第九章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞通訊

信號(hào)分子合成、運(yùn)輸?

細(xì)胞識(shí)別

配體

膜內(nèi)受體離子通道耦聯(lián)G蛋白耦聯(lián)與酶耦聯(lián)

G蛋白耦聯(lián)

cAMP信號(hào)通路磷脂酰肌醇信號(hào)通路與酶連接的受體

受體酪氨酸激酶受體耦聯(lián)的酪氨酸激酶受體絲/蘇激酶受體酪氨酸磷酸酯酶受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶?由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞

受體膜上受體信號(hào)通路當(dāng)前1頁(yè)，總共57頁(yè)。第一節(jié)概述細(xì)胞通訊的概念：一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。細(xì)胞通訊的作用：

多細(xì)胞生物的組織發(fā)生與形態(tài)建成協(xié)調(diào)多細(xì)胞生物細(xì)胞間的功能控制細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂組織發(fā)生與形態(tài)建成

一細(xì)胞通訊（cellcommunication）當(dāng)前2頁(yè)，總共57頁(yè)。細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-細(xì)胞必須接受合適的環(huán)境信號(hào)才能生存-細(xì)胞必須對(duì)信號(hào)作出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)當(dāng)前3頁(yè)，總共57頁(yè)。1.細(xì)胞通訊的方式：

分泌化學(xué)信號(hào)細(xì)胞間的直接接觸或分子作用(膜表面分子接觸通訊)動(dòng)物細(xì)胞的間隙連接和植物細(xì)胞的胞間連絲當(dāng)前4頁(yè)，總共57頁(yè)。

連接子：中央為直徑1.5nm的親水性孔道，允許小分子如Ca2+、cAMP通過(guò)。作用：協(xié)同相鄰細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)的反應(yīng)，如可興奮細(xì)胞的電耦聯(lián)現(xiàn)象(電緊張突觸)。細(xì)胞間隙連接當(dāng)前5頁(yè)，總共57頁(yè)。膜表面分子接觸通訊即細(xì)胞識(shí)別，如：精子和卵子之間的識(shí)別，T與B淋巴細(xì)胞間的識(shí)別。當(dāng)前6頁(yè)，總共57頁(yè)。化學(xué)通訊細(xì)胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)（如激素）至細(xì)胞外，作為信號(hào)分子作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其功能，可分為4類(lèi)。當(dāng)前7頁(yè)，總共57頁(yè)。細(xì)胞間分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊的方式:內(nèi)分泌（endocrine）旁分泌（paracrine）自分泌（autocrine）化學(xué)突觸（chemicalsynapse）當(dāng)前8頁(yè)，總共57頁(yè)。

內(nèi)分泌：內(nèi)分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細(xì)胞。特點(diǎn)：①低濃度（10-8-10-12M），②全身性，③長(zhǎng)時(shí)效。

旁分泌：信號(hào)分子通過(guò)擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。包括：①各類(lèi)細(xì)胞因子；②氣體信號(hào)分子。

化學(xué)突觸：神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸作用于靶細(xì)胞。

自分泌：信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類(lèi)或同一細(xì)胞，常見(jiàn)于癌變細(xì)胞。細(xì)胞間分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊的方式:當(dāng)前9頁(yè)，總共57頁(yè)。二、細(xì)胞的信號(hào)分子與受體1.信號(hào)分子（signalmolecule）

親脂性信號(hào)分子:如甲狀腺素和甾體激素

親水性信號(hào)分子:如神經(jīng)遞質(zhì),生長(zhǎng)因子氣體性信號(hào)分子(NO,CO)

當(dāng)前10頁(yè)，總共57頁(yè)。2.受體(Receptor)

-能識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體(信號(hào)分子)的大分子-與配體結(jié)合后,通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)物理或化學(xué)信號(hào)并產(chǎn)生特定生物學(xué)效應(yīng)-受體多為糖蛋白-功能:(1)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)活性或功能改變(2)影響細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的表達(dá)-功能結(jié)構(gòu)域:(1)結(jié)合配體功能域(2)效應(yīng)功能域

存在部位：

(1)細(xì)胞表面

(2)細(xì)胞內(nèi)

當(dāng)前11頁(yè)，總共57頁(yè)。細(xì)胞表面受體（CellSurfaceReceptor）介導(dǎo)親水性信號(hào)分子的信息傳遞，可分為：①離子通道耦連受體②G蛋白耦連受體③酶連受體第一類(lèi)存在于可興奮細(xì)胞，后兩類(lèi)存在于大多數(shù)細(xì)胞。當(dāng)前12頁(yè)，總共57頁(yè)。離子通道偶聯(lián)受體特點(diǎn)：受體/離子通道復(fù)合體，四次/六次跨膜蛋白-受體本身為離子通道，即配體門(mén)通道-跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無(wú)需中間步驟主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞有選擇性：配體的特異性選擇和運(yùn)輸離子的選擇性分為：陽(yáng)離子通道，如乙酰膽堿受體陰離子通道，如γ－氨基丁酸受體當(dāng)前13頁(yè)，總共57頁(yè)。

