化療藥物機理及使用

化療藥物機理及使用第1頁/共30頁細胞周期（cellcycle）是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結束所經歷的全過程分為間期與分裂期兩個階段。細胞周期第2頁/共30頁間期間期又分為三期、即DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）與DNA合成后期（G2期）第3頁/共30頁1.G1期（firstgap）從有絲分裂到DNA復制前的一段時期，又稱合成前期，此期主要合成RNA和核糖體。該期特點是物質代謝活躍，迅速合成RNA和蛋白質，細胞體積顯著增大。這一期的主要意義在于為下階段S期的DNA復制作好物質和能量的準備。2.S期（synthesis）即DNA合成期，在此期，除了合成DNA外，同時還要合成組蛋白。DNA復制所需要的酶都在這一時期合成。3.G2期（secondgap）為DNA合成后期，是有絲分裂的準備期。在這一時期，DNA合成終止，大量合成RNA及蛋白質，包括微管蛋白和促成熟因子等。第4頁/共30頁分裂期（M期）I期染色質螺旋化形成染色體，紡錘體形成，核膜核仁消失II期染色體移到細胞赤道平面，兩條染色單體通過著絲點相連，借助微管連接于紡錘體上III期著絲點斷裂，染色單體分離IV期染色單體解螺旋，染色質出現，核膜核仁形成，分裂成兩個子細胞第5頁/共30頁第6頁/共30頁化療藥物的類別按藥物的化學結構和來源按作用機制第7頁/共30頁按藥物的化學結構和來源烷化劑抗代謝藥抗生素植物藥激素及內分泌藥第8頁/共30頁按藥物的化學結構和來源干擾核酸生物合成直接影響DNA結構與功能干擾轉錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質合成與功能影響激素平衡等等……第9頁/共30頁1、通過阻礙脫氧核苷酸合成，干擾DNA的合成大部分抗代謝類藥物化學結構與核酸代謝必需物質類似，特異性干擾核酸的代謝，抑制DNA的合成，主要殺傷S期腫瘤細胞，屬于細胞周期時相特異性抗腫瘤藥。代表藥物：甲氨蝶呤（MTX）、氟尿嘧啶（5-Fu）、羥基脲（HU）、阿糖胞苷（Ara-C）第10頁/共30頁烷化劑通過活性基團與DNA形成交叉聯結結構，破壞DNA的結構與功能，這類藥物由于直接損傷DNA，所以對細胞周期各各時相均有殺傷作用，屬于細胞周期非特異性抗腫瘤藥。2、直接影響DNA結構與功能代表藥物：順鉑（DDP）、氮芥（HN2）、環(huán)磷酰胺（CTX）、苯丁酸氮芥（CLB）、絲裂霉素（MMC）第11頁/共30頁3、干擾轉錄過程，阻礙RNA的合成這類藥物通過嵌入DNA雙鏈堿基之間，與DNA結合成復合體，阻止RNA的轉錄，由于RNA、蛋白質的合成在細胞周期各個時相均有發(fā)生，故這類藥物屬于細胞周期時相非特異性抗腫瘤藥代表藥物：阿霉素（ADM）第12頁/共30頁4、抑制拓撲異構酶，影響DNA合成，引起DNA斷鏈這類藥物通過抑制拓撲異構酶，既可抑制DNA合成，也能損傷DNA，引起DNA斷裂，對細胞各時相均有殺傷作用，為細胞周期時相非特異性抗腫瘤藥代表藥物：拓撲異構酶I抑制劑：伊立替康（CPT-11）、羥喜樹堿（HCPT）拓撲異構酶II抑制劑：依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷（VM-26）第13頁/共30頁5、損傷紡錘體，使有絲分裂停滯代表藥物：長春新堿（VCR）、紫杉醇（PTX）、秋水仙堿第14頁/共30頁6、影響激素平衡應用激素或其拮抗劑抑制激素依賴性腫瘤的生長代表藥物：強的松（PDN）、他莫西芬（TAM）第15頁/共30頁時相非特異性藥物：作用強而快，濃度依賴性時相特異性藥物：作用弱而慢，時間依賴性烷化劑、鉑類、拓撲異構酶抑制劑抗代謝藥：氟尿嘧啶等紫杉醇第16頁/共30頁腫瘤為什么長的快？腫瘤細胞活躍，復制的速度快，需要的時間比正常細胞短第17頁/共30頁細胞周期素(CYC)周期依賴性蛋白激酶（CDK）CDK抑制劑第18頁/共30頁CDK抑制劑第19頁/共30頁腫瘤細胞活躍，復制的速度快，需要的時間比正常細胞短第20頁/共30頁增殖比率（growthfraction，GF）增殖細胞占總體細胞數的比率腫瘤細胞的復制周期較正常細胞長，但其增殖比率遠遠高于正常細胞，因此在同一時間，大部分腫瘤細胞處于分裂期，而大部分正常細胞處于分裂間期，所以腫瘤細胞長的快。第21頁/共30頁增殖比率很高的惡性腫瘤，如絨癌、白血病、淋巴瘤等，對化療藥物比較敏感，能夠取得較好的療效，甚至通過化療得到治愈。增殖比率較小的腫瘤，如大部分的實體瘤，由于大多數細胞處于非增殖狀態(tài)，往往對化療藥物不甚敏感，療效常不太讓人滿意。增殖比率較高的實體瘤，如小細胞肺癌，對化療藥物比較敏感，但是因為少數不敏感的非增殖細胞的存在，在敏感細胞被殺滅后，原來非增殖細胞可重新進入增殖狀態(tài)，往往成為復發(fā)的根源。第22頁/共30頁對于增殖比率比較高的腫瘤，先用周期特異性藥物，大量殺死處于增殖周期的腫瘤細胞，隨后用周期非特異性藥物殺死殘余的腫瘤細胞。對于增殖比率比較低的腫瘤，由于大部分細胞處于G0期，先用大劑量周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，驅動G0期細胞同一時間進入增殖周期，再用周期特異性藥物殺滅第23頁/共30頁DDP與5-Fu順鉑：烷化劑，與DNA交叉聯結，直接破壞其結構與功能5-Fu：胸苷酸合成酶抑制劑，干擾核酸合成先用順鉑靜滴（周期非特異性），再用5-Fu維持（周期特異性，呈時間依賴性）第24頁/共30頁MTX與5-FuFH2DHFRFH4dUMPdTMPTSMTX5-Fu第25頁/共30頁序貫抑制先用MTX，6h后再用5-FuMCF方案第26頁/共30頁VCR與MTXVCR使細胞停滯在M期6~8h后細胞同步進入G1期CTX對G1