化學藥品注冊要求

化學藥品注冊要求第1頁/共49頁內(nèi)容一、注冊分類二、申報資料項目三、申報資料項目說明四、申報資料項目表及說明五、臨床試驗要求第2頁/共49頁一、化學藥品注冊分類1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑注冊分類1、2強調(diào)該藥品系國內(nèi)外均未上市銷售。3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品注冊分類3強調(diào)該藥物國外已上市，國內(nèi)未上市。4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或且金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。注冊分類4強調(diào)原藥物已在國內(nèi)或國外上市銷售，改變后的藥物藥理作用未發(fā)生改變且國內(nèi)外均未上市。5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。注冊分類5強調(diào)對國內(nèi)已上市的藥品改變劑型，但不改變給藥途徑。6、已有國家標準的原料藥或者制劑。注冊分類6強調(diào)已有國家藥品標準。第3頁/共49頁化學藥品注冊分類情況新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應癥的注冊申請，應當由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。第4頁/共49頁化學藥品注冊分類情況改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應癥的注冊申請獲得批準后不發(fā)給新藥證書；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品注冊申請；但是生物制品按新藥申請的程序申報。第5頁/共49頁注冊分類1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應癥。第6頁/共49頁注冊分類2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑

原劑型已在國外或國內(nèi)上市改變給藥途徑后的劑型尚未在國內(nèi)外上市第7頁/共49頁注冊分類3、已在國外上市銷售

但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。第8頁/共49頁注冊分類4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑

已上市銷售鹽類藥物指在國內(nèi)或者國外已上市銷售的鹽類藥物。如果改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素）后制成的藥物已在國外上市銷售，則按注冊分類3的申報資料要求辦理。第9頁/共49頁注冊分類5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，

但不改變給藥途徑的制劑

應當采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型相比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢。應當由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出（靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外）第10頁/共49頁注冊分類6、已有國家藥品標準的原料藥或者制劑

國家標準是指：國家為保證藥品質(zhì)量所制定的質(zhì)量指標、檢驗方法及生產(chǎn)工藝等的技術(shù)要求。包括（1）《中華人民共和國藥典》

（2）藥品注冊標準：國家局批準給申請人特定的標準。（3）其它藥品標準：國家頒布的其它藥品標準（包括進口藥品標準）仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。第11頁/共49頁

二、申報資料項目第12頁/共49頁二、申報資料項目包括四部分（一）綜述資料（二）藥學研究資料（三）藥理毒理研究資料（四）臨床研究資料第13頁/共49頁（一）綜述資料1.藥品名稱。2.證明性文件。3.立題目的與依據(jù)。4.對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。5.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻。6.包裝、標簽設計樣稿。第14頁/共49頁（二）藥學研究資料7.藥學研究資料綜述。8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。9.確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料。10.質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。11.藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。12.樣品的檢驗報告書。13.原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標準、檢驗報告書。14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。第15頁/共49頁（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。18.一般藥理學的試驗資料及文獻資料。19.急性毒性試驗資料及文獻資料。20.長期毒性試驗資料及文獻資料。21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。22.復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。23.致突變試驗資料及文獻資料。24.生殖毒性試驗資料及文獻資料。25.致癌試驗資料及文獻資料。26.依賴性試驗資料及文獻資料。27.非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。第16頁/共49頁（四）臨床試驗資料28.國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。29.臨床試驗計劃及研究方案。30.臨床研究者手冊。31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。32.臨床試驗報告。第17頁/共49頁

