第5章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥學(xué)

細(xì)胞針對(duì)外源信號(hào)所發(fā)生的胞內(nèi)各種分子活性的變化，以及將這種變化依次傳遞至效應(yīng)分子，產(chǎn)生細(xì)胞功能改變的全過程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellularsignaltransduction）。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)當(dāng)前1頁，總共102頁。細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的類型內(nèi)分泌（endocrine）：激素從產(chǎn)生細(xì)胞合成后，通過血液運(yùn)送到靶細(xì)胞而發(fā)揮作用。旁分泌（paracrine）：分泌的信號(hào)分子為局部介導(dǎo)物，通過擴(kuò)散作用于鄰近其它細(xì)胞。自分泌（autocrine）：細(xì)胞分泌的激素對(duì)自身或同類細(xì)胞發(fā)生作用其他：突觸和細(xì)胞縫隙連接當(dāng)前2頁，總共102頁。第一節(jié)

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的概述當(dāng)前3頁，總共102頁。一、信號(hào)分子與受體按本質(zhì)分包括：物理信號(hào)、化學(xué)信號(hào)或其他。細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信號(hào)分子。具有特異性、高效性和可被滅活性，不具有酶的活性。通過與受體結(jié)合，把胞外信號(hào)轉(zhuǎn)為胞內(nèi)信號(hào)。（一）信號(hào)分子當(dāng)前4頁，總共102頁。按信號(hào)分子的化學(xué)本質(zhì)分類：蛋白質(zhì)和肽、氨基酸及其衍生物、類固醇激素、脂肪酸衍生物、維生素類、氣體分子等按細(xì)胞分泌信號(hào)分子的方式分類：神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素、局部化學(xué)介質(zhì)和自分泌信號(hào)等。信號(hào)分子的分類當(dāng)前5頁，總共102頁。是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特別識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接受的信號(hào)正確無誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。

（二）受體receptor能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱配體(ligand)。當(dāng)前6頁，總共102頁。不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號(hào)分子和其它細(xì)胞表面的信號(hào)分子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。

接收的信號(hào)是可以直接通過脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂溶性化學(xué)信號(hào)分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。膜受體胞內(nèi)受體當(dāng)前7頁，總共102頁。受體（receptor）的種類2、胞內(nèi)受體（1）離子通道偶聯(lián)受體（2）G-蛋白偶聯(lián)受體（3）酶偶聯(lián)愛體1、膜受體受體核內(nèi)受體胞漿內(nèi)受體當(dāng)前8頁，總共102頁。存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類：離子通道偶聯(lián)受體，G蛋白偶聯(lián)受體和酶偶聯(lián)受體。1.膜受體(membranereceptor)當(dāng)前9頁，總共102頁。(1)離子通道型膜受體離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)，改變相關(guān)離子的通透性。當(dāng)前10頁，總共102頁。乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能當(dāng)前11頁，總共102頁。乙酰膽堿受體功能模式圖當(dāng)前12頁，總共102頁。離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成為電信號(hào)而影響細(xì)胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。當(dāng)前13頁，總共102頁。

G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端半胱氨酸被棕櫚酰化。(2)G蛋白偶聯(lián)受體當(dāng)前14頁，總共102頁。一條肽鏈，7次跨膜6個(gè)環(huán)胞外：糖基化位于受體的氨基端，與配體結(jié)合胞內(nèi)：第二和第三個(gè)環(huán)與G-蛋白相偶聯(lián)。歸納該受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)當(dāng)前15頁，總共102頁。結(jié)合GTP或GDP的外周蛋白，具有GTP酶活性，由、、三個(gè)亞基構(gòu)成，兩種活性狀態(tài)G蛋白無活性型GTPGDP活性型當(dāng)前16頁，總共102頁。(3)酶偶聯(lián)型受體含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長(zhǎng)因子IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子PDGF:血小板衍生生長(zhǎng)因子FGF:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子單次跨膜螺旋受體，分為酪氨酸蛋白激酶型和非酪氨酸蛋白激酶型當(dāng)前17頁，總共102頁。與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體insulingrowthfactorreceptor,IGF-R表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。與配體結(jié)合后表現(xiàn)相關(guān)酶的活性，根據(jù)結(jié)合的酶不同，可分為酪氨酸激酶偶聯(lián)受體、受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、組氨酸激酶偶聯(lián)受體、受體鳥甘酸環(huán)化酶和類受體酪氨酸去磷酸酶等5種亞類。酪氨酸激酶偶聯(lián)受體（非催化型受體），本身不具有酪氨酸激酶活性，但與配體結(jié)合后，可以與胞內(nèi)的受體酪氨酸激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）當(dāng)前18頁，總共102頁。兩類受體的位置當(dāng)前19頁，總共102頁。位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素D等。I型核受體和II型核受體。2.胞內(nèi)受體當(dāng)前20頁，總共102頁。配體-受體結(jié)合曲線

