化學(xué)制藥工藝學(xué)萘普生生產(chǎn)工藝原理

化學(xué)制藥工藝學(xué)萘普生生產(chǎn)工藝原理第1頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第2頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8一、萘普生簡(jiǎn)介為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥具有明顯抑制前列腺素合成的作用。具有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。萘普生由美國(guó)Syntex公司開發(fā)，1976年在美國(guó)上市，1994年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入非處方藥行列（商品名：Aleve），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界消炎鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)的主要品種。第一節(jié)概述第3頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為PG合成酶抑制劑。口服吸收迅速而完全，1次給藥后2～4小時(shí)血漿濃度達(dá)峰值，在血中99％以上與血漿蛋白結(jié)合，t1/2為13～14小時(shí)。約95％自尿中以原形及代謝產(chǎn)物排出。對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(如關(guān)節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經(jīng)等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后1小時(shí)緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)7小時(shí)以上。對(duì)于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的療效，類似阿司匹林。對(duì)因貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥?？色@滿意效果。第4頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8二、芳基酸類非甾體抗炎藥的發(fā)展1、芳基乙酸類藥物作用于COX，抑制前列腺素的合成作用強(qiáng)，中樞副作用大第5頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/82、芳基丙酸類藥物第6頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第7頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8第二節(jié)合成路線及其選擇一、（±）-萘普生的合成路線（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線1、Darens反應(yīng)合成法討論1：反應(yīng)如何分析？？第8頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8反應(yīng)機(jī)理分析第9頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8反應(yīng)機(jī)理分析第10頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8討論2：在制備11-8時(shí)，可能有哪些副產(chǎn)物？？如何避免？？1、使用毒性大的硝基苯為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進(jìn)行乙?；章视兴岣?。2、在萘環(huán)的1位先引入保護(hù)基（磺酸基、鹵素）后，再乙?；纱蠓忍岣呤章?。第11頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8討論3：Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-2-萘丙醛時(shí)，常會(huì)有11-8副產(chǎn)物生成。第12頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8工藝路線評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應(yīng)的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點(diǎn)：制備11-8反應(yīng)收率偏低，副反應(yīng)也較難控制，所用溶劑毒性大。第13頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/82、氰乙酸乙酯縮合法評(píng)價(jià)：原料易得，但步驟長(zhǎng)，反應(yīng)操作繁瑣收率較低。第14頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/83、腈醇法評(píng)價(jià)：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時(shí)，氰化鈉劇毒?。〉?5頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/84、二氯卡賓法評(píng)價(jià)：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應(yīng)不可避免。第16頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/85、羰基加成法評(píng)價(jià)：本法試劑消耗少，反應(yīng)步驟也少，原子經(jīng)濟(jì)性好??！第17頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？第18頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8首先發(fā)生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.第19頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/82、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經(jīng)1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。評(píng)價(jià)：本工藝原料易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低國(guó)內(nèi)已經(jīng)成功應(yīng)用于生產(chǎn)。第20頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線第21頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法第22頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/82、直接羧烷基化法評(píng)價(jià)：本法路線簡(jiǎn)捷，但具有萘環(huán)傅克反應(yīng)的通病，位置異構(gòu)體難以避免。防止異構(gòu)體產(chǎn)生的辦法？？第23頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8小結(jié)：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點(diǎn)。目前，國(guó)內(nèi)多以Darzens法和α-鹵代丙酰萘1,2-芳基重排法組織生產(chǎn)。第24頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8第25頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結(jié)晶法（±）-萘普生乙酯飽和溶液加入純的右旋單旋體（晶種）降溫析晶（收率63%，光學(xué)純度大于98%）評(píng)價(jià)：本法操作簡(jiǎn)單，但是經(jīng)過酯化、析晶、重結(jié)晶、水解四步操作，總收率較低。第26頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/82、生物酶法利用生物酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。評(píng)價(jià)：本法立體選擇性強(qiáng)，條件溫和，拆分率高，具有廣泛的應(yīng)用前景。但能否用于工業(yè)化生產(chǎn)，主要取決于酶的成本及其回收利用。