人類基因組轉(zhuǎn)化醫(yī)學精準醫(yī)學

人類基因組轉(zhuǎn)化醫(yī)學精準醫(yī)學第1頁/共26頁討論提綱從人類基因組計劃到系統(tǒng)生物醫(yī)學

遺傳、遺傳學、基因組學、人類基因組學

上海浦東張江的“組學”平臺

系統(tǒng)生物醫(yī)學

生物信息學與大數(shù)據(jù)

轉(zhuǎn)化醫(yī)學精準醫(yī)學腫瘤的系統(tǒng)生物醫(yī)學研究到腫瘤的精準治療 Somaticmutation：腫瘤的異質(zhì)性

以靶點為指導的治療方案 Meta-analysisActionabilityAtlas腫瘤精準醫(yī)療和轉(zhuǎn)化醫(yī)學：人民自身、人民參與、為民服務生命科學的第三次革命會聚研究第2頁/共26頁血友病囊性纖維化大腸癌乳腺癌老年癡呆中風糖尿病哮喘心血管疾病肺癌皮膚癌車禍環(huán)境基因基因和環(huán)境與人類疾病代謝生長發(fā)育繁殖（生理差異）生理學亞健康/疾病(病理差異)臨床醫(yī)學病理學基因型（遺傳差異）表觀遺傳學遺傳學環(huán)境/內(nèi)外影響-互作體細胞基因突變（異質(zhì)性/不穩(wěn)定）基因表達DNARNA

蛋白代謝物細胞第3頁/共26頁人類基因組計劃：失敗的教訓、科學的遠見、國家的膽略美國：登月計劃的成功和腫瘤計劃的失敗諾貝爾獎獲得者RenatoDulbecco于1986年發(fā)表短文《腫瘤研究的轉(zhuǎn)折點：人類基因組測序》（Science

231:1055－1056）科學問題和研究假說：如果我們想更多地了解腫瘤，

我們從現(xiàn)在起必須關注細胞的基因組。研究策略：我們有兩種選擇，相比于逐個基因的解析，

從對細胞基因組測序入手，更為有用。實驗設計：從哪個物種著手努力？如果我們想理解人類腫瘤，

那就應從人類開始。研究目標1：人類腫瘤研究將因?qū)NA的詳細知識而得到巨大推動。研究目標2：對于腫瘤之外的人類生理與病理的探索，也將發(fā)揮關鍵作用。第4頁/共26頁在國際人類基因組計劃中的“兩個1%”:

基因組測序：基因組DNA的1%（30Mb）

微生物基因組“腫瘤基因組”和“千人基因組”基因鑒定：人類全部基因cDNA的1%(500-1000)克隆、測序

泛基因組（pan-genome）元基因組（metagenome）醫(yī)學基因組學:科技部/衛(wèi)生部支持成立全國人類疾病遺傳資源收集網(wǎng)絡。疾病基因鑒定（從單基因疾病開始）復雜疾病和性狀中國人群基因組多樣性：SNPHapMapGWAS以人類健康為宗旨的功能基因組學：轉(zhuǎn)錄組（Transcriptome）表觀基因組學（epigenomics）蛋白組（Proteome）結(jié)構(gòu)基因組、代謝組等等模式生物（Modelorganisms）生物信息學（Bioinformatics）倫理、法律和社會問題：Ethical,LegalandSocialImplications(ELSI)中國人類基因組計劃的主要目標和內(nèi)容第5頁/共26頁南方中心專家委員會行政業(yè)務管理部遺傳學研究部基因組測序部基因功能研究部生物信息學部倫理、法律與社會問題研究部南方中心執(zhí)行機構(gòu)南方中心理事會上?？茖W院中國科學院上海分院（中科院上海生命科學研究院）上海復旦大學（上海醫(yī)科大學）上海交通大學（上海第二醫(yī)科大學附屬瑞金醫(yī)院、上海市腫瘤研究所）第二軍醫(yī)大學同濟大學*國家科技部中國生物工程開發(fā)中心上海市科委（上海新藥研發(fā)中心）上海市浦東新區(qū)上海張江高科技園區(qū)開發(fā)公司組織架構(gòu)：聯(lián)合、開放、互動的運行機制上海市整合生命科學研究的歷史基礎上海市疾病與健康基因組學重點實驗室

重點實驗室學術委員會人類疾病相關基因組學研究人類疾病相關基因產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與功能研究系統(tǒng)生物醫(yī)藥臨床轉(zhuǎn)換研發(fā)（SBC）基因組生物信息學新技術創(chuàng)新整合研究室（課題組）實驗室主任、副主任聯(lián)席會議技術平臺支撐支持細胞與免疫學部第6頁/共26頁疾病或藥物作用機生物大分子靶標