高度專一性高度親和力可飽和性可逆性特定的作用模式（特定的生物學(xué)效應(yīng)）（三）受體與信號(hào)分子的結(jié)合特點(diǎn)當(dāng)前21頁，總共102頁。細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線：當(dāng)前22頁，總共102頁。細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)，具有如下特點(diǎn)：①短時(shí)間、快速改變濃度和分布；②不位于能量代謝途徑的中心；③阻斷該分子的變化可以阻斷細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)的反應(yīng)；④作為變構(gòu)效應(yīng)劑作用于細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的靶分子。1、第二信使（secondmessenger）（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子當(dāng)前23頁，總共102頁。常見的第二信使無機(jī)離子：如Ca2+，

NO,CO和H2S脂類衍生物：如DAG、IP3環(huán)核苷酸：如cAMP、cGMP當(dāng)前24頁，總共102頁。1957年，E.Sutherland在研究腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細(xì)胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（cyclicAMP，cAMP），從而提出了cAMP是激素在細(xì)胞內(nèi)的第二信使這一著名的激素信號(hào)跨膜傳遞學(xué)說。2、酶分子（1）催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶：腺苷酸環(huán)化酶AC、鳥苷酸環(huán)化酶GC、磷酸二酯酶和磷脂酶C等。當(dāng)前25頁，總共102頁。cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)當(dāng)前26頁，總共102頁。(2)蛋白激酶和蛋白磷酸酶催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾：實(shí)現(xiàn)活性調(diào)節(jié)和信號(hào)級(jí)聯(lián)放大作用。根據(jù)其磷酸化的氨基酸殘基的種類，可分為5類：絲氨酸/蘇氨酸激酶（PKA,PKC,PKG和MAPK）；酪氨酸蛋白激酶（PTK，可分為受體型、胞內(nèi)型和核內(nèi)型）；組氨酸/賴氨酸/精氨酸激酶色氨酸激酶天冬?；凸劝滨；っ府?dāng)前27頁，總共102頁。3、調(diào)節(jié)蛋白胞內(nèi)信號(hào)分子，沒有酶活性的蛋白質(zhì)，通過分子間的互相作用激活或被激活，調(diào)節(jié)下游信號(hào)分子的活性。與第二信使不同，主要表現(xiàn)為活性變化而不是量的變化。主要包括：G蛋白和銜接蛋白。當(dāng)前28頁，總共102頁。結(jié)合GTP或GDP的外周蛋白，具有GTP酶活性，由、、三個(gè)亞基構(gòu)成，兩種活性狀態(tài)（1）G蛋白無活性型GTPGDP活性型當(dāng)前29頁，總共102頁。RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMPG蛋白活化當(dāng)前30頁，總共102頁。小G蛋白一組具有與G蛋白類似激活方式和功能的小分子蛋白質(zhì)通常是一個(gè)亞基組成，分子量約20~30kD主要包括：Ras家族、Rho家族和Rab家族等當(dāng)前31頁，總共102頁。也稱接頭蛋白，連接上游和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，激活下游信號(hào)分子含有蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，如SH2、SH3、PH和PTB結(jié)構(gòu)域等。功能是募集和組織信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物常見的有Grb2、SOS等。（2）銜接蛋白當(dāng)前32頁，總共102頁。第二節(jié)主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前33頁，總共102頁。（一）G蛋白簡(jiǎn)介鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡(jiǎn)稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白，是一類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)給不同的效應(yīng)蛋白。G蛋白結(jié)合的核苷酸為GTP時(shí)為活化形式，作用于下游分子使相應(yīng)信號(hào)途徑開放；當(dāng)結(jié)合的GTP水解為GDP時(shí)則回到非活化狀態(tài)，使信號(hào)途徑關(guān)閉。一、G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前34頁，總共102頁。是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、三個(gè)亞基組成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型G蛋白循環(huán)當(dāng)前35頁，總共102頁。信息傳遞過程中的Ｇ蛋白當(dāng)前36頁，總共102頁。2、G蛋白的結(jié)構(gòu)α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個(gè)功能位點(diǎn)α亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位βγ亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。當(dāng)前37頁，總共102頁。G蛋白偶聯(lián)受體簡(jiǎn)略圖