第27頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/83、色譜分離法（1）柱前衍生化——色譜分離（2）手性固定相柱色譜分離——直接分離評(píng)價(jià)：色譜分離法具有快速、準(zhǔn)確、靈敏度高的特點(diǎn)。但是需要特定設(shè)備條件，且常需用手性試劑衍生化或用價(jià)格昂貴的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常規(guī)或者生物樣品的分析和小規(guī)模制備。第28頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/84、非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法（±）-萘普生加入光學(xué)拆分劑（手性有機(jī)含氮堿）兩種非對(duì)映體鹽利用溶解度之差進(jìn)行分離得到左旋體和右旋體評(píng)價(jià)：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。第29頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8三、萘普生的不對(duì)稱合成1、分子內(nèi)的不對(duì)稱誘導(dǎo)合成評(píng)價(jià)：L-酒石酸酯價(jià)廉易得各步反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高而且光學(xué)收率也很高。國(guó)外已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。第30頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8第31頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/82、不對(duì)稱催化合成（1）不對(duì)稱氫化第32頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8（2）不對(duì)稱的甲?；?3頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8小結(jié)：目前應(yīng)用不對(duì)稱催化反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公司不多，但是不對(duì)稱催化反應(yīng)具有路線短、成本低、產(chǎn)物光學(xué)純度高、環(huán)保問題易解決等優(yōu)點(diǎn)。因此，無論從經(jīng)濟(jì)效益，還是從環(huán)境保護(hù)來看，這種技術(shù)是生產(chǎn)萘普生的最佳選擇第34頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第35頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過程一、1-氯-2-甲氧基萘的制備討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？反應(yīng)中可能的副產(chǎn)物有哪些？？第36頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8可能的副產(chǎn)物分析：因?yàn)?位電子云密度較高，反應(yīng)中極化的氯分子首先進(jìn)攻1位碳。第37頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備評(píng)價(jià)：此法在1位上引入封閉基團(tuán)氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成6位丙?；a(chǎn)物。第38頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8第39頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8（二）反應(yīng)條件及影響因素1、反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行？？2、本反應(yīng)選擇硝基苯作為溶劑，反應(yīng)效果好，并且有利于萘環(huán)6位酰化產(chǎn)物的形成？？第40頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？第41頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8反應(yīng)機(jī)理分析討論：可能的副產(chǎn)物有哪些？？第42頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8副產(chǎn)物分析：第43頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8四、11-13的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？第44頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/82、反應(yīng)條件及其影響因素本反應(yīng)為可逆反應(yīng)，如何提高縮酮的收率？？第45頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8五、（±）-萘普生的制備1、工藝原理第46頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8反應(yīng)機(jī)理分析：第47頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/82、反應(yīng)條件及影響因素（1）重排反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行（2）催化劑對(duì)重排反應(yīng)的影響第48頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8（3）離去基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響在2-鹵代縮酮的重排反應(yīng)中，不同的鹵素離去基的活性是：I>Br>Cl離去基團(tuán)活性越高，越有利于芳基遷移。同時(shí)，催化劑能強(qiáng)化離去基的吸電子效應(yīng)。第49頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8（4）縮酮結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響將酮基中的SP2雜化碳原子轉(zhuǎn)化為易于重排的SP3雜化碳原子！！討論：重排反應(yīng)中有哪些副產(chǎn)物存在？？第50頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8副產(chǎn)物分析：討論：如何避免上述副產(chǎn)物的產(chǎn)生？？第51頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8如果將縮酮做成環(huán)狀化合物，然后作為重排的底物，重排只得到苯基遷移的產(chǎn)物，反應(yīng)收率很高？？由六元環(huán)向七元環(huán)的擴(kuò)環(huán)，這對(duì)烷氧基遷移是不利的過程。第52頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8（5）芳基遷移對(duì)反應(yīng)的影響第53頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/81,2-芳基重排反應(yīng)屬于親核重排反應(yīng)，芳基的親核能力越大，越易遷移，重排收率較高。第54頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8六、萘普生的制備(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-B第55頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8（二）反應(yīng)條件及其影響因素1、拆分劑第56頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/8第57頁(yè)/共63頁(yè)2023/3/82溶劑拆分溶劑用甲醇較好，所得非對(duì)映體質(zhì)量好。如用乙醇產(chǎn)品質(zhì)量少，且溶劑消耗大。3、消旋方法（副產(chǎn)物的回收）（-）萘普生在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑訜峄亓骺砂l(fā)生消旋，變成混旋體。常用的溶劑有DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、氫氧化鈉水溶液。第5