第三章 元素有機化合物在有機合成中的應用

第三章元素有機化合物在有機合成中的應用雜原子元素：有機化合物中除C、H、O、(N)、Cl、Br、I以外的元素；分為金屬元素和非金屬元素兩類。金屬有機化學：金屬有機化合物元素有機化學：非金屬元素有機化學〔B、Si、P、S、F〕3·1有機硼烷在精細有機合成中的應用

從1936年開始從事硼氫化學和有機硼化學研究，到1979年他與Wittig一同分享諾貝爾化學獎為止，共43年。他的得獎演講詞的標題是“從小橡籽到高大的橡樹——由硼烷到有機硼烷。〞這形象地描繪了他的一生在硼化學研究中的經(jīng)歷。他是硼氫化反響及有機硼烷化合物的開拓者。由于Brown的鍥而不舍的精神，他和他的同事以及學生們在硼有機化學上取得不斷的進展。二硼烷、硼氫化鈉是有機合成中非常重要的復原劑。硼氫化反響使得有機硼烷成為易得的化合物，并證實它們在有機合成中是用途最廣、并隨時可制備的中間體。它們和碳氫化合物的性質不同，在有機硼烷的取代反響中，發(fā)生取代的碳原子一般保存完整不變的構型，產(chǎn)物純潔。不對稱硼氫化產(chǎn)生光學純的R*—B衍生物，可以順利地轉化純的對映體，因此為工業(yè)上生產(chǎn)手性藥物所需的純的和重要的對映體的合成首次提供了一個通用方法。這是一項少有的持續(xù)了70年的研究取得的經(jīng)驗。這項工作不僅獲得了諾貝爾化學獎，而且獲得了工業(yè)應用，還開辟了商業(yè)化學的一個領域。這一切證實了Brown自己的話：“高大的橡樹是從小橡籽成長起來······我已經(jīng)知道如何使那?；ǚ郯l(fā)育成一粒橡籽，然后變成一棵橡樹，又變成一片森林。現(xiàn)在我正開始看到一塊大陸的輪廓?！ぁぁぁぁぁに€需要下一代的化學家在這塊大陸上定居，給人類帶來好處。有機硼化學的根底研究和應用研究，目前仍十分活潑，且不斷深入而廣泛的向前開展，我們只了解有機硼烷在精細有機合成中的幾類應用。一有機硼烷的制備1956年和1957年相繼發(fā)現(xiàn)了不飽和有機化合物在醚類溶劑(THF,Diglyme)中用二硼烷或二硼烷體處理可迅速地轉變?yōu)橛袡C硼烷。隨著研究工作的開展,尤其是手性硼烷在硼氫化和羰基復原上的應用,表現(xiàn)出的顯著的立體選擇性和區(qū)域選擇性,使其在有機合成中具有重要的應用。1硼氫化反響乙硼烷與烯、炔反響的特點〔1〕A、反響快速且?guī)缀跏嵌??！?〕順式加成〔3〕反馬氏加成〔4〕A、立體選擇性硼加到烯平面的立體位阻較小的一側。外型2通過有機金屬化合物制備二、有機硼烷的轉化反響硼氫化反響在有機合成上之所以重要，是因為它所生成的烷基硼烷可以進一步反響，轉變成為各種有用的產(chǎn)物。1、質子化反響烯基硼烷在室溫下就能被乙酸迅速質子化，而且所涉及的碳原子構型不變，轉變成為特定異構體的烯烴。如：2、氧化反響三烴基硼烷被過氧化氫氧化幾乎定量地生成正硼酸酯，后者在堿性條件下水解，生成相應的醇和正硼酸。通過硼氫化反響后再氧化水解〔硼氫化—氧化反響〕可將烯烴轉變成為醇〔且為反馬氏加成型的醇，并且OH與H在同側〕。炔烴的硼氫化氧化反響炔烴與硼烷發(fā)生硼氫化—氧化反響可生成醇、醛或酮。3、異構化反響烴基硼烷在常溫下很穩(wěn)定，當溫度升高時會發(fā)生異構化，即硼活性基團移位到碳鏈的一端，生成新的硼烷，由新的硼烷進一步反響可得到新的化合物。4、硼烷的羰基化有機硼烷在合成中最有用的反響之一是與CO發(fā)生一個、兩個或三個有機基團由硼原子到配位CO碳原子的遷移反響。在相應條件下能直接生成伯、仲、叔醇及醛、酮。這相當于在C—B鍵之間插入一個羰基，導致新C—C鍵的生成，故稱為羰基化反響。硼烷的羰基化-氧化反響三、有機硼烷在合成上的應用基于烷基硼烷的質子化、氧化、異構化、羰基化等反響，通過有機硼烷可以合成烯烴、醇、醛、酮等化合物，并且反響具有高度的立體選擇性。如有機硼烷的應用例*IPC2BH可以用-蒎烯和NaBH4在0℃時與三氟化硼反響而得,硼氫從立體障礙較小的一面加到蒎烯的雙鍵上成為IPC2BH,(+)--蒎烯([]D,47.6)生成(-)-IPC2BH([]D,-37.1),而(-)--蒎烯生成(+)-IPC2BH;(-)-IPC2BH具有(1R,2R,3R,5S)構型,要合成高光學純度的(-)-IPC2BH,可以用15%過量的-蒎烯與硼烷在0℃下THF中反響3天,利用非對映異構體的溶解度不同,可得到100%ee的IPC2BH;由于烯烴與硼烷反響很難停留到單硼烷階段,IPCBH2不能用直接的方法而需要通過間接的方法來獲得,可用IPC2BH與0.5N的TMED生成2IPCBH2.TMED,光學純度可達100%,2IPCBH2.TMED在THF中與BF3.OEt2反響,不溶解的2BF3.TMED從反響混合物中析出可得到游離的IPCBH2。*由于IPC2BH具有較大的空間阻礙,與烯烴的反響速度慢,光學純度低(14-22%),而IPCBH2位阻小,活性高,可以平和地與各種三取代環(huán)烯、非環(huán)烯和反式烯烴反響,產(chǎn)物的光學純度為50-100%。*IPC2BH〔二異松莰基硼烷〕有機合成中的應用*四新有機硼試劑新試劑良好的區(qū)域選擇性四有機硼試劑進行的立體選擇性反響3.2有機硅化合物在有機合成中的應用