G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端半胱氨酸被棕櫚酰化。當(dāng)前38頁，總共102頁。RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP（二）G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程當(dāng)前39頁，總共102頁。（三）AC-cAMP-PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和PLCB-IP/DG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

1.AC-cAMP-PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)前40頁，總共102頁。cAMP的作用機(jī)理PKA的激活R：調(diào)節(jié)亞基C：催化亞基當(dāng)前41頁，總共102頁。cAMP激活PKA影響糖代謝示意圖當(dāng)前42頁，總共102頁。PKA的作用⑴對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用通過對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。當(dāng)前43頁，總共102頁。磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATPPPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響腎上腺素＋受體腎上腺素·受體復(fù)合物激活Ｇ蛋白激活A(yù)CATPcAMPPKA當(dāng)前44頁，總共102頁。胰高血糖素受體通過AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)當(dāng)前45頁，總共102頁。受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(2)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用當(dāng)前46頁，總共102頁。ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細(xì)胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)當(dāng)前47頁，總共102頁。當(dāng)前48頁，總共102頁。血管緊張素II受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)2、PLCβ-IP/DG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前49頁，總共102頁。（1）DG-PKC途徑組成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)當(dāng)前50頁，總共102頁。(1)DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG+IP３當(dāng)前51頁，總共102頁。DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放當(dāng)前52頁，總共102頁。催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAG活化PKC的作用機(jī)制示意圖當(dāng)前53頁，總共102頁。(2)PKC的結(jié)構(gòu)與生理功能結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)（C1、C2、C3、C4)和可變區(qū)（Ｖ），分為調(diào)節(jié)域和催化域。C1：富含Cys，DAG、TPA結(jié)合部位C2：Ca2+結(jié)合部位調(diào)節(jié)域C3：ATP結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的場(chǎng)所催化域當(dāng)前54頁，總共102頁。②調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。*PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。當(dāng)前55頁，總共102頁。PKC對(duì)基因的早期活化和晚期活化當(dāng)前56頁，總共102頁。（2）IP3-Ca2+途徑Ca2+－鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。組成當(dāng)前57頁，總共102頁。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

鈣離子的信號(hào)功能主要是通過鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。當(dāng)前58頁，總共102頁。當(dāng)前59頁，總共102頁。CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）。專一功能CaM-K多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解延長(zhǎng)因子2激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶ICa2+/CaM-依賴性激酶II當(dāng)前60頁，總共102頁。

二、酶偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。這些受體大多為只有1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體種類繁多，但是以具有PTK活性和與PTK偶聯(lián)的受體居多。當(dāng)前61頁，總共102頁。（一）受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長(zhǎng)因子IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子PDGF:血小板衍生生長(zhǎng)因子FGF:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子當(dāng)前62頁，總共102頁。1.RTK的結(jié)構(gòu)與RTK的活化受體酪氨酸激酶受體（RTK）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：大多為單次跨膜蛋白，胞內(nèi)具有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，胞外區(qū)N-端一般由500~800個(gè)氨基酸殘基組成，有的含有免疫球蛋白同源的結(jié)構(gòu)，有的富含有Cys區(qū)段，該區(qū)為配體結(jié)合部位，胞內(nèi)區(qū)又分為近膜區(qū)和功能區(qū)，酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)位于C端，包括ATP結(jié)合區(qū)和底物結(jié)合區(qū)兩個(gè)功能區(qū)。當(dāng)前63頁，總共102頁。1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2域(srchomology2domain)

細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。

組成：催化性受體，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系統(tǒng)SH2SH3當(dāng)前64頁，總共102頁。

