份新藥審評(píng)報(bào)告打包p-培唑片說明書

修改日期英文名稱：PazopanibPeizuopaniH3C

S ?（1）200g（2）400g(劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)耐受情況，按200mg的幅度逐步遞增或遞減，以控制不良反應(yīng)。培唑帕尼的劑量不應(yīng)超過800mg。30ml/30高，或者無(wú)論ALT的值為多少，膽紅素升高（35%直接膽紅素）不超過1.5倍正（ULN）少，膽紅素升高>1.5-3倍ULN）200mg每日由于缺乏重度肝損害（定義為無(wú)論ALT的水平如何，總膽紅素>3[ULN]）的患者的用藥數(shù)據(jù)，因此不建議重度肝功能損害患者使用培唑帕總體評(píng)價(jià)，所評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)為來(lái)自關(guān)鍵性RCC研究（VEG105192，n=290、擴(kuò)展研究（VEG107769，n=71、支持性II期研究（VEG102616組，n=225）和隨機(jī)、開放n=382支持性II期研究（VEG20002，n=142）的匯總數(shù)據(jù)。除在RCC研究中已發(fā)現(xiàn)的不低白蛋白血癥，剝脫性皮疹；常見：功能不全，咳嗽，呃逆，口咽痛，支氣在RCC或其他適應(yīng)癥研究中確定的最重要的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中、心肌缺血、心肌和腦梗塞、心功能不全、胃腸穿孔和瘺、QT間期延長(zhǎng)、肺、胃腸道和腦，所有這些不良反應(yīng)報(bào)告率在經(jīng)治患者中均低于1%。在其他適應(yīng)癥的研究中確定的其他重要嚴(yán)重不良反應(yīng)包括靜脈血栓栓塞、左心//

在RCC和其他適應(yīng)癥的研究中最常見的任何級(jí)別不良反應(yīng)（曾在至少10%的患者頭痛、疲勞、食欲減退、、味覺、口腔炎、體重下降、疼痛、丙氨酸氨基按MedDRA身體系統(tǒng)、頻率和嚴(yán)重程度等級(jí)分類的RCC和其他適應(yīng)癥受試者很常見常 1/100至<不常見1/1,000至<罕 1/10,000至<非常罕 <未知（無(wú)法從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)估計(jì)安全性和耐受性數(shù)據(jù)和來(lái)自自發(fā)報(bào)告的數(shù)據(jù)進(jìn)行了評(píng)估。在每個(gè)系統(tǒng)分類中，表 RCC研究（n=1149）期間和上市后報(bào)告的治療相關(guān)不良反（所有級(jí)n3n4n（伴或不伴中1(<1001(<1001(<11(<1080(710(<15(<179(720(24(<163(55(<10(包括血栓性血小減少性紫癜和溶血性尿毒綜合征)?（所有級(jí)n3n4n83(71(<10食欲減退317(2814(1021(27(<1016(15(<1010(<100類30(300味覺254(221(<10122(1111(<1055(53(<11(<130(33(<1020(22(<1017(1008(<1007(<14(<103(<11(<102(<11(<11(<12(<101(<119(21(<10視網(wǎng)膜脫離110視網(wǎng)膜1104(<1006(<1005(<11(<14(<1心功能不全4(<11(<103(<11(<10尖端扭室性473(41115(101(<116(100靜脈血栓栓塞g13(16(<17(<112(1006(<102(<11(<10050(41(<1048(400（所有級(jí)n3n4n42(48(<11(<115(11(<108(<100肺2(<1001(<100614(5365(62(<1386(34140225(2018(21(<1腹痛139(1215(1096(84(<1083(72(<1043(40036(32(<1028(23(<1027(2008(<14(<108(<12(<106(<1004(<12(<104(<11(<103(<1002(<1002(<11(<102(<1002(<11(<101(<1001(<100痔1(<1001(<101(<11(<1001(<10038(32(<11(<129(313(12(<118(211(<12(<13(<11(<102(<12(<101(<101(<1404(351(<10206(1839(30130(1100129(117(<10（所有級(jí)n3n4n52(50050(40029(30025(20020(20017(10011(<10010(<1007(<1006(<1005(<1004(<1003(<1003(<1002(<11(<102(<1002(<1001(<10048(