鈣調磷酸酶在神經(jīng)退行性疾病中的作用

關于鈣調磷酸酶在神經(jīng)退行性疾病中的作用第1頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六概述

神經(jīng)退行性疾病

是由錯誤折疊的蛋白質在大腦中積累導致神經(jīng)元功能障礙。證據(jù)表明：錯誤折疊的蛋白質通過誘導內質網(wǎng)壓力和改變鈣的穩(wěn)態(tài)平衡來破壞細胞。胞質鈣濃度的變化導致信號傳導通路障礙，鈣介導的超活化鈣調磷酸酶（CaN）是大腦中的主要磷酸酶，能夠引起大腦功能障礙和神經(jīng)突觸觸發(fā)器死亡，導致形成神經(jīng)退行性疾病。因此，抑制鈣調磷酸酶的活性可能在腦損傷的神經(jīng)退行性疾病治療方面是一個很有前途的策略。第2頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六主要內容內質網(wǎng)應激與鈣濃度的變化。鈣調磷酸酶生物學。在神經(jīng)元動態(tài)平衡中鈣調磷酸酶的作用。鈣調磷酸酶和神經(jīng)退化性。鈣調磷酸酶和突觸功能障礙。第3頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六一、內質網(wǎng)應激與鈣濃度的變化內質網(wǎng)應激：（內質網(wǎng)壓力ERS)是指由于某種原因使細胞內質網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細胞器病理狀態(tài)。第4頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六致病機理：內質網(wǎng)處于長期的壓力下，在內質網(wǎng)腔中逐漸積累錯誤折疊的蛋白質，而細胞自身可以通過放緩翻譯速度并增加正確折疊的蛋白質產物來進行矯正。但隨著壓力的持續(xù)影響，轉錄因子CHOP延長表達會引起細胞凋亡，這種細胞凋亡體系是由從內質網(wǎng)中釋放的鈣離子引發(fā)的，最終導致神經(jīng)病變。第5頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六二、鈣調磷酸酶生物學

鈣調磷酸酶（簡稱CaN）：依賴鈣和鈣調蛋白的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，激活磷酸化的轉錄因子NF-ATp，參與T細胞激活信號的轉導.CaN的結構和功能是當前研究很活躍的領域，由于其在神經(jīng)及免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用，尤其是90年代后證明它在T細胞活化過程中起關鍵作用。第6頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六

CaN是迄今所知的惟一一種受Ca~(2+)/鈣調蛋白調節(jié)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶。CaN廣泛分布于機體內各種組織中,參與多種受Ca~(2+)調節(jié)的信號轉導通路,并通過作用于不同的底物而產生不同的生物學效應。新近研究表明,CaN信號通路的下游信號因子-T細胞激活核因子在心房顫動(房顫)的發(fā)生發(fā)展中起重要..第7頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六三、神經(jīng)元動態(tài)平衡中CaN的作用

CaN為一個催化亞單位（CnA）和一個調節(jié)亞單位（CnB）組成的異源二聚體,有3種主要同工酶：CaNα,CaNβ,CaNγ。鈣/鈣調素與鈣調節(jié)神經(jīng)磷酸酶結合后誘發(fā)CnA構象的改變,致使自身抑制域移位,暴露出活性位點,產生鈣調節(jié)神經(jīng)磷酸酶的活化。第8頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六四、CaN和神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病

(Neurodegenerativedisease)是大腦和脊髓的細胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓的細胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致,隨著時間的推移而惡化，以導致功能障礙。第9頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六NFAT:

nuclearfactorofactivatedTcells

活化T細胞核因子。是一類轉錄因子家族，在免疫反應中對誘導基因轉錄起重要作用。除T細胞外，這類蛋白質還可以在許多免疫細胞上進行表達，如B淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞等。其活性受到鈣離子依賴性的鈣調蛋白磷酸酯酶C的調節(jié)。第10頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六CaN長期激活作用使神經(jīng)元細胞死亡第11頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六長期激活CaN使神經(jīng)元細胞死亡表現(xiàn)在三個方面:

首先,長期激活CaN使腳手架蛋白14-3-3脫磷酸并釋放14-3-3亞基使神經(jīng)元細胞凋亡;其次,NFAT的異常磷酸化作用誘導NFAT的細胞核中的易位子，導致NFAT調節(jié)基因慢性感應，最終導致神經(jīng)元細胞死亡;第三,杭丁頓蛋白通過脫磷酸作用,使自身局部功能受損導致小泡運輸：特別是各種生長因子,包括BDNF(腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)第12頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六五、CaN和突觸功能障礙

神經(jīng)元與神經(jīng)元之間，或神經(jīng)元與非神經(jīng)細胞（肌細胞、腺細胞等）之間的一種特化的細胞連接，稱為突觸。它是神經(jīng)元之間的聯(lián)系和進行生理活動的關鍵性結構。第13頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六CaN在突觸功能障礙中的作用一、具有活性的CaN抑制CREB進入核內，導致異常基因表達的調控所需CREB神經(jīng)元生長和突觸可塑性;二、CaN介導的內化AMPA受體與錯誤折疊的蛋白質(特別是Aboligomers)誘導突觸電勢差長期增強和抑制;三、CaN通過阻止突觸蛋白1脫磷酸化妨礙突觸小泡運輸從而抑制神經(jīng)遞質的釋放。第14頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六AMPA

AMPA

受體介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，其在突觸后膜的動態(tài)表達與長時程增強、長時程抑制的誘發(fā)和維持有關，參與調節(jié)學習記憶活動。它還參與谷氨酸介導的興奮性損傷，Ca2+通透性AMPAR亞型的過度激活能導致阿爾茨海默病神經(jīng)元的功能障礙甚至死亡。。第15頁，共18頁，2023年，2月20日，星期六結論錯誤折疊蛋白質的積累，能夠引起內質網(wǎng)應激和Ca2+穩(wěn)態(tài)的變化，細胞利用錯誤折疊的蛋白質嘗試正確反映內質網(wǎng)應激帶來的負面影響.內質網(wǎng)應激的一個負面影響是釋放鈣到細胞質中，導致了信號傳導通路的阻礙,持續(xù)的突觸功能障礙和神經(jīng)元細胞凋亡導致了神經(jīng)退行性疾病。最近數(shù)據(jù)表明：在大腦中有一個關鍵的鈣調磷酸酶，它的變化可導致神經(jīng)突觸損傷和神經(jīng)元細胞死亡，通過控制鈣調磷酸酶的變化，對抑制神經(jīng)退行性病的產生