SOS(sonofsevenless)：富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似與G蛋白的G亞基Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase)：包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。當(dāng)前65頁，總共102頁。細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等具PTK活性的受體GRB2

PSOS

PRas-GTP

PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK

P

P

P細(xì)胞核反式作用因子調(diào)控基因表達(dá)細(xì)胞膜二聚化當(dāng)前66頁，總共102頁。EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程MEK：經(jīng)典的MAPKKERK：經(jīng)典的MAPK當(dāng)前67頁，總共102頁。①結(jié)合配體后受體形成二聚體或寡聚體；②第一個(gè)蛋白激酶被激活。對(duì)于具有蛋白激酶活性的受體來說，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性；對(duì)于沒有蛋白激酶活性的受體來說，此步驟是受體通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活與它緊密偶聯(lián)的蛋白激酶；③通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通常是繼續(xù)活化下游的一些蛋白激酶；④蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、反式作用因子等，影響代謝途徑、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等。PTK偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：當(dāng)前68頁，總共102頁。大部分白細(xì)胞介素（interlukin,IL）受體屬于酶偶聯(lián)受體。通過JAK（JanusKinase）-STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同的白細(xì)胞介素的信號(hào)。（二）酪氨酸激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)當(dāng)前69頁，總共102頁。干擾素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路當(dāng)前70頁，總共102頁。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transformgrowthfactorβ,TGFβ）受體。屬于單次跨膜受體，自身具有蛋白絲氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域。受體活化后通過信號(hào)分子Smad介導(dǎo)的途徑調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞的分化。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種Smad存在，參與TGFβ家族不同成員（如骨形成蛋白等）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。TGF受體是蛋白絲氨酸激酶（三）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)當(dāng)前71頁，總共102頁。TGF受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路當(dāng)前72頁，總共102頁。（一）Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Wnt得名于Wg(wingless)與Int。wingless基因最早在果蠅中被發(fā)現(xiàn)并作用于胚胎發(fā)育以及成年動(dòng)物的肢體形成。INT基因最早在脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，位于小鼠乳腺腫瘤病毒（MMTV）整合位點(diǎn)附近。Int-1基因與wingless基因具有同源性。Wnt信號(hào)途徑參與調(diào)控發(fā)育、細(xì)胞的分化、癌變、凋亡、機(jī)體免疫、應(yīng)激等生理病理過程并與肝纖維化有關(guān)。三、依賴于受調(diào)蛋白水解信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前73頁，總共102頁。軸蛋白（axin），酪蛋白激酶（CK1），糖原合成酶激酶-3(GSK-3),多發(fā)性結(jié)腸腺瘤蛋白（APC），蓬亂蛋白（Dvl）當(dāng)前74頁，總共102頁。NF-B是重要的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)分子腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-B（nuclearfactor-B，NF-B）通路。NF-B幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制等過程。（二）NF-kB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前75頁，總共102頁。NF-B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路泛素化招募銜接蛋白TNF受體偶聯(lián)死亡域蛋白TRADDTNF受體偶聯(lián)因子-2NRAF-2受體作用蛋白激酶RIPK激活I(lǐng)-kBa激酶激酶（IKKK）激活I(lǐng)-kBa激酶(IKK)當(dāng)前76頁，總共102頁。四、胞內(nèi)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1.激素類類固醇激素與甲狀腺素通過胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過程當(dāng)前77頁，總共102頁。核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖當(dāng)前78頁，總共102頁。2、NO的信使功能與cGMP相關(guān)