48(<1035(32(<1025(2009(<11(<10135(1232(30泌1(<1003(<1003(<1001(<100415(3665(61(<186(75(<1082(720(21(<1水腫72(61(<1018(22(<104(<1001(<100246(2184(714(1211(1851(4(<196(87(<1061(56(<11(<155(53(<10（所有級(jí)n3n4n51(421(27(<151(43(<10高36(30035(37(<10高31(39(<14(<115(12(<1012(11(<1012(16(<11(<111(<14(<13(<17(<101(<1心電圖QT長(zhǎng)7(<12(<107(<11(<10常3(<1002(<1001(<100a腹痛，上腹痛和下腹 水腫，外周水腫，眼部浮腫，局部水腫和臉部浮c味覺，味覺缺失和味覺減 白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下e食欲下降和厭 心功能不全、功能不全、心力衰竭和限制性心肌 靜脈血栓栓塞、深靜脈血栓、肺栓塞和血5項(xiàng)臨床研究：2項(xiàng)大型III期隨機(jī)、開放臨床研究（VEG108844VEG113078209名中國(guó)患者；1項(xiàng)支持培唑帕尼在歐美和VEG107769共包括19例中國(guó)患者，其中18VEG108844研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放性、III期研究，在初治的晚期腎細(xì)胞癌受試者中評(píng)價(jià)了培唑帕尼對(duì)比舒尼替尼的有效性和安全性。VEG113078研究是IIIVEG108844的一項(xiàng)子研究，、韓國(guó)和地區(qū)進(jìn)行，入組的患者人群與在VEG108844和VEG113078這兩項(xiàng)研究的群中，最常見不良反應(yīng)（任何治2的這些不良反應(yīng)與VEGFTKI類藥物觀察到的常見不良反應(yīng)相一致。其中，手足綜察到的不良結(jié)果與總體人群相似。表2在任一治療組≥10%受試者發(fā)生的治療中不良總結(jié)（VEG108844在另外3項(xiàng)研究中，盡管中國(guó)入組患者較少（18例，但在這些患者中觀察的不良類型與東亞患者（51例）相似，也與總體人群結(jié)果相一致。不良。罕 血栓性微血管?。òㄑㄐ匝“鍦p少性紫癜和溶血性尿毒癥綜常 腸胃脹 很常見關(guān)節(jié)痛 不常見視網(wǎng)膜脫離罕 間質(zhì)性肺病/（見【注意事項(xiàng)【在培唑帕尼使用期間，已經(jīng)報(bào)告有肝衰竭（包括）的病例。輕度或中度肝功能800mg每日一次是用于ALT的值為多少，膽紅素升高>1.5-3倍ULN）的患者，建議將培唑帕尼200mg每日一次（見【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】。不建議重度肝損害（ALT的水平如何，總膽紅素>3ULN）患者使用培唑帕尼。在這些患者中，盡管差異較大，但在200mg劑量下的量明顯減少，認(rèn)為不足以立性報(bào)告，未伴有堿性磷酸酶或膽紅素升高。60歲以上的患者出現(xiàn)ALT輕度（>3倍ULN）至重度（>8倍ULN）升高的風(fēng)險(xiǎn)較高。應(yīng)在第3個(gè)月和第4個(gè)月以及有臨床指征時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。第4個(gè)月之后，應(yīng)繼續(xù)定期對(duì)于基線總膽紅素的數(shù)值≤1.5倍ULNAST及ALT的數(shù)值≤2倍ULN的患者，其劑量調(diào)整指南參見表3。3氨基轉(zhuǎn)移酶升高至3-8酶恢復(fù)到1級(jí)（NCICTCAE）或基線值。氨基轉(zhuǎn)移酶升高至>8倍的風(fēng)險(xiǎn)，則將培唑帕尼的劑量降低至400mg每日一次重新開始治療，并每周檢測(cè)一次肝功能，持續(xù)檢測(cè)8周。重新開始3倍ULN，>3倍倍ULN應(yīng)對(duì)患者持續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)至1級(jí)（NCI綜合征，且ALT升高至>3倍ULN時(shí)，應(yīng)根據(jù)針對(duì)孤立性ALT對(duì)于已存在肝損害的患者，基于治療期間肝功能檢查的結(jié)果，除建議輕度肝損害的患者采用培唑帕尼800mg每日一次進(jìn)行治療和中度肝損害的患者將起始劑量降低至200mg每日一次外，尚無(wú)進(jìn)一步的劑量調(diào)整指南。在培唑帕尼的臨床研究中，已觀察到高血壓，包括新診斷的血壓升高癥狀性發(fā)測(cè)，以確保血壓能夠得到控制。