2022終末期肝病的營養(yǎng)支持(全文)

2022終末期肝病的營養(yǎng)支持（全文）肝臟是人體新陳代謝的中心場所，也是人體最大的消化腺體。終末期肝病患者常常出現(xiàn)門靜脈高壓、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥。近年來，越來越多的研究［1］表明肝病相關(guān)性營養(yǎng)不良也屬于其并發(fā)癥。營養(yǎng)不良在肝硬化患者中發(fā)生率高達(dá)23%~61%，多以蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良常見［2］，終末期肝病患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率更高，直接影響肝病的預(yù)后，因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝病患者營養(yǎng)不良，并積極有效地干預(yù)非常重要。但目前臨床上對(duì)肝病患者的營養(yǎng)狀況關(guān)注、重視不足，準(zhǔn)確識(shí)別出營養(yǎng)不良人群仍是一大難題，因此本文就終末期肝病營養(yǎng)支持的研究新進(jìn)展及現(xiàn)狀作一綜述，旨在為臨床診治提供幫助。1終末期肝病營養(yǎng)不良的病因攝入減少飲食攝入減少是終末期肝病營養(yǎng)不良的重要原因［3］。包括胃腸蠕動(dòng)慢、腹水等產(chǎn)生的早飽感；微量元素缺乏影響食物口感，如缺鋅引起食欲不振及味、嗅覺的變化⑷；以及醫(yī)源性的一些檢查要求等均會(huì)影響飲食攝入。1.2消化吸收不良終末期肝病患者常常存在門靜脈高壓性胃腸病，胃腸道黏膜受損及腸道菌群的改變，影響食物的消化吸收。淤膽性肝硬化由于膽汁排出受阻，影響脂肪的消化吸收，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)脂肪瀉，同時(shí)許多脂溶性維生素也不能被人體吸收，導(dǎo)致相應(yīng)的缺乏癥狀，有文獻(xiàn)⑷報(bào)道，93%的慢性肝病患者存在維生素D缺乏。有硏究⑸表明，低水平維生素D是預(yù)后不良的一個(gè)重要指標(biāo)，并且與感染發(fā)生有關(guān)。1.3代謝異常糖代謝異常肝臟是調(diào)節(jié)和穩(wěn)定血糖的重要器官，肝功能受損，糖原的生成及儲(chǔ)存減少，糖異生增加，以及胰島素抵抗的存在，部分患者可出現(xiàn)肝源性糖尿病。一項(xiàng)國外納入9705例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)⑹顯示，肝硬化患者中糖尿病的總患病率為31%,其中酒精性肝硬化(27%)、丙型肝炎(32%)、隱源性⑸％)，最高的為非酒精性脂肪肝(56%)。此外，終末期肝病患者還會(huì)出現(xiàn)空腹低血糖。1?3?2蛋白質(zhì)代謝異常肝臟是合成血漿蛋白質(zhì)的主要場所。肝功能障礙，一方面會(huì)使血漿蛋白合成減少；另一方面蛋白質(zhì)的合成速率小于分解速率，加劇了蛋白質(zhì)的消耗。此外還有氨基酸的代謝失衡，主要表現(xiàn)為芳香族氨基酸的堆積及支鏈氨基酸的消耗，一定程度上促進(jìn)了肝性腦病的發(fā)生。

1.3.3脂代謝異常肝臟合成脂質(zhì)的能力減低，同時(shí)人體以脂肪為能量來源，脂肪的分解代謝加快，甘油、酮體、游離脂肪酸等分解產(chǎn)物的堆積可出現(xiàn)代謝性酸中毒及酮癥。1?3.4能量代謝異常終末期肝病患者常常表現(xiàn)為高代謝狀態(tài)，Muller等⑺的硏究表明肝衰竭患者中有18%?30%處于高代謝狀態(tài)，高代謝會(huì)加重營養(yǎng)不良的發(fā)生。2營養(yǎng)篩查目前，肝病患者的營養(yǎng)狀況可通過一定的工具初步評(píng)估，識(shí)別出有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的人群進(jìn)一步進(jìn)行干預(yù)。