G蛋白耦聯(lián)受體－7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別信號(hào)分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。－類(lèi)型：①多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類(lèi)激素和趨化因子受體②味覺(jué)、視覺(jué)和嗅覺(jué)感受器。－相關(guān)信號(hào)途徑：cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑。當(dāng)前14頁(yè)，總共57頁(yè)。細(xì)胞內(nèi)受體甾體類(lèi)激素甲狀腺素氣體分子的受體當(dāng)前15頁(yè)，總共57頁(yè)。第一信使：水溶性信號(hào)分子（如神經(jīng)遞質(zhì)）不能穿過(guò)靶細(xì)胞膜，只能經(jīng)膜上的信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞，稱(chēng)第一信使。

當(dāng)前16頁(yè)，總共57頁(yè)。第二信使（secondmessenger）

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的第二信使有:cAMP,Ca2+,cGMP,IP3,DG等獲1971年諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)當(dāng)前17頁(yè)，總共57頁(yè)。分子開(kāi)關(guān)（molecularswitches）調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)的激活/失活機(jī)制的蛋白

細(xì)胞內(nèi)的分子開(kāi)關(guān)蛋白分為兩類(lèi):1.活性由蛋白磷酸化/去磷酸化調(diào)節(jié)2.活性由結(jié)合GTP/GDP調(diào)節(jié)

當(dāng)前18頁(yè)，總共57頁(yè)。蛋白激酶－是一類(lèi)磷酸轉(zhuǎn)移酶，將ATP的γ磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。分為5類(lèi)，其中了解較多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。－作用：通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性。當(dāng)前19頁(yè)，總共57頁(yè)。三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的特性1.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號(hào)蛋白細(xì)胞特異性受體識(shí)別信號(hào)分子信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)受體脫敏或下調(diào),細(xì)胞反應(yīng)終止或降低

當(dāng)前20頁(yè)，總共57頁(yè)。信號(hào)蛋白之間通過(guò)蛋白質(zhì)模式結(jié)構(gòu)域的特異性介導(dǎo)2。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的相互作用，由蛋白質(zhì)模式結(jié)合域特異性介導(dǎo)當(dāng)前21頁(yè)，總共57頁(yè)。3.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性特異性放大作用網(wǎng)絡(luò)化與反饋調(diào)節(jié)機(jī)制整合作用當(dāng)前22頁(yè)，總共57頁(yè)。第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體超家族:依賴(lài)激素激活的基因調(diào)控蛋白.配體(通過(guò)核孔進(jìn)入細(xì)胞核)類(lèi)固醇激素視黃酸維生素D甲狀腺素細(xì)胞核內(nèi)受體:當(dāng)前23頁(yè)，總共57頁(yè)。胞內(nèi)受體一般有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：１C端的激素結(jié)合位點(diǎn)２中部富含Cys，具有鋅指結(jié)構(gòu)的DNA或Hsp90結(jié)合位點(diǎn)３N端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域當(dāng)前24頁(yè)，總共57頁(yè)。第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)當(dāng)前25頁(yè)，總共57頁(yè)。G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)配體-受體復(fù)合物與靶蛋白的作用需要通過(guò)與G蛋白的藕聯(lián),在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使,將胞外信號(hào)傳遞到胞內(nèi).

當(dāng)前26頁(yè)，總共57頁(yè)。G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)傳遞過(guò)程包括(1)配體與受體結(jié)合(2)受體活化G蛋白(3)G蛋白激活或抑制細(xì)胞中的效應(yīng)分子(4)效應(yīng)分子改變細(xì)胞內(nèi)信使的含量與分布(5)細(xì)胞內(nèi)信使作用于相應(yīng)的靶分子，從而改變細(xì)胞的代謝過(guò)程及基因表達(dá)等功能

當(dāng)前27頁(yè)，總共57頁(yè)。一G蛋白耦連受體的結(jié)構(gòu)與激活

G-蛋白:三聚體的GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白,位于胞漿內(nèi)．G-蛋白的組成:一般由三個(gè)亞基組成,分別叫α、β、γ-β和γ以異二聚體存在-α亞基具有GTPase活性-分子量:80-100KDα亞基具有三個(gè)功能位點(diǎn)：結(jié)合GTP水解鳥(niǎo)苷三磷酸(GTPase)ADP-核糖化位點(diǎn)

