仿制藥研發(fā)中的專利挖掘-原料藥篇

2/2仿制藥研發(fā)中的專利挖掘——原料藥篇生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是一個知識高度密集的行業(yè)，有人甚至提出“做藥就是做專利”。對于創(chuàng)新藥企業(yè)確實如此，只有獲得專利才能建立競爭壁壘，才能利用這些專利技術(shù)最大化的賺取壟斷價值。當(dāng)前國內(nèi)大多數(shù)藥企還是以做仿制藥為主，即使國內(nèi)創(chuàng)新藥的頭部玩家恒瑞醫(yī)藥，仿制藥仍然占其業(yè)務(wù)的主要規(guī)模。但即使是做仿制藥，在“仿”的同時，仍然有很多創(chuàng)新點，正所謂“仿創(chuàng)結(jié)合”才能形成仿制藥企業(yè)的核心競爭力。在國家大力倡導(dǎo)保護知識產(chǎn)權(quán)就是保護創(chuàng)新的時代，唯有順應(yīng)時代潮流才能贏得未來。一方面我們可以通過建立企業(yè)自己的專利技術(shù)來規(guī)避原研專利實現(xiàn)仿制藥的提前上市，另一方面我們可以形成自己的專利技術(shù)防止別人侵權(quán)。實際工作中如何找到我們的發(fā)明點或者如何挖掘創(chuàng)新點申請專利保護呢？首先我們要了解一下什么是專利挖掘，專利挖掘是指從現(xiàn)有研發(fā)項目或技改項目中提煉出具有創(chuàng)新點的技術(shù)方案，并將所提煉的技術(shù)方案用專利化的語言進行描述并申請專利以獲得專利保護。仿制藥的藥學(xué)研究主要包括原料藥、制劑和分析三大塊，本文主要闡述原料藥研發(fā)過程的專利挖掘。晶型晶型專利可以是研發(fā)新晶型也可以是對現(xiàn)有晶型制備方法的改進。研發(fā)新晶型需要重視對晶體技術(shù)效果的描述，可以從溶解度、穩(wěn)定性、安全性等具有優(yōu)勢的方面著手，側(cè)重于成藥理化性質(zhì)的改進，比如相對現(xiàn)有藥用晶型溶解度、流動性、吸濕性、儲存穩(wěn)定性等方面的改進。對現(xiàn)有晶型制備方法的改進側(cè)重于晶型形態(tài)、粒度、流動性、純度、操作便捷性、殘留溶劑、生產(chǎn)成本等方面的改進。南京正大天晴申請了雷替曲塞的新晶型專利，申請?zhí)枮?01611245842.9。現(xiàn)有技術(shù)中雷替曲塞引濕性強，極易吸潮，導(dǎo)致其性狀發(fā)生改變以及純度降低，給運輸、儲存和藥物制劑帶來不便。本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的雷替曲塞新晶型克服了現(xiàn)有技術(shù)制備的雷替曲塞容易吸潮、穩(wěn)定性差的缺陷。浙江天宇藥業(yè)申請了一種阿齊沙坦的結(jié)晶的制備方法專利，申請?zhí)枮?01910334815.6，請求保護了一種阿齊沙坦的結(jié)晶的制備方法。阿齊沙坦屬于難溶性藥物，在水中幾乎不溶。對于此類難溶性藥物，為了促使藥物顆?？焖偃芙猓岣呱锢寐?，需要減小藥物顆粒粒徑。因此，阿齊沙坦的藥用形式是微粉化顆粒。傳統(tǒng)的制備微粉化的阿齊沙坦的方法是采用機械粉碎的手段，但是阿齊沙坦粉碎時熱穩(wěn)定性不好，在粉碎過程中會產(chǎn)生雜質(zhì)。本發(fā)明提供了一種阿齊沙坦的結(jié)晶的制備方法，該方法操作簡單，易于工業(yè)化應(yīng)用，且所得到的微粉化的阿齊沙坦的結(jié)晶純度高，熱穩(wěn)定性好，粒徑分布可控且符合藥物制劑的要求。關(guān)鍵原料中間體原料中間體作為精細(xì)化工的重要組成部分，逐漸成為各國發(fā)展化學(xué)工業(yè)的重點與核心。最終臨床使用的合格藥品，都是依賴于各類高質(zhì)量的醫(yī)藥中間體合成出來的。例如大多數(shù)沙坦類藥物均是以鄰-甲苯基苯腈作為關(guān)鍵中間體，包括氯沙坦鉀、纈沙坦及厄貝沙坦等，該中間體的全球需求量巨大。發(fā)展新的原料中間體、以及現(xiàn)有原料中間體的制備方法專利，是對現(xiàn)有醫(yī)藥專利形式的有益補充。南京圣鼎醫(yī)藥科技公司申請了一種艾地骨化醇中間體的制備方法及其中間體的專利，申請?zhí)枮?02011596365.7?，F(xiàn)有技術(shù)在合成艾地骨化醇過程中，需要經(jīng)過很長步驟構(gòu)建手性，構(gòu)建手性過程中異構(gòu)體很難控制，需要多步柱層析，整體收率很低，成本很高。本發(fā)明提供了一種合成艾地骨化醇中間體的路線及新穎的中間體，其起始原料易得價格便宜，通過利用起始原料D甘露糖的手性并完美轉(zhuǎn)化到關(guān)鍵艾地骨化醇中間體環(huán)己醇三醇衍生物，避免了合成中的手性控制，各步反應(yīng)條件溫和，提純較易，操作簡單，收率較高，產(chǎn)物手性純度高，從而經(jīng)濟和高效的制備艾地骨化醇中間體，極大的縮短了生產(chǎn)周期，降低了生產(chǎn)成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。