2.12.1RFH-NPT是由英國開發(fā)出來的用于肝病患者的營養(yǎng)篩查量表，歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的慢性肝病的營養(yǎng)臨床實(shí)踐指南⑻和我國發(fā)布的《終末期肝病臨床營養(yǎng)指南》⑼都推薦其用于篩查肝病患者的營養(yǎng)狀況。RFH-NPT通過三個(gè)簡單的步驟可將患者分為低營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)（0分）、中營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)（1分）和高營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)（2?7分）。RFH-NPT已在歐洲取得很好的成果，Borhofen等口。］硏究表明，RFH-NPT用于評(píng)估慢性肝病的營養(yǎng)狀況可作為評(píng)估肝功能惡化和預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。另一項(xiàng)2019年的硏究⑴］也說明與其他營養(yǎng)篩查工具相比，RFH-NPT篩查營養(yǎng)不良具有準(zhǔn)確度、特異度和敏感度高的特點(diǎn)。這與Boulhosa等［12］的硏究結(jié)果相似。由于國外的肝病很大一部分是因酒精引起，而我國肝病的主要原因是病毒感染，RFH-NPT量表中包含了對(duì)患者酒精情況的評(píng)估，酒精性肝硬化營養(yǎng)不良的發(fā)生率超過病毒性肝硬化［11］，可能一定程度上會(huì)影響其在我國的應(yīng)用。2020年發(fā)表的一項(xiàng)在中國開展的前瞻性硏究［13］，共納入155例肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)RFH-NPT更容易識(shí)別出晚期肝病患者營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，RFH-NPT評(píng)分是影響患者病死率的獨(dú)立預(yù)測因素，而營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(NRS2002)沒有得出此結(jié)論。我國的另兩個(gè)類似的硏究［14-15］也同樣得出RFH-NPT比NRS2002更適合評(píng)估肝硬化的營養(yǎng)狀況。目前RFH-NPT在我國及亞洲國家的應(yīng)用及硏究相對(duì)較少，未來仍需要更多大樣本數(shù)據(jù)的支持。2.2肝病營養(yǎng)不良篩查工具(LDUST)LDUST由表1中的6個(gè)主觀問題構(gòu)成，甚至可由患者自己獨(dú)立完成。在最初的硏究［16］中LDUST診斷營養(yǎng)不良的敏感度、特異度及陽性預(yù)測價(jià)值各為72%、75%、93%,而近年來的一項(xiàng)硏究［11］中，LDUST敏感度和特異度為94.9%、58%。另有硏究者［17］認(rèn)為LDUST可用于門診篩查，住院患者不需營養(yǎng)篩查。由于LDUST僅靠主觀指標(biāo)判斷而缺乏客觀指標(biāo)，

特別是腹水患者由于體液潴留很大程度上不能反映出體質(zhì)量的真實(shí)情況，陰性預(yù)測價(jià)值較低，應(yīng)用受到一定的限制。表1營養(yǎng)篩查工具的評(píng)估內(nèi)容項(xiàng)目RFH-NPTLDUSTNRS-2002GMSMNA-SF急性酒精性肝病V管飼營養(yǎng)V體液潴留VVBMIVVVV體質(zhì)量變化VVVVV飲食情況VVVVV活動(dòng)狀況VV脂肪和肌肉丟失V疾病狀況VV疾病嚴(yán)重情況VV年齡VV精神疾病V2.3營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(NRS2002)NRS2002在臨床上應(yīng)用比較廣泛，是目前唯一個(gè)經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證的營養(yǎng)評(píng)估工具。