當(dāng)前28頁(yè)，總共57頁(yè)。G蛋白的種類(lèi)已發(fā)現(xiàn)人類(lèi)G蛋白的α亞基編碼基因27種,β亞基基因5種、γ亞基基因13種.根據(jù)對(duì)效應(yīng)酶AC（腺苷酸環(huán)化酶）的作用差異分為Gs型G蛋白：Gi型G蛋白：另外有Gt，Gg,Go,Gq相應(yīng)的受體分為：Rs，Ri當(dāng)前29頁(yè)，總共57頁(yè)。二G蛋白耦連受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路主要包括:1.激活離子通道的G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路2.以cAMP為第二信使的信號(hào)通路3.激活磷脂酶、以IP3和DAG為雙信使的磷脂酰肌醇信號(hào)通路當(dāng)前30頁(yè)，總共57頁(yè)。G蛋白的效應(yīng)分子主要有

-腺苷酸環(huán)化酶（AC）-磷脂酶C（PLC）-某些離子通道（K+，Ca++通道……）-磷酸二酯酶(光受體-視紫紅質(zhì)通過(guò)G蛋白介導(dǎo)的效應(yīng)器)

Themembrane-boundmachineryfortransducingsignalsbymeansofaseven-helixtransmembranereceptorandaheterotrimericGprotein當(dāng)前31頁(yè)，總共57頁(yè)。(一)激活離子通道的G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路1.心肌細(xì)胞上M乙酰膽堿受體激活G蛋白開(kāi)啟K+通道當(dāng)前32頁(yè)，總共57頁(yè)。2.Gt蛋白偶聯(lián)的光敏感受體的活化誘發(fā)cGMP門(mén)控陽(yáng)離子通道的關(guān)閉當(dāng)前33頁(yè)，總共57頁(yè)。(二)激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體

AC(腺甘酸環(huán)化酶)

分子量1.5x105

跨膜12次結(jié)合在細(xì)胞質(zhì)膜上催化ATP生成cAMP是一種糖蛋白cAMP是一種第二信使傳遞G蛋白偶聯(lián)受體的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)主要的效應(yīng)是激活靶酶和開(kāi)啟基因表達(dá)特異活化cAMP依賴(lài)的蛋白激酶A(PKA)

當(dāng)前34頁(yè)，總共57頁(yè)。cAMP途徑反應(yīng)鏈激素G-蛋白偶聯(lián)受體G-蛋白腺苷酸環(huán)化酶cAMPcAMP依賴(lài)的蛋白激酶A(PKA)

基因調(diào)控蛋白(cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白,CREB)磷酸化→基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞應(yīng)答(慢速應(yīng)答,如激素合成)靶蛋白磷酸化(如:磷酸化酶激酶,糖原合成酶等)細(xì)胞應(yīng)答(快速應(yīng)答)→→當(dāng)前35頁(yè)，總共57頁(yè)。

cAMP信號(hào)與糖原降解cAMP為第二信使的信號(hào)通路主要通過(guò)cAMP依賴(lài)的蛋白激酶A介導(dǎo)cAMP信號(hào)與基因表達(dá)當(dāng)前36頁(yè)，總共57頁(yè)。37

蛋白激酶A(PKA)的激活

RCRC(4cAMP)cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。當(dāng)前37頁(yè)，總共57頁(yè)。cAMP在細(xì)胞中的主要作用-促進(jìn)糖原分解,抑制糖原合成-調(diào)節(jié)基因表達(dá)

當(dāng)前38頁(yè)，總共57頁(yè)。cAMP途徑的信號(hào)解除和抑制

信號(hào)解除通過(guò)磷酸二酯酶將cAMP降解,形成5‘-AMP；-信號(hào)抑制通過(guò)抑制型的信號(hào)作用于Ri,然后通過(guò)Gi起作用。

cAMP的降解當(dāng)前39頁(yè)，總共57頁(yè)。2.以IP3和DAG為雙信使的磷脂酰肌醇信號(hào)通路

“雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：胞外信號(hào)分子→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→磷脂酶C(PLC)→PIP2(磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸)

IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細(xì)胞應(yīng)答

DAG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交換使胞內(nèi)pH→細(xì)

(二酰甘油)胞應(yīng)答(如:細(xì)胞分泌,肌肉收縮,細(xì)胞增殖等)