血壓水平升高（收縮壓≥150mmHg或舒張壓≥100mmHg）一般發(fā)生在治療早期（約40%的病例發(fā)生9天內(nèi)；約90%的病例發(fā)生18周內(nèi)。應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓并及時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療，同時(shí)調(diào)整培唑帕尼（可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征培唑帕尼的治療中曾有PRES/RPLS病例的報(bào)告。PRES/RPLS可能頭痛、高死性的。出現(xiàn)PRES/RPLS的患者應(yīng)永久終止培唑帕尼治療。間質(zhì)性肺病出現(xiàn)具有ILD/指征的肺部癥狀，并對(duì)出現(xiàn)ILD或的患者停用培唑帕尼。LVEF低于正常值的患者中的安全性和藥在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現(xiàn)過心功能不全，如充血性心力衰竭和隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，在有基線和后續(xù)LVEF測(cè)定值的受試者中，培唑帕尼組有13%（47/362）的受試者出現(xiàn)心功能不全，舒尼替尼組有11%（42/369）的受試者出現(xiàn)0.5%的受試者出現(xiàn)充血性心力衰竭。在其他適應(yīng)癥的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，培唑帕尼組有11%（16/142）的患者出現(xiàn)了心肌功能不全，而安慰5%（2/40在其他適應(yīng)癥的試驗(yàn)中，接受培唑帕尼治療的16例心肌功能患者有14例并發(fā)環(huán)類藥物治療的患者）的心功能。應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，并及時(shí)采用抗高血壓治療，同和定期的LVEF評(píng)價(jià)。在入組其他適應(yīng)癥的III99%（243/246）的患者接受了蒽環(huán)類藥物治療。既往蒽環(huán)類藥物治療可能是心功能不全的風(fēng)險(xiǎn)QT間期延長(zhǎng)和尖端扭室性心動(dòng)過在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現(xiàn)過QT間期延長(zhǎng)和尖端扭室性心動(dòng)過速（見【不良反應(yīng)】QTQT間唑帕尼。當(dāng)使用培唑帕尼時(shí)，建議進(jìn)行基線和定期的心電圖監(jiān)測(cè)，并將電解質(zhì)（腦缺血發(fā)作（見【不良反應(yīng)】。曾觀察到致死性的動(dòng)脈血栓。血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高的患者或有血栓史的患者應(yīng)慎用培唑帕尼。培唑帕尼的臨床研究未納入在既往6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過動(dòng)脈血栓的患者。有關(guān)治療方案的決策應(yīng)以患者的獲在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現(xiàn)過靜脈血栓栓塞，包括靜脈血栓和致死性肺栓塞。在其他適應(yīng)癥人群和RCC人群的發(fā)生率分別為5%和2%。（TMA（者應(yīng)永久終止培唑帕尼治療。治療停止后觀察到TMA逆轉(zhuǎn)。培唑帕尼尚無(wú)與其它死性。培唑帕尼的臨床研究未納入在既往6個(gè)月內(nèi)有、腦或有臨床意義的胃腸道史的患者。有顯著風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用培唑帕尼。致死性的穿孔。有胃腸穿孔或瘺風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用培唑帕尼。（VEGF）抑制劑可能會(huì)損害傷口愈合，在進(jìn)行擇期手術(shù)前至少7天，應(yīng)停止培唑在培唑帕尼的臨床研究中，曾報(bào)告有蛋白尿發(fā)生。建議在基線和治療期間定期進(jìn)行尿液檢查，并且應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的蛋白尿情況。如患者出現(xiàn)腎病綜合征，應(yīng)終出于對(duì)毒性和/或率升高的擔(dān)憂，提前終止了培唑帕尼聯(lián)合培美曲塞（非小細(xì)胞（NSCLC）由于有培唑帕尼量增加的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免同時(shí)使用CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp）或耐藥蛋白（BCRP）的強(qiáng)抑制劑治療（見【藥物相互作用。