有硏究［18］表明NRS2002適用于早期肝病的營養(yǎng)篩查，在終末期肝病患者中準(zhǔn)確率不高。而Traub等陽］的硏究則認(rèn)為NRS2002不適合用于篩查肝硬化營養(yǎng)不良患者。雖然國內(nèi)外的多部指南都推薦其用于營養(yǎng)篩查，但由于終末期肝病常常合并各種并發(fā)癥，通用的營養(yǎng)篩查工具NRS2002的應(yīng)用價(jià)值有待商榷。2.4格拉茨營養(yǎng)不良篩查(GSM)GMS是由格拉茨醫(yī)科大學(xué)開發(fā)出來的。有硏究［20］認(rèn)為GMS能有效的篩查肝硬化營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，而2020年的硏究［19］則認(rèn)為GMS不適合篩查肝硬化營養(yǎng)不良。GMS量表與RFH-NPT及MNA-SF相比，考慮到了疾病的不同階段和嚴(yán)重程度，但未考慮到液體潴留的情況，需硏究驗(yàn)證其價(jià)值。2.5迷你營養(yǎng)評(píng)估-短形式(MNA-SF)MNA-SF是2001年開發(fā)出來的在MNA的基礎(chǔ)上進(jìn)行了簡化的一種通用營養(yǎng)篩查工具。主要運(yùn)用于社區(qū)、養(yǎng)老院的老年人群的營養(yǎng)篩查。與RFH-NPT相比，MNA-SF的假陰性率僅為17%［19］。最近的一項(xiàng)前瞻性硏究［21］表明MNA-SF是最精確的篩選工具，優(yōu)于RFH-NPT和LDUST。但目前在肝病領(lǐng)域，MNA-SF應(yīng)用較少。3營養(yǎng)評(píng)定對(duì)營養(yǎng)篩查中發(fā)現(xiàn)存在營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的人群還需進(jìn)一步進(jìn)行營養(yǎng)評(píng)定，詳細(xì)評(píng)估患者營養(yǎng)不良的狀況，以便進(jìn)行下一步的營養(yǎng)干預(yù)。3.1人體成分評(píng)定BMIBMI受體液潴留的影響應(yīng)用受限?？梢杂?jì)算干體質(zhì)量BMI(kg/m2)［9］。干體質(zhì)量即出現(xiàn)體液潴留之前、穿刺引流之后的體質(zhì)量或者校正后的體質(zhì)量(輕度腹水減5%，中度腹水減10%，重度腹水減15%，若存在外周水腫再減5%)。加拿大有硏究［22］證明干體質(zhì)量能準(zhǔn)確評(píng)估等待肝移植患者的營養(yǎng)狀況。3.1.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)常用的指標(biāo)如白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、淋巴細(xì)胞總數(shù)等。醫(yī)源性補(bǔ)充白蛋白，會(huì)影響白蛋白評(píng)估的準(zhǔn)確性。前白蛋白的半衰期很短，它的變化更容易被臨床識(shí)別，可作為早期營養(yǎng)不良的預(yù)測指標(biāo)或者治療后的一個(gè)有效的檢測指標(biāo)。肌酐身高指數(shù)是指24h尿肌酐量比相同性別和身高的健康人24h尿肌酐量，排除了水鈉潴留的影響，可以有效的評(píng)估患者的營養(yǎng)狀況，但對(duì)于腎功能異常的患者不適用。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)易受各種因素的影響，臨床上不能靠單一指標(biāo)進(jìn)行營養(yǎng)評(píng)定，常常需要結(jié)合多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷。3.1.3肌肉質(zhì)量的評(píng)估目前許多硏究者認(rèn)為肌肉減少癥也是營養(yǎng)不良的一個(gè)表現(xiàn)，是目前的一個(gè)硏究熱點(diǎn)。