NO合酶胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋NO合酶介導(dǎo)NO生成當(dāng)前79頁，總共102頁。NO在細(xì)胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應(yīng)一氧化氮（nitricoxide，NO）廣泛分布于生物體內(nèi)各組織中，特別是神經(jīng)組織和心血管組織中。它是一種新型生物信使分子，1992年被美國Science雜志評(píng)選為明星分子（1998年諾貝爾獎(jiǎng)）。NO是一種極不穩(wěn)定的生物自由基，分子小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，常溫下為氣體，微溶于水，具有脂溶性，可快速透過生物膜擴(kuò)散，生物半衰期只有3－5s，其生成依賴于一氧化化氮合成酶（nitricoxidesynthase,NOS）并在心、腦血管調(diào)節(jié)、神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)等方面有著十分重要的生物學(xué)作用。當(dāng)前80頁，總共102頁。NOGCPKG蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。（+）硝酸甘油和西地那非當(dāng)前81頁，總共102頁。第三節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特性（自學(xué)）當(dāng)前82頁，總共102頁。第四節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和分子靶向藥物當(dāng)前83頁，總共102頁。一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與藥物作用靶點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物:建立于對(duì)各種病理過程中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子結(jié)構(gòu)和功能改變的研究，探尋藥物篩選和開發(fā)的新靶點(diǎn)。設(shè)計(jì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物需注意的：針對(duì)的信號(hào)途徑是否在生理過程中普遍存在，決定其毒副作用；藥物本身的選擇性，對(duì)信號(hào)分子的特異性越高，毒副作用越小。當(dāng)前84頁，總共102頁。各種蛋白激酶的抑制劑是廣泛用于抗腫瘤，藥物對(duì)靶酶的作用方式：調(diào)節(jié)酶量，使酶的合成增加或減少調(diào)節(jié)酶的活力，包括激動(dòng)劑、抑制劑、輔酶等當(dāng)前85頁，總共102頁。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)：在以前的藥物研發(fā)模式中，主要遵循“一個(gè)藥物、一個(gè)基因、一種疾病”的模式，這是導(dǎo)致70%的新藥在臨床試驗(yàn)失敗的主要原因。實(shí)際上，臨床上的多種慢性病如腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、老年性癡呆、炎癥等都是多基因、多因素作用的疾病，僅根據(jù)單一作用靶點(diǎn)難以達(dá)到良好治療的效果。是基于系統(tǒng)生物學(xué)的理論，對(duì)生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析，選取特定信號(hào)節(jié)點(diǎn)（Nodes）進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)的新學(xué)科。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)對(duì)信號(hào)通路的多途徑調(diào)節(jié)，提高藥物的治療效果，降低毒副作用，從而提高新藥臨床試驗(yàn)的成功率，節(jié)省藥物的研發(fā)費(fèi)用。當(dāng)前86頁，總共102頁。二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向抗腫瘤藥物酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑DNA損傷checkpoints（檢查點(diǎn)）途徑應(yīng)激激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前87頁，總共102頁。當(dāng)前88頁，總共102頁。新靶點(diǎn)抗腫瘤藥物的成功經(jīng)驗(yàn)Herceptin(抗體）Rituximab(抗體）Glivec（小分子）Iressa（小分子）ImC225(抗體）Tarceva（小分子）Avastin(抗體）Sutent(小分子)Sorafenib(小分子)HER2高表達(dá)乳腺癌B細(xì)胞淋巴瘤慢性粒細(xì)胞白血病EGFR突變肺癌EGFR表達(dá)的結(jié)直腸癌EGFR表達(dá)腫瘤VEGF高表達(dá)結(jié)腸癌晚期腎癌BRaf晚期腎癌當(dāng)前89頁，總共102頁。伊馬替尼Imatinib（格列衛(wèi)Gleevec）伊馬替尼（Imatinib）是一種用于治療費(fèi)城染色體（Ber－Abl）陽性的慢性骨髓性白血病(簡(jiǎn)稱CML)成人患者的急變期、加速期和干擾素治療失敗后的慢性期的口服藥物。抑制細(xì)胞膜上PDGFR(Ras-Raf-MEK)C-kit受體激酶(Jak-STAT)細(xì)胞內(nèi)Bcr-Abl酪氨酸激酶(PI3K-Akt)與癌細(xì)胞增殖、凋亡和血管形成等有關(guān)當(dāng)前90頁，總共102頁。吉非替尼Gefitinib（Iressa）又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。抑制細(xì)胞膜上EGFR(Ras-Raf-MEK和PI3K-Akt)與癌細(xì)胞增殖、凋亡和血管形成等有關(guān)當(dāng)前91頁，總共102頁。三、抗抑郁藥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與藥物作用靶點(diǎn)參與抑郁癥的信號(hào)途徑主要有：cAMP,MAPK途徑、鈣調(diào)蛋白激酶。常用的抗抑郁藥：三環(huán)類抗抑郁藥（丙咪嗪）和單胺氧化酶抑制劑（苯乙肼）。機(jī)理：阻斷減少突