頭孢菌素MC-02479、NB-2001等。七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第54頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

改良策略之四：

針對增加藥物排出，設(shè)計出不易被主動外排泵泵出的藥物，或?qū)ふ彝馀疟靡种苿?/p>

七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第55頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

改良策略之五：

針對減少藥物吸收，設(shè)計滲透性更強的抗菌藥物或滲透性促進(jìn)劑；開辟新的通透孔道（如鐵轉(zhuǎn)運體系介導(dǎo)）。

七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第56頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

微生物基因組學(xué)、生物信息學(xué)、分子遺傳學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)、組合化學(xué)、組合生物學(xué)和高通量篩選技術(shù)等，為新一代抗生素的研發(fā)提供有力的手段，使藥物的研發(fā)策略從篩選化合物庫轉(zhuǎn)向優(yōu)先篩選靶位基因。尋找細(xì)菌內(nèi)抗菌作用的新靶標(biāo)七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第57頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五7、尋找新的抗感染方法●

開發(fā)抗菌中藥復(fù)方和天然抗微生物肽

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引入“以菌制菌”的微生態(tài)療法●

引入噬菌體抗菌療法

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發(fā)展疫苗七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第58頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

人類不斷研制與開發(fā)新型抗生素，細(xì)菌則改變自身的結(jié)構(gòu)來對抗新型抗生素，對人類的智慧不斷提出新的挑戰(zhàn)。人類與細(xì)菌之間的戰(zhàn)斗將會持續(xù)存在，并且會愈演愈烈。七、控制細(xì)菌耐藥性的策略

第59頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五醫(yī)院感染一、概述

醫(yī)院感染的定義

醫(yī)院感染（nosocomialinfection），又稱醫(yī)院獲得性感染（hospitalacquiredinfection），主要指住院患者在醫(yī)院接受診斷、治療、護(hù)理及其他醫(yī)療保健過程中，或在醫(yī)院逗留期間，所獲得的一切感染。

第60頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五醫(yī)院感染一、概述

醫(yī)院感染的基本特點

1.醫(yī)院感染發(fā)生的地點在醫(yī)院內(nèi)。

2.感染來源以內(nèi)源性感染為主。

3.感染對象為醫(yī)院內(nèi)活動的人群，傳播方式以密切接觸為主（侵入性診療）。

4.多為耐藥菌株。第61頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五1、內(nèi)源性感染（endogenousinfection）●

患者非特異性與特異性免疫受損

●

接受侵（介）入性診治措施

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正常微生態(tài)平衡遭受破壞

原籍微生物可因菌群失調(diào)或定位轉(zhuǎn)移而引起醫(yī)院感染。醫(yī)院感染的分類

第62頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五醫(yī)院感染的分類

①交叉感染（crossinfection）：由醫(yī)院內(nèi)患者、病原攜帶者或醫(yī)務(wù)人員直接或間接傳播引起的感染。

2、外源性感染（exogenousinfection）第63頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

②醫(yī)源性感染（iatrogenicinfection）：在診斷、治療和預(yù)防過程中，由于所用器械、食物、水源和醫(yī)院環(huán)境等消毒不嚴(yán)而造成的感染。醫(yī)院感染的分類

第64頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五①大多為條件致病菌：醫(yī)院環(huán)境中，一些致病力弱的正常菌群或非致病菌可能轉(zhuǎn)化為條件致病菌（轉(zhuǎn)化條件：宿主免疫力降低、菌群失調(diào)或定位轉(zhuǎn)移），引起醫(yī)院感染。二、常見病原體及其特點

微生物特點第65頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五②耐藥性：醫(yī)院環(huán)境存在耐藥菌流行，患者對耐藥菌株易感，耐藥菌株侵入患者體內(nèi)大量增殖后，取代敏感菌株的地位，引起感染。

二、常見病原體及其特點

第66頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五③具有特殊的適應(yīng)性：細(xì)菌在醫(yī)院環(huán)境下經(jīng)過特別“訓(xùn)練”后，獲得一些特別的能力，如抵抗力、毒力增強，更容易攻擊免疫力低下的宿主。二、常見病原體及其特點

第67頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五二、常見病原體及其特點

20世紀(jì)40年代以前，以化膿性球菌（金黃色葡萄球菌、A族溶血性鏈球菌）為主。常見微生物第68頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五大腸桿菌肺炎桿菌綠膿桿菌70年代后，由于頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素，多重耐藥的革蘭陰性桿菌（如大腸桿菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌）的感染率明顯上升。

二、常見病原體及其特點

第69頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五80年代后，出現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和凝固酶陰性葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌（VRE）。二、常見病原體及其特點

產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）革蘭陰性桿菌。第70頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

耐異煙肼、利福平、鏈霉素等多重耐藥結(jié)核桿菌（MDRTB）檢出率高。二、常見病原體及其特點

第71頁，共81頁，2023年，2月20日，星期五

真菌感染亦逐年增長，至20世紀(jì)90年代中期已占病原體的20%，主要是白假絲酵母菌。

二、常見病原體及其特點