評(píng)估肌營養(yǎng)不良的方法包括：(1)上臂圍(AC)、三頭肌皮褶厚度(TSF)和上臂肌圍(AMC)，操作簡單，且不受體液潴留等因素的影響，可客觀反映出患者的營養(yǎng)狀況，但操作人需要經(jīng)過專門的訓(xùn)練。TSF正常參考值：男8.3mm,女15.3mmoAMC(AMC=AC-3.14xTSF)正常參考值男24.8cm,女21.0cm。根據(jù)實(shí)測和正常的比值判斷為正常(>90%)、輕度(80%?90%)、中度(60%?80%)以及重度(<60%)營養(yǎng)不良。2017年的一項(xiàng)相關(guān)硏究［23］說明TSF是最有效的人體測量參數(shù)，與病死率有關(guān)。(2)L3骨骼肌指數(shù)。通過影像學(xué)方法來反映機(jī)體的肌肉狀況。L3骨骼肌指數(shù)能客觀的反映患者的肌肉狀況，可作為終末期肝病患者病死率的預(yù)測指標(biāo)［24］。目前國內(nèi)對(duì)此的硏究較少。3.1.4生物電阻抗分析(BIA)BIA只需依靠人體成分分析儀即可測量出患者的體脂肪、體內(nèi)總水份、細(xì)胞外水份、體細(xì)胞數(shù)量等人體指標(biāo)，與人工測量相比減少了人為因素的影響，2020年日本發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)所有肝硬化患者的相關(guān)硏究［25］表明，BIA測得的數(shù)據(jù)與肝硬化患者的預(yù)后有關(guān)。BIA是通過測量不同部位的電阻抗來估計(jì)人體的成分，水和電解質(zhì)高的部位，電阻抗低，而脂肪和肌肉的電阻抗較高，對(duì)于電解質(zhì)紊亂、截肢等患者，有一定的局限性，近年來，

由BIA衍生的相位角(PA)能克服BIA的局限性，可靠的識(shí)別營養(yǎng)不良。PA<5.05°能很好地預(yù)測肝硬化肌肉減少癥的發(fā)生［26］。2020年發(fā)布的一項(xiàng)硏究［27］顯示PA不受腹水的影響，是肝硬化患者病死率的獨(dú)立預(yù)測因素。但上述硏究納入對(duì)象均較少，需進(jìn)一步驗(yàn)證。3.1.5雙能X線吸收法雙能X線吸收法是利用X線間接測量出人體的脂肪、骨密度等人體成分，反映出人體的營養(yǎng)狀況，但臨床上使用費(fèi)用高、有輻射，在肝病營養(yǎng)評(píng)估方面應(yīng)用較少，多用于診斷骨質(zhì)疏松和測量骨密度。3.2復(fù)合型營養(yǎng)評(píng)定工具3.2.1主觀整體評(píng)價(jià)(SGA)量表SGA是目前應(yīng)用比較廣泛的營養(yǎng)評(píng)定工具，主要內(nèi)容包括近期體質(zhì)量改變、飲食改變、胃腸道癥狀、活動(dòng)能力改變、應(yīng)激反應(yīng)、肌肉消耗、TSF、踝部水腫八個(gè)方面。硏究［28］表明與握力和人體測量進(jìn)行營養(yǎng)評(píng)估相比，SGA可預(yù)測肝硬化患者的嚴(yán)重程度和短期生存，而另一項(xiàng)硏究［29］認(rèn)為與L3骨骼肌指數(shù)相比，SGA與死亡率無關(guān)，預(yù)測肝硬化營養(yǎng)不良的效果有限。由于SGA評(píng)估內(nèi)容中客觀指標(biāo)太少，且肝病的發(fā)展一般較緩慢，可能會(huì)低估患者營養(yǎng)不良的情況。3.2.2倫敦皇家自由醫(yī)院整體評(píng)價(jià)量表(RFH-GA)RFH-GA是由英國皇家自由醫(yī)院形成的改良版的SGA,在SGA的基礎(chǔ)上增加了一些客觀指標(biāo)如BMI、AMC和進(jìn)食變化情況。RFH-GA診斷的嚴(yán)重營養(yǎng)不良，與肝移植術(shù)后感染發(fā)生、ICU時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及總住院時(shí)間都有相關(guān)性，可用于終末期肝病預(yù)后判斷及肝移植分配參考條件［30］。