三、申報資料項目說明第18頁/共49頁三、申報資料項目說明1.資料項目1藥品名稱：通用名、化學名、英文名、漢語拼音注明其化學結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等新制定的名稱，應當說明命名依據(jù)第19頁/共49頁申報資料項目說明2.資料項目2證明性文件：（1）申請人機構(gòu)合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）、《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書復印件，申請生產(chǎn)時應當提供樣品制備車間的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書復印件；（2）申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明；（3）麻醉藥品、精神藥品和放射性藥品需提供研制立項批復文件復印件；（4）完成臨床試驗后申報生產(chǎn)時應當提供《藥物臨床試驗批件》復印件及臨床試驗用藥的質(zhì)量標準；（5）申請制劑的，應提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準證明文件、藥品標準、檢驗報告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復印件;（6）直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。第20頁/共49頁申報資料項目說明3.資料項目3立題目的與依據(jù)：國內(nèi)外有關(guān)該品研發(fā)、上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)文獻資料或者生產(chǎn)、使用情況。制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述。

第21頁/共49頁申報資料項目說明4.資料項目4對研究結(jié)果的總結(jié)及評價：申請人對主要研究結(jié)果進行的總結(jié)，并從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報品種進行綜合評價。5.資料項目5藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻：按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書、說明書各項內(nèi)容的起草說明、相關(guān)文獻。6.資料項目7藥學研究資料綜述：藥學研究（合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定、穩(wěn)定性研究等）的試驗和國內(nèi)外文獻資料的綜述。第22頁/共49頁申報資料項目說明7.資料項目8原料藥生產(chǎn)工藝或制劑處方及工藝的研究資料：（1）原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料工藝流程和化學反應式起始原料和有機溶媒、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物工藝驗證的資料。（2）制劑處方及工藝研究資料：起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料。第23頁/共49頁關(guān)于工藝驗證(參考中藥培訓—楊嫻老師)目標1、實現(xiàn)工藝的可靠性和重現(xiàn)性，始終如一地生產(chǎn)出符合預定規(guī)格及質(zhì)量的產(chǎn)品為最終目標。2、為患者提供高質(zhì)量的藥品。3、保證生產(chǎn)的藥品總是符合預期標準，去除工藝缺陷。方法1、工藝驗證以關(guān)鍵工藝變量的控制為手段。2、連續(xù)測試3次或以上，并將工藝參數(shù)控制在正常范圍內(nèi)是關(guān)鍵。工藝驗證不等于最優(yōu)化強調(diào)工藝的可重復性，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定均一。第24頁/共49頁申報資料項目說明8.資料項目10質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料：理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、含量測定及方法學驗證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等。第25頁/共49頁申報資料項目說明9.資料項目11藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品：質(zhì)量標準應當符合《中國藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應當采用現(xiàn)行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應詳細說明。提供的標準品或?qū)φ掌窇砀劫Y料，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)。藥品標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。第26頁/共49頁申報資料項目說明10.資料項目12樣品的檢驗報告書：申報樣品的自檢報告。臨床試驗前報送資料時提供至少1批樣品的自檢報告完成臨床試驗后報送資料時提供連續(xù)3批樣品的自檢報告。11.資料項目14藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料：影響因素試驗采用直接接觸藥物的包裝材料和容器共同進行的穩(wěn)定性試驗。第27頁/共49頁申報資料項目說明12.資料項目16藥理毒理研究資料綜述：藥理毒理研究（包括藥效學、作用機制、一般藥理、毒理、藥代動力學等）的試驗和國內(nèi)外文獻資料的綜述。13.資料項目27非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料：是指所申請藥物的體外和體內(nèi)（動物）藥代動力學（吸收、代謝、分布、排泄）試驗資料和文獻資料。第28頁/共49頁申報資料項目說明14.資料項目28國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述：國內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗的文獻、摘要及近期追蹤報道的綜述。第29頁/共49頁申報資料項目說明15.資料項目29臨床試驗計劃及研究方案：對擬定的適應癥、用法用量等臨床試驗的重要內(nèi)容進行詳細描述，并有所報送的研究資料支持。應科學、完整，并有對與擬定試驗的潛在風險和收益相關(guān)的非臨床和臨床資料進行的重要分析的綜合性摘要。第30頁/共49頁申報資料項目說明16.資料項目30臨床研究者手冊：所申請藥物已有的臨床試驗資料和非臨床試驗資料的摘要匯編。目的是向研究者和參與試驗的其他人員提供資料，幫助他們了解試驗藥物的特性和臨床試驗方案。研究者手冊應當簡明、客觀。