PKC的活化可增強(qiáng)特殊基因的轉(zhuǎn)錄.已知的至少有兩條途徑:1.激活一條蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄2.導(dǎo)致抑制蛋白的磷酸化而失活,促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄(1,4,5-肌醇三磷酸)當(dāng)前40頁(yè)，總共57頁(yè)。Ca2+的作用方式:1.直接作用于靶酶,誘導(dǎo)靶酶的構(gòu)象改變2.通過(guò)與結(jié)合蛋白形成復(fù)合物,活化蛋白激酶,磷酸化靶酶Ca2+與CaM結(jié)合CaM當(dāng)前41頁(yè)，總共57頁(yè)。鈣調(diào)素鈣調(diào)素是最重要的一種Ca++結(jié)合蛋白Ca++的許多功能由鈣調(diào)素介導(dǎo)其結(jié)合Ca++形成CaM-Kinases,通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)蛋白,如CREB當(dāng)前42頁(yè)，總共57頁(yè)。

生理功能-細(xì)胞分泌-肌肉收縮-細(xì)胞增殖細(xì)胞分化等PKC活化MAPK活化NF-kB當(dāng)前43頁(yè)，總共57頁(yè)。IP3信號(hào)的終止:去磷酸化為IP2或磷酸化為IP4.DAG信號(hào)的終止:1.被DAG-激酶磷酸化為磷脂酸,進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)2.被水解為單脂酰甘油,再進(jìn)一步水解成游離的多不飽和脂肪酸和花生四烯酸甘油,再被氧化為前列腺素,白三烯等

當(dāng)前44頁(yè)，總共57頁(yè)。3.G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控

神經(jīng)遞質(zhì)-受體(GPCR)-效應(yīng)蛋白(Na+或K+通道)-膜電位改變.嗅覺(jué)受體和光受體通過(guò)第二信使間接調(diào)節(jié)離子通道Gbg亞基直接活化K+通道當(dāng)前45頁(yè)，總共57頁(yè)。離子通道偶聯(lián)的受體特點(diǎn)：-受體/離子通道復(fù)合體，四次/六次跨膜蛋白-跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無(wú)需中間步驟-主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞-有選擇性：配體的特異性選擇和運(yùn)輸離子的選擇性當(dāng)前46頁(yè)，總共57頁(yè)。

霍亂毒素：能催化細(xì)胞內(nèi)的NAD+的ADP核糖基共價(jià)結(jié)合到Gs的α亞基上，使α亞基喪失ＧＴＰ酶活性，Gsα亞基結(jié)合的ＧＴＰ不被水解，Ｇ蛋白持續(xù)活化，導(dǎo)致患者小腸上皮細(xì)胞中cAMP水平增加100倍以上,Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。

百日咳毒素：催化Gia亞基ＡＤＰ－核糖基化，防止與Gia亞基結(jié)合的ＧＤＰ釋放，使Gia亞基被鎖定在非活化狀態(tài)，Gia亞基的失活使氣管上皮細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增高，促使液體，電解質(zhì)和黏液分泌減少．當(dāng)前47頁(yè)，總共57頁(yè)。小G蛋白-分子量只有20~30KD,單亞基-具有GTP酶活性-第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白是Ras-結(jié)合GTP時(shí)為活化形式，作用于下游分子使之活化.當(dāng)GTP水解成為GDP時(shí)則回復(fù)到非活化狀態(tài)當(dāng)前48頁(yè)，總共57頁(yè)。第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)目前已知的均為跨膜蛋白,又稱(chēng)催化性受體至少包括5類(lèi)1.受體酪氨酸激酶2.受體絲氨酸/蘇氨酸激酶3.受體酪氨酸磷酸酯酶4.受體鳥(niǎo)氨酸環(huán)化酶5.酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體當(dāng)前49頁(yè)，總共57頁(yè)。受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）

1.受體酪氨酸激酶(RTK)及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路-配體為可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類(lèi)激素通過(guò)受體自身的激活進(jìn)行跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)只跨膜一次胞外區(qū)結(jié)合配體，N端位于胞外，C端位于胞內(nèi)胞內(nèi)區(qū)是酪氨酸蛋白激酶的催化部位配體結(jié)合后受體二聚化并發(fā)生自磷酸化磷酸化的受體被胞內(nèi)含有-SH2和SH3結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白識(shí)別并結(jié)合,啟動(dòng)下游信號(hào)-主要功能是控制細(xì)胞生長(zhǎng),分化當(dāng)前50頁(yè)，總共57頁(yè)。通過(guò)受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化(激活RTK)→結(jié)合胞內(nèi)信號(hào)蛋白→啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)當(dāng)前51頁(yè)，總共57頁(yè)。RTK-Ras信號(hào)通路： 配體→RTK→adaptor→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→磷酸化其它激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）→基因轉(zhuǎn)錄。當(dāng)前52頁(yè)，總共57頁(yè)。Ras蛋白-一種小G蛋白(190個(gè)氨基酸)具有分子開(kāi)關(guān)作用GDP的釋放需要鳥(niǎo)甘酸轉(zhuǎn)換因子(Guan