4營養(yǎng)干預(yù)慢性肝病營養(yǎng)不良是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，及時(shí)有效地進(jìn)行合理的營養(yǎng)干預(yù)對(duì)改善患者的預(yù)后非常重要。能量我國2017年發(fā)布的《慢性肝病患者腸外腸內(nèi)營養(yǎng)支持與膳食干預(yù)專家共識(shí)》［31和《終末期肝病臨床營養(yǎng)指南》⑼及2019年歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)發(fā)布的肝病臨床營養(yǎng)指南［32］均推薦，患者每日應(yīng)供給1.3倍的基礎(chǔ)能量消耗，歐洲肝病學(xué)會(huì)指南［8］推薦攝入能量參照實(shí)際體質(zhì)量但不低于35Kcal?kg-1?d-1的標(biāo)準(zhǔn)供給。但目前很少有患者能夠真正達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。三大營養(yǎng)物質(zhì)4.2.1葡萄糖終末期肝病患者常常存在糖耐量異常、胰島素抵抗，甚至肝源性糖尿病，出現(xiàn)高血糖狀態(tài)，甚至葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪，促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生，進(jìn)一步損害肝臟。此時(shí)應(yīng)該適當(dāng)減少葡萄糖的攝入，同時(shí)加用胰島素控制血糖，合理的葡萄糖供應(yīng)能對(duì)肝病患者產(chǎn)生益處。推薦限制葡萄糖攝入量＜150?180g/d[33]。《終末期肝病臨床營養(yǎng)指南》⑼建議葡萄糖供能占非蛋白能量不低于50%?60%。4?2?2蛋白質(zhì)推薦每日蛋白質(zhì)攝入1.2?1.5g/kg。終末期肝病患者低蛋白血癥發(fā)生率高，蛋白質(zhì)供應(yīng)的原則是保持正氮平衡，確保患者能耐受且不會(huì)加重患者肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于肝性腦病患者目前在蛋白質(zhì)的推薦方面存在一定的爭議，我國一般認(rèn)為嚴(yán)重肝性腦病患者應(yīng)限制或者減少蛋白質(zhì)的攝入，而歐洲普遍認(rèn)為肝性腦病患者限制蛋白質(zhì)是不利的。目前尚有待進(jìn)一步硏究驗(yàn)證其合理性。此外，人體對(duì)不同來源的蛋白質(zhì)耐受不同，奶制和植物蛋白的耐受性較好。植物蛋白含蛋氨酸和半胱氨酸較少，其衍生蛋白鳥氨酸和精氨酸較多，另外植物蛋白還含有較高的纖維成分，可促進(jìn)氨的代謝，理論上更適合肝性腦病患者，但也可能會(huì)導(dǎo)致腹瀉、脹氣等不適[34],需綜合考慮。4?2?3脂肪脂肪攝入過高可能會(huì)導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生，加重肝臟的損害。一般建議肝病患者脂肪乳劑占40%~50%,建議終末期肝病患者腸外營養(yǎng)應(yīng)用結(jié)構(gòu)脂肪乳或中/長鏈脂肪乳S1g?kg-1d1[35]。

支鏈氨基酸硏究［36］證實(shí)支鏈氨基酸對(duì)肝性腦病有良好的治療作用，歐洲和中國的指南均推薦肝性腦病者補(bǔ)充支鏈氨基酸。另外，可補(bǔ)充L-鳥氨酸-L-天冬氨酸的口服或靜脈制劑預(yù)防肝性腦病的發(fā)生［37-38］。4.4量元素和維生素4.4量元素和維生素肝病患者應(yīng)補(bǔ)充微量元素和維生素，如硒、鋅、維生素A、維生素D等，甚至可定期檢測維生素A維生素D和鋅水平［39］。若合并骨質(zhì)疏松者須補(bǔ)充鈣劑一項(xiàng)2020年的Meta分析［4。］表明125-二羥基維生素D3［1，25(OH)］2D3還具有一定的抗纖維化作用。4.5改善腸道微生態(tài)腸道微生物通過腸-肝軸最終作用于肝臟，腸道菌群失調(diào)會(huì)促進(jìn)營養(yǎng)不良的發(fā)生進(jìn)一步加重肝