應(yīng)考慮選擇對(duì)CYP3A4、P-gp或BCRP不具有潛在抑制作用或該作用極小的替代合用藥物。由于培唑帕尼是尿苷雙磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）的抑制劑UGT1A1底物（如伊立替康）同時(shí)給藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)技能的任務(wù)的能力時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)記患者的臨床狀況和本品的不良特征?；颊呷绺械奖酒穼?duì)的潛在危害。汁分泌。尚無(wú)培唑帕尼經(jīng)動(dòng)物分泌的數(shù)據(jù)。不能排除本品對(duì)喂養(yǎng)的兒童具力動(dòng)物研究表明，雄性和雌性的能力均有可能會(huì)受到培唑帕尼治療的影響。培唑帕尼可能會(huì)損害和女性的力。在大鼠雌性生殖毒性研究中，已經(jīng)觀察到雌性力降低（見【藥理毒理】由于培唑帕尼的作用機(jī)制可嚴(yán)重影響嚙齒類動(dòng)物出生后早期發(fā)育階段的生長(zhǎng)和，用于2歲以下兒童（見【藥理毒理】品的安全性在65歲以上的受試者與較年輕受試者之間在總體上未觀察到臨床顯著體外研究表明，培唑帕尼在人肝微粒體的氧化代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)，小部分由CYP3A4，P-gp，BCRP抑制劑培唑帕尼是CYP3A4、P-gp和BCRP的底物與培唑帕尼單獨(dú)給藥（400mg，每日一次，連續(xù)7日）相比，培唑帕尼（400mg，給藥，導(dǎo)致培唑帕尼的平均AUC(0-24)和Cmax分別增加66%和45%。培唑帕尼800mg抑制劑的情況下，將培唑帕尼減量至400mg每日一次，大多數(shù)患者的全身量與800mg培唑帕尼每日一次單獨(dú)給藥后觀察到的量相似。不過有的患者的培唑帕尼全身量甚至可能會(huì)高于800mg培唑帕尼單獨(dú)給藥后的量。培唑帕尼與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑（如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那與800mg培唑帕尼單獨(dú)給藥相比，1500mg拉帕替尼（CYP3A4和P-gp的底物和弱抑制劑、BCRP的強(qiáng)抑制劑）與800mg培唑帕尼聯(lián)合給藥可導(dǎo)致培唑帕尼的平均AUC（0-24）和Cmax增加約50％至60％。拉帕替尼對(duì)P-gp和/或BCRP的抑制作用很可能導(dǎo)培唑帕尼的量增加培唑帕尼的濃度增加。與P-gp或BCRP的強(qiáng)抑制劑同時(shí)給藥也可能改變培唑帕尼的CYP3A4、P- CYP3A4的誘導(dǎo)劑，如利福平，可降低血漿培唑帕尼的濃度。培唑帕尼與P-gp或BCRP的強(qiáng)誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥可能會(huì)改變培唑帕尼的量和分布，包括在中樞神經(jīng)升高胃內(nèi)pH培唑帕尼與埃索美拉唑合并用藥會(huì)使培唑帕尼的生物利用度降低約40%（AUC和x，（PPIH2受體拮抗劑，應(yīng)在H22小時(shí)或至少2小時(shí)服用培唑帕尼。有關(guān)培唑帕尼如何與PPI和H2受體拮抗劑同時(shí)給藥的建議是基于生理學(xué)考慮而。尼800mg每日一次的臨床藥理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，培唑帕尼對(duì)患者使用800mg每日1次和紫杉醇80mg/m2（CYP3A4和CYP2C8底物）每周一次，導(dǎo)致紫杉根據(jù)體外IC50和體內(nèi)血漿Cmax的數(shù)值，培唑帕尼代謝物 和OTP1B1會(huì)影響OATP1B1底物（如他汀類藥物，見下文“培唑帕尼與辛伐他汀合并用藥替康的活性代謝物SN-38是OATP1B1和UGT1A1的底物。培唑帕尼（400mg，每日全身量增加約20%。與攜帶野生型等位的受試者相比，培唑帕尼對(duì)UGT1A1*28多態(tài)性受試者的SN-38的處置影響較大。但UGT1A1型并非總能預(yù)報(bào)告了該。如果接受辛伐他汀合并用藥的患者出現(xiàn)了ALT升高，應(yīng)按照培唑帕研究1性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。