近幾十年來，有機硅化學有了迅速的開展。有機硅化合物具有許多特殊的反響性能，并能在控制反響的立體選擇和區(qū)域選擇方面起重要作用，因而在有機合成中得到了應用。它在合成中的最初應用是作為保護基，隨后，其在合成中的應用越來越廣泛，開展極其迅速，因而受到了有機合成化學家和工業(yè)生產(chǎn)者的重視。有機硅化合物的反響性，取決于官能團對硅的位置。當官能團X與硅原子直接相連時〔SI—X〕，顯示鹵素的性能，可用作反響試劑和催化劑；X位于α—碳原子〔〕上時，形成碳負離子的穩(wěn)定結構，具備碳負離子的反響性能，碳負離子在合成中有相當多的應用，所以是一類重要的中間體；X位于β—碳原子()時，受到Si—C鍵離子性的影響很不穩(wěn)定，一般伴隨Si—C裂解，形成烯烴。假設位于γ—位時，X的影響很小，對熱穩(wěn)定，一般用作碳官能團硅烷而獲得工業(yè)方面應用。因而用作合成試劑的主要是:、及類化合物。一、烯醇硅醚(Silylenolethers)在有機合成上的應用

有機硅試劑最初作為醇的保護用于有機合成中,隨著有機硅化學的開展,有機硅化物作為合成試劑及中間體的研究受到了普遍重視,如烯醇硅醚,三甲基碘硅烷,均具有多種反響性能的試劑,可發(fā)生多種反響,合成多類化合物。OrgReaction,1990,38:1-224.SilliconReagentsforOrgSyn.1983,評論Me3SiI的應用。烯醇硅醚是一類具有高度活性和多種反響性能的合成試劑,該類試劑不僅能發(fā)生多種類型的反響,最關鍵的是這些反響均具有良好的區(qū)域選擇性。

〔一〕烯醇硅醚的制備

1、使用TMSCl/Et3N/DMT體系制備在Et3N/DMT〔二甲基甲酰胺〕體系中，醛、酮與三甲基氯硅烷〔TMSCl〕反響生成烯醇三甲基硅醚。用叔丁基二甲基硅醚也可制得相應的烯醇硅醚。如果酮是不對稱酮，那么主要生成熱力學控制的產(chǎn)物〔取代基較多的更為穩(wěn)定的烯烴〕。2、使用強堿/TMSCl體系制備