藥物雜質(zhì)藥物研發(fā)特別是仿制藥研發(fā)過程中，對藥物雜質(zhì)譜的關(guān)注日益增強。對于藥物雜質(zhì)的研究不僅可以深入的認(rèn)識藥物的降解途徑，從而更科學(xué)的控制產(chǎn)品的質(zhì)量，進一步的甚至可以形成自己產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)壁壘。北京四環(huán)制藥申請了名稱為“一種安全性高的桂哌齊特藥用組合物及其制備方法和其應(yīng)用”的發(fā)明專利，專利申請?zhí)枮?01110006357.7，其主要保護了一種桂哌齊特藥物組合物，所述藥物組合物含有桂哌齊特或其藥學(xué)上可接受的鹽和含量不高于0.5％的桂哌齊特氮氧化物。馬來酸桂哌齊特注射液是一種用于治療心腦血管疾病的藥品。由于該藥的不良反應(yīng)，在其藥品使用說明書中明確指出，該藥有引起病人白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏的危險，建議病人在使用桂哌齊特之前，首先檢查血象，并建議白細(xì)胞異?；颊呋蛘哂邪准?xì)胞減少藥物史的患者不宜使用。這大大限制了桂哌齊特的臨床使用范圍，同時，也給患者帶來安全隱患。北京四環(huán)制藥通過研發(fā)發(fā)現(xiàn)，桂哌齊特純品不會引起動物的白細(xì)胞降低，引起白細(xì)胞降低或者影響粒細(xì)胞分化和形成的物質(zhì)為桂哌齊特氮氧化物，通過控制桂哌齊特中氮氧化物的量即可以提高該藥品的安全性。原料藥制備工藝條條大路通羅馬，一個化合物有多種合成方法獲得是非常常見的。工藝路線的改進沒有最好，只有更好。原研廠家作為先行者其更多追求的是快，以最快的速度打通工藝并將產(chǎn)品推向市場。后來者仿制藥廠家更加看重的工藝的收率、質(zhì)量、環(huán)境友好程度、操作便捷性、設(shè)備要求高低、反應(yīng)條件、生產(chǎn)成本高低、工業(yè)化大生產(chǎn)難易等方面。正大天晴申請了一件泊馬度胺的制備方法專利，申請?zhí)枮?01610281435.7?，F(xiàn)有技術(shù)泊馬度胺生產(chǎn)過程危險性大，對生產(chǎn)設(shè)備有腐蝕性，且該方法操作復(fù)雜，步驟繁多，需對溫度精確控制，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明合成路線簡短，其操作簡單、原料易得、降低了生產(chǎn)成本，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，且可以得到性狀較好的泊馬度胺。浙江華海藥業(yè)申請了一種左乙拉西坦的制備方法專利，申請?zhí)枮?01710681337.7。左乙拉西坦在合成過程中受反應(yīng)條件的影響，在反應(yīng)過程中易產(chǎn)生左乙拉西坦酸、左乙拉西坦乙酯等，后續(xù)精制一次可以達到純度98％的左乙拉西坦粗品。而要得到純度大于99.5％的左乙拉西坦粗品，現(xiàn)有技術(shù)工序復(fù)雜，需要使用大量三乙胺，收率低，三廢產(chǎn)生量大，成本高。本發(fā)明簡化了生產(chǎn)流程，提高了收率，同時大大減少甚至避免在酯化過程中三乙胺的使用，降低了大量三廢的排放。原料藥生產(chǎn)設(shè)備巧婦難為無米之炊，原料生產(chǎn)工藝的改進往往需要原料生產(chǎn)設(shè)備的改進，只有合適的生產(chǎn)設(shè)備才能支撐原料工藝的順利實施。因此在原料工藝研發(fā)過程中常常伴隨著一些設(shè)備裝置的研發(fā)，這也是我們需要挖掘的發(fā)明點。江蘇恒瑞醫(yī)藥申請了一種干燥裝置的實用新型專利，申請?zhí)枮?01720682631.5。對于高附加值的食品、藥品，為了不破壞其活性成分，得到高質(zhì)量、低殘留溶劑、性能穩(wěn)定的產(chǎn)品，通常采用凍干干燥的方式。該技術(shù)需要很低溫度下進行，對裝置的要求比較高，需要投入高額的裝置；其次需要對凍干工藝參數(shù)進行嚴(yán)格把控，控制整個凍干過程。另外，凍干工藝產(chǎn)量受到凍干裝置和凍干溶液的影響，且該技術(shù)的耗能較高。為此，該技術(shù)不太適用于工業(yè)化大生產(chǎn)的需要。本實用新型所開發(fā)的干燥裝置，具有制造成本低、簡單實用、易于清潔以及用于干燥穩(wěn)定性差的物質(zhì)的優(yōu)點。小結(jié)：研發(fā)的過程就是解決一個個技術(shù)問題的過程，在這個過程中我們可以采取參考借鑒、吸收改進、自行發(fā)明等方式，當(dāng)研發(fā)最終達到我們預(yù)期結(jié)果時，我們就可以對該過程進行歸納總結(jié)，及時梳理挖掘發(fā)明點，然后用專利化的語言撰寫專利申請書來保護我們的技術(shù)成果。仿制藥市場的競爭實質(zhì)上是經(jīng)濟實力和科技實力的競爭，只有通過制訂有效的專利策略，才能從國外制藥企業(yè)布下的嚴(yán)密的專利保護網(wǎng)中突出重圍，