局部晚期和/或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者（435例）隨機(jī)接受培唑帕尼800mg每日一次或安慰劑治療。該研究的主要目的是評(píng)估和比較兩個(gè)治療組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS，次要終點(diǎn)是總生存期（OS。其他目的是評(píng)價(jià)總緩解率58％。多數(shù)患者的MSKCC（SloanKettering中心）/Motzer預(yù)后因素評(píng)估結(jié)（54％主。約一半的患者有3個(gè)或3個(gè)以上的受累，多數(shù)患者在基線時(shí)存在肺（74％）和/或淋（54％）轉(zhuǎn)移。安慰劑組：54％和46％。在曾接受細(xì)胞因子治療的患者中，大部分患者（75％）曾治療的人群）進(jìn)行的獨(dú)立影像學(xué)做出的疾病評(píng)估為基礎(chǔ)的。表 獨(dú)立評(píng)估的RCC總體有效性結(jié)果HR(95%P（單側(cè)全部*2901450.46(0.34,%（95%290145–HR風(fēng)險(xiǎn)比；ITT意向治療人群；PFS無(wú)進(jìn)展生存期。*初治人群和曾接受過細(xì)胞因子治療的（VEG105192）進(jìn)進(jìn) 9.2安慰劑4.2個(gè)月95%CI(0.34,4.2個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比HR0.46，95％CI為（0.34，0.62，P0.圖 獨(dú)立評(píng)估的初治人群的無(wú)進(jìn)展生存Kan-Meier曲線進(jìn)進(jìn)培唑帕尼11.1安慰劑2.8個(gè)月X軸：月數(shù)；Y軸：無(wú)進(jìn)展比例，培唑帕尼—（155例11.1個(gè)月；安慰劑—（78例，中位數(shù)2.8個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.40，95％CI為（0.27，0.60，P0.圖 獨(dú)立評(píng)估的曾接受過細(xì)胞因子治療的人群的無(wú)進(jìn)展生存Kan-Meier曲進(jìn)進(jìn)培唑帕尼7.4安慰劑4.2個(gè)月數(shù)4.2個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.54，95％CI為（0.35，0.84，P0.001續(xù)時(shí)間為58.7周（VEG105192（OS數(shù)據(jù)分別為22.9個(gè)月和20.5個(gè)月[HR=0.91(95%CI:0.71,1.16;p=0.224)]。治療，因此上述的OS數(shù)據(jù)可能存在潛在的偏倚。此外，66%的安慰劑組受試者接受了研究后治療，而培唑帕尼組為30%。根據(jù)EORTCQLQ-C30和EuroQoLEQ-5D量表，兩組間的整體生活質(zhì)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)在225例局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者中開展的一項(xiàng)II期臨床研究中，根據(jù)研究3隨機(jī)、開放、平行對(duì)照II期研究（VEG113078）中，對(duì)比了培唑帕尼與舒尼替尼的在VEG108844中，既往未接受過全身性治療的局部晚期和/或轉(zhuǎn)移性RCC（N=1110）被隨機(jī)分配接受培唑帕尼800mg每日一次連續(xù)治療或舒尼替尼每日一次治療（642周休息期PFS。兩患者組織學(xué)為透明細(xì)胞且為和IV期疾病。VEG108844達(dá)到了其主要終點(diǎn)（PFS險(xiǎn)比95%CI的上限小于方案規(guī)定的非劣效性閾值1.25?？傮w有效性結(jié)果見表5。5總體有效性結(jié)果557N553(95%(8.3,(8.3,(0.898,(95%(26.0,(25.4,HR風(fēng)險(xiǎn)比；PFS無(wú)進(jìn)展生存期；aP0.245雙側(cè)圖4.獨(dú)立評(píng)估的整體人群的無(wú)進(jìn)展生存期Kan-Meier曲線培唑帕尼培唑帕尼舒尼替尼3項(xiàng)研究中（一項(xiàng)支持培唑帕尼在歐美上市的關(guān)VEG1051922VEG102616VEG107769）18例中80例受試者來(lái)自VEG108844研究，129例受試者來(lái)自VEG113078研究）隨機(jī)分組接受培唑帕尼（109例受試者）或舒尼替尼（100例受試者。