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四、申報資料項目表及說明第32頁/共49頁注冊資料的申報—化學藥品申請注冊分類1～5的品種按照《申報資料項目表》的要求報送資料項目1～30（資料項目6除外）；臨床試驗完成后報送的資料項目包括重新整理的綜述資料1～6、資料項目12和14、臨床試驗資料28～32以及重新整理的與變更相關(guān)的資料和補充的資料，并按申報資料項目順序排列。對于注冊分類1的品種臨床試驗完成后應根據(jù)臨床期間進行的各項研究的結(jié)果，重新整理報送資料項目1～30的全部資料。同時申請注冊屬于注冊分類3的原料藥和屬于注冊分類6的制劑的，其原料藥的注冊申請應當符合申報生產(chǎn)的要求。第33頁/共49頁注冊資料的申報—已有國家標準藥品申請注冊分類6的藥品報送資料項目1～16和28～30。需進行臨床試驗的，在臨床試驗完成后報送資料項目28～32以及其他變更和補充的資料。第34頁/共49頁注冊資料的申報—已有國家標準藥品根據(jù)品種的工藝、處方進行全面的質(zhì)量研究，按國家標準與已上市產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究。無法按照國家標準與已上市產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究的，應按照新藥的要求進行質(zhì)量研究。必要時對國家藥品標準項目進行增訂和/或修訂。

第35頁/共49頁屬注冊分類3中“改變給藥途徑，已在境外上市銷售的制劑”應當重視制劑中的輔料對藥物吸收或者局部毒性的影響，必要時提供其藥代動力學試驗或者相關(guān)毒理研究資料。第36頁/共49頁屬注冊分類4的新藥應當提供與已上市銷售藥物比較的藥代動力學、主要藥效學、一般藥理學和急性毒性試驗資料，以反映改變前后的差異。必要時還應當提供重復給藥毒性和其他藥理毒理研究資料。如果改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素）而制成的藥物已在國外上市銷售，則按注冊分類3的申報資料要求辦理。第37頁/共49頁單獨申請注冊藥物制劑必須提供原料藥的合法來源證明文件，一式2份，分別放入資料項目2的資料（證明性文件）和資料項目13號的資料（原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標準、檢驗報告書）中。使用國產(chǎn)原料藥的申請人，應當提供該原料藥的藥品批準證明文件、檢驗報告書、藥品標準、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書、與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)簽訂的供貨協(xié)議、銷售發(fā)票等的復印件。使用進口原料藥的，應當提供與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)或國內(nèi)合法的銷售代理商簽訂的供貨協(xié)議、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》、口岸藥品檢驗所檢驗報告書、藥品標準復印件等。藥品注冊過程中，研制制劑所用的進口原料藥未取得《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準。第38頁/共49頁局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應資料外，應當報送資料項目21，必要時應當進行局部吸收試驗。第39頁/共49頁緩釋、控釋制劑對于存在明顯安全性擔憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應當提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學研究資料。第40頁/共49頁

五、臨床試驗要求第41頁/共49頁藥物的臨床試驗藥物的臨床試驗（包括生物等效性試驗），必須經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局批準。臨床試驗分為I、II、III、IV期。必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第42頁/共49頁藥物的臨床試驗屬注冊分類1和2的新藥應當進行臨床試驗。（1）臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求；（2）臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求：

I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。第43頁/共49頁藥物的臨床試驗屬注冊分類3和4的新藥應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對。避孕藥應當進行人體藥代動力學研究和至少500例12個月經(jīng)周期的開放試驗。屬于下列二種情況的，可以免予進行人體藥代動力學研究：（1）局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑；（2）不吸收的口服制劑。第44頁/共49頁藥物的臨床試驗屬注冊分類5的，臨床試驗按照下列原則進行：（1）口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例；（2）難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；（3）