()SDA同步輻射光源克隆與表達（蛋白質(zhì)）

疾病發(fā)生機制生物大分子靶標純化建立篩選實驗方法X-Ray

NMR大分子結(jié)構(gòu)分析技術聚合大分子三維圖象、結(jié)構(gòu)基因組學基因組學（疾病基因）系統(tǒng)生物學國家人類基因組南方研究中心重點實驗室上海生物芯片中心傳統(tǒng)藥物化學組合化學代謝物組學化學基因組學藥物基因組學傳統(tǒng)醫(yī)學中醫(yī)民族醫(yī)藥學新藥研發(fā)國家實驗室藥物所、復旦藥學院植物化學組Phytochemomics先導化合物生物篩選生化模型細胞模型動物模型結(jié)構(gòu)與功能化合物：預測、設計合成、優(yōu)化專利化合物化合物優(yōu)化構(gòu)效關系生物篩選生物篩選生物篩選生物篩選生物篩選國家新藥篩選中心候選藥物國家模式生物研究中心臨床試驗毒理國家藥物安全評價中心一期二期三期臨床醫(yī)學研究中心臨床醫(yī)學轉(zhuǎn)換研究蛋白質(zhì)組結(jié)構(gòu)基因組學研究基地制藥集團臨床檢測中心診斷試劑企業(yè)篩選天然產(chǎn)物組合化學庫中草藥中心國家生物信息中心浦東：張江國家「藥谷」第7頁/共26頁上海生科院植生生態(tài)所

國家基因研究中心生化細胞所神經(jīng)科學所營養(yǎng)所計算生物學所蛋白組中心生物信息技術中心復旦大學張江高科技園(浦東)生物技術孵化器“500豪”實驗動物中心上海交通大學藥物所

(浦東)上海巴斯德研究所第二軍醫(yī)大學健康研究所國際人類表型組研究計劃復旦大學遺傳與發(fā)育協(xié)同創(chuàng)新中心上海交大系統(tǒng)生物醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心上海交大/瑞金醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心浦西：以健康與疾病為核心生命科學基礎研究

臨床醫(yī)學轉(zhuǎn)化研究第8頁/共26頁系統(tǒng)生物醫(yī)學（研究所）｛生物信息中心｝〔大學〕分析實驗科學創(chuàng)新、轉(zhuǎn)化研究（大學）〔研究所〕〔技術中心〕數(shù)據(jù)“組學”技術平臺（組學中心）技術技術創(chuàng)新〔技術中心〕R&D（企業(yè)）臨床、應用比較進化基因組：數(shù)據(jù)整合挖掘—信息化生物信息學計算生物學：知識理論功能基因組：功能機理藥物基因組臨床雙向疾病基因組轉(zhuǎn)化基因組（表觀基因組）技術：技術突破-技術平臺第9頁/共26頁系統(tǒng)生物學轉(zhuǎn)化醫(yī)學循證醫(yī)學健康醫(yī)學臨床病人健康人群4P醫(yī)學生命組學實驗生物學計算科學數(shù)學動物植物微生物PredictivePreemptivePersonalized（預測）（干預）（個體化）Participatory

(參與)4P:轉(zhuǎn)化型研究新一代樣本庫數(shù)據(jù)與信息系統(tǒng)生物學技術動物模型（比較醫(yī)學）藥物資源基因組學+系統(tǒng)合成生物學系統(tǒng)生物學生科院及高校研究基礎臨床醫(yī)院及社區(qū)樣本基地轉(zhuǎn)化型醫(yī)學研究B2B2B第10頁/共26頁量態(tài)QuantitationMassdata(EB)動態(tài)DynamicsHighspeed+Realtime狀態(tài)StatusComplex+Non-structural真態(tài)RealnessNoise+Incomplete+Biased+Anomaly價態(tài)Valence–HighValue六十而耳順：生物大數(shù)據(jù)生物學數(shù)據(jù)：內(nèi)在結(jié)構(gòu)Pre-designed生物學數(shù)據(jù)：非標準+高噪聲標準化+QA生物學數(shù)據(jù)：整合、管理交叉、共享第11頁/共26頁從系統(tǒng)生物醫(yī)學到精準醫(yī)學安全保存，信息共享技術創(chuàng)新，標準增值尊重產(chǎn)權，高效利用系統(tǒng)生物醫(yī)學研究體系

認識健康(molecular&integratedphysiology)

認識疾病(molecular&integratedpathology) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學