這209例中國(guó)患者多數(shù)患者（71%）為MSKCC中高危風(fēng)險(xiǎn)患者，大部分患者（89%）既往接受過腎這兩項(xiàng)研究療效匯總分析結(jié)果見表6和圖5，中國(guó)患者中培唑帕尼的療效與舒尼替尼相似（IRCPFS0.9927，與總?cè)巳航Y(jié)果相一致（HR=1.047。兩組中位PFS相同（均為8.3個(gè)月。群結(jié)果與在總?cè)巳褐杏^察到的結(jié)果一致，表6 IRC評(píng)估的無(wú)疾病進(jìn)展生存期（主要分析：VEG108844和VEG113078研究中國(guó)ITT人群）PFS，風(fēng)險(xiǎn)比（95%0.9927（0.6760,中位數(shù)（95%8.3（8.2,8.3（8.1,OS，風(fēng)險(xiǎn)比（95%0.938中位數(shù)（95%NR（21.7,29.5（17.8,Log-rankp緩解率（CR+PR，%95%（25.9,（12.2,P圖5IRC評(píng)估的Kan-Meier無(wú)疾病進(jìn)展生存曲線的總結(jié)（主要分析）（中ITT人群培唑帕尼培唑帕尼舒尼替尼培唑帕3項(xiàng)研究中，盡管中國(guó)患者入組例數(shù)有限，培唑帕尼用于東亞患者（包括來(lái)1850%95%CI:26.9;73.1)33%有2例患者（11.1%）出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。這個(gè)結(jié)果表明，中國(guó)患者使用培唑帕尼治培唑帕尼是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）1、23，血小板衍生生長(zhǎng)因子（受體）αβ，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）-1和-3，細(xì)胞因子受體（Kit、白細(xì)胞介素-2T細(xì)胞激酶（Itk、白細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶（LcK）培唑帕尼抑制配體誘導(dǎo)的VEGFR-2、Kit和PDGFR-受體的自體磷酸化。體內(nèi)研究中，培唑帕尼抑制小鼠肺部血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的VEGFR-2磷酸化，抑制小鼠估。在嚙齒類動(dòng)物的重復(fù)給藥研究中，對(duì)各種組織（骨、牙齒、甲床、官、血液系統(tǒng)、腎臟和胰腺）的影響可能與抑制VEGFR和/或破壞VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路的藥理學(xué)作用相關(guān)，大部分反應(yīng)出現(xiàn)在低于臨觀察到的血漿水平。其他觀于AUC）2.5倍的劑量下，在雌性小鼠中可觀察到增生性肝臟病變（嗜酸性粒細(xì)胞幼齡動(dòng)物毒性：在幼齡動(dòng)物毒性研究中，自產(chǎn)后第9天至產(chǎn)后第14天，對(duì)提前離乳大鼠給藥（劑量約為成年人臨床量AUC的0.1倍）時(shí)，培唑帕尼可導(dǎo)致死亡率升高，腎、肺、肝和心異常生長(zhǎng)/成熟。自產(chǎn)后第21天至產(chǎn)后第62天，對(duì)離乳牙齒、腎上腺、胰腺、胃、十二指腸、淋、雄性乳腺和面的變化相212歲的兒童。與成人相比，兒童患者量（≥10mg/kg/日劑量）的0.1至0.2倍，基于AUC計(jì)算。遺傳毒性：在Ames試驗(yàn)、外周巴細(xì)胞畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)微工合成的低劑量，該在Ames試驗(yàn)中無(wú)致突變性，但在小鼠淋巴瘤試生殖毒性：培唑帕尼對(duì)雄性大鼠的交配或力未見影響。但連續(xù)給藥15周后，在3mg/kg/日劑量下觀察到生成率和濃度降低，在30mg/kg/日劑量下出現(xiàn)了濃度降低，在100mg/kg/日劑量下出現(xiàn)了降低。在唑帕尼30mg/kg/日劑量下（約為臨床量的0.35倍）連續(xù)給藥15周和26周后，雄性大鼠出現(xiàn)了和重量下降；在此劑量下的雄性大鼠6個(gè)月毒性研究中也觀察到了萎縮和，同時(shí)出現(xiàn)、減少和篩狀改變。培唑帕尼在雌性大鼠中給藥劑量30mg/kg/日（約為臨床量的0.4倍，基于AUC計(jì)算）時(shí)，出現(xiàn)力下降（包括著床前增加、早期胚胎吸收。在300mg/kg/日（約為基于AUC的臨床量的0.8倍）時(shí)出現(xiàn)了胚胎全吸收。在接受10mg/kg/日（約為臨床量的0.3倍）給藥的雌性中觀察到了著床后、胚胎、胎仔體重下降。在小鼠100mg/kg/日連續(xù)13周的給藥中觀察到了減少和囊腫增加，在大鼠300mg/kg/日連續(xù)26周的給藥中觀察到了萎縮量的0.4倍）最長(zhǎng)達(dá)34周的給藥中也觀察到了減少。實(shí)體瘤患者口服