研究平臺 BenchsideBedsideBenchside 精準醫(yī)學

研究目標

精準治療新型免疫治療腫瘤靶向治療預測指導干預生物醫(yī)藥知識生物醫(yī)藥信息生物醫(yī)藥研究數(shù)據(jù)生物醫(yī)藥臨床數(shù)據(jù)知識信息數(shù)據(jù)知識工程第12頁/共26頁背景:什么是精準醫(yī)學?精準醫(yī)學概念：依據(jù)個體的差異（遺傳與環(huán)境），制定相應的的疾病預防和治療方案。在現(xiàn)代的拓展與深入：應用大量生物學數(shù)據(jù)（如人類基因組數(shù)據(jù)結(jié)合患者的生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)），強大的檢測病人的技術方法（如蛋白組、代謝組、基因組技術、細胞分篩技術，分子影像技術、動態(tài)監(jiān)測技術等）以及生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)計算分析技術（生物信息技術和大數(shù)據(jù)技術），實現(xiàn)精準的疾病分類及診斷。當前的任務：鼓勵創(chuàng)新轉(zhuǎn)化研究，深入開展嚴格的臨床嘗試檢驗，最終建立指導臨床實踐的循證標準。第13頁/共26頁國際動態(tài)：精準醫(yī)學的短期目標（美國）推進精準醫(yī)學在癌癥治療上的應用癌癥腫瘤分子分型和靶向治療癌癥個體化綜合療法：放化療及免疫治療癌癥預后、耐藥、監(jiān)測復發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤的風險預測及早期診斷第14頁/共26頁Next-gensequencingandthecomplexityofhumantumorsJClinInvest.2015Feb;125(2):462-8第15頁/共26頁ActionabilityAtlasMTB：MolecularTumorBoardClinicalCommitteeforGenomicResearchStandardofcareTreatmentBloodtests：CirculatingtumorcellsortumorDNA第16頁/共26頁MTB：MolecularTumorBoardClinicalCommitteeforGenomicResearchStandardofcareTreatmentBloodtests：CirculatingtumorcellsortumorDNA分子診斷分子分型藥物基因組生物信息系統(tǒng)生物學腫瘤基因組精準醫(yī)療個體醫(yī)療分子分型分子預后循證醫(yī)學精準醫(yī)學腫瘤基因組藥物基因組基因組診斷ResearchPhysician轉(zhuǎn)化醫(yī)學第17頁/共26頁案例1：結(jié)直腸癌的個體化治療表達譜分析：癌與癌旁差別顯著病例：女，49歲，發(fā)病前無任何征兆，通過體檢發(fā)現(xiàn)CEA和CA19.9高出正常值10倍，后確診為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。第18頁/共26頁藥靶篩選（伊立替康，Irinotecan）適用表型：TOP1高表達患者該藥物療效好。

表達譜芯片數(shù)據(jù)表明：癌組織TOP1表達2倍于癌旁UGT1A1分型：TATAbox“TA”拷貝數(shù)量越少藥物毒副作用越小。

測序數(shù)據(jù)表明：UGT1A1的“TA”拷貝數(shù)5-6，屬于低拷貝基因型結(jié)論：推測適用伊立替康（化療）篩選出5組候選藥物組合：1.Irinotecan+Bevacizumab2.Sorafenib+Bevacizumab3.Erlotinib+Irinotecan4.Irinotecan+Decitabine5.5-FU+Cetuximab后續(xù)的PDX的藥物敏感性實驗結(jié)果驗證了伊立替康敏感。第19頁/共26頁病人的治療情況2014年5月確診為腸癌，肝轉(zhuǎn)移，不能手術先進行化療方案基因表達與基因測序數(shù)據(jù)分析結(jié)果出來后，增加了伊立替康CEA和CA19.9明顯下降。2014年8月底，手術切除腸上的病灶。繼續(xù)化療。2014年12月底，手術切除肝上病灶。CEA和CA19.9恢復到正常水平。第20頁/共26頁背景：為何現(xiàn)在推動精準醫(yī)療基礎研究積累和進步：分子生物學基因組學生物信息學社會轉(zhuǎn)型：社會傳媒形成的聯(lián)系移動設備的廣泛使用人民參與研究意愿提升第21頁/共26頁轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究精準醫(yī)學：一個真正的社會工程基因組研究分子群體遺傳學人群隊列研究

人類自身成為最好研究樣本（人類基因組學） Ofthepeople轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究與醫(yī)保體系的結(jié)合：

人群參與研究（participatory=精準醫(yī)學） Bythepeople

人民：轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究最終服務對象

（精準醫(yī)療=personalized） Forthepeople

疾病防治的關口前移：健康醫(yī)學重心下移：建設和諧社會如何將理念轉(zhuǎn)變?yōu)閷嵺`如何實現(xiàn)協(xié)同的設計如何將科學、醫(yī)學和社會文化發(fā)展相結(jié)合第22頁/共26頁第一次革命第二次革命第三次革命分子和細胞生物學基因組學與系統(tǒng)生物學生命科學，物理科學和工程學會聚

美國麻省理工學院,《第三次革命：生命科學，物理科學和工程學會聚》Science（2011）2014年5月，美國國家科學院發(fā)布報告——《會聚：促進生命科學、自然科學、工程等領域的跨學科整合》生命科學第三次革命——會聚不同學科之間不斷會聚，學科界限開始模糊，學科會聚開始帶來新的機遇和挑戰(zhàn)

生物信息技術腦科學結(jié)構(gòu)生物學系統(tǒng)生物學合成生物學……生命科學物理學工程學信息科學……會聚—不僅是跨學科間交叉，

而是融合會聚－生命科學革命