用非親核性的強堿與酮作用，生成相應烯醇負離子并以TMSCl俘獲它，是制備烯醇硅醚的又一方法。常用的非親核性堿是六甲基二硅氨鈉[(Me3Si)2NNa]和二異丙基胺鋰[(i-Pr)2NLi,簡稱LDA]。如果酮是不對稱酮，那么主要生成動力學控制產(chǎn)物〔取代基較少的烯烴〕。3、金屬復原法金屬復原法也是制備某些烯醇硅醚的方法之一。如：二、烯醇硅醚的重要合成反響1、與醛酮的反響〔屬于控制性反響〕不同醛酮之間的交叉羥醛縮合反響本應是一種極有合成價值的反響，但往往因發(fā)生自身縮合及多縮合產(chǎn)物，從而限制了它的實際應用。1974年，Mukaiyama報道了在Lewis酸催化下，烯醇硅醚與醛酮化合物的親電反響。反響有利于生成一般不易得到的交叉羥醛縮合產(chǎn)物，并有很好的區(qū)域選擇性，大多情況下，反響在烯醇硅醚的α位。反響先將某一酮制成三甲基硅烯醇醚，再與另一分子酮縮合，就可防止副反響的發(fā)生。這一點，類似于醛、酮經(jīng)過烯胺的烴基化反響。如：烯醇硅醚與醛酮的反響及機理反響機理羰基化合物活性與烯醇硅醚反響的羰基化合物的活性次序為：醛﹥酮﹥酯。如：

2、與α，β—不飽和酮的1，4—加成

在TiCl4的作用下，三甲基烯醇醚與α，β—不飽和酮發(fā)生加成，生成1，5—二羰基化合物。如：3、與鹵代烴、鹵素反響烯醇硅醚在路易斯酸TiCl4的存在下與叔鹵代烴反響，可生成α—羥基酮?！差愃朴谌┩ㄟ^烯胺的烴基化反響〕如：假設是伯鹵代烴，須先將烯醇硅醚轉化為烯醇負離子，才能順利地在α—位上烷基化。如：

4、烯醇硅醚作為雙烯體發(fā)生Diels-Alder反響

作為Diels-Alder反響的雙烯體的是1，3—共軛二烯，烯醇硅醚分子中三甲基硅基的供電性有利于雙烯體發(fā)生Diels-Alder反響。如：二、硅葉立德在合成上的應用Wittig反響是羰基烯化的重要方法，已在有機合成中得到廣泛應用。如何制備具有反響性的磷葉立德是進行該反響的關鍵步驟。隨著對磷葉立德的深入研究，啟發(fā)人們去控索其他雜原子與它類似的反響活性，這些雜原子包括硫、胂、硒、錫、硅等，從而大大擴展了Wittig反響所涉及的范疇。其中較為著名的有硅類似物的反響——Peterson反響?！苍?.3局部介紹〕3.3有機磷試劑在精細有機合成中的應用一、概述元素磷為第三周期第五主族元素，電子結構為1S22S22P63S23P3。其外層電子有三個未成對的P電子和5個空的d電子軌道。并且從3S軌道激發(fā)到3d軌道的活化能較小。3d空軌道很容易參與形成雜化軌道，因此磷原子可以形成1—6個σ鍵，從而將磷化合物區(qū)分為至六配位化合物。在不同的配位磷化合物中，目前主要是三配位、四配位、五配位的化合物，特別是三配位、四配位化合物在合成中有著廣泛應用。

目前使用的有機磷試劑主要包括以下幾種：有機磷試劑1、三配位烯化合物，它在磷化學中占有重要地位，作為試劑有廣泛應用。主要包括膦及亞磷酸衍生物兩類。通式為X3P，X可為烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、鹵素、烷硫基、氨基等。2、四配位磷化合物主要包括鏻鹽、磷葉立德、亞胺基磷烷、膦酸酯、次膦酸酯，還包括磷酸酯及其硫代類似物，其中磷葉德試劑最為重要。3、五配位磷化合物磷烷〔PH5，最高價磷的化合物〕，在合成上通過熱解或光解，得到合成上有用的產(chǎn)物，因而在合成上具有重要意義。二、Wittig反響——羰基烯化反響磷葉立德與羰基化合物反響合成烯烴，這是眾所周知的Wittig反響〔1954年發(fā)現(xiàn)該反響〕。由于反響條件溫和，產(chǎn)率較高，因此得到廣泛應用。Wittig反響的優(yōu)點是所生成的碳碳雙鍵的位置是完全確定的，即雙鍵出現(xiàn)在原來羰基的位置，可以制得能量上不利的環(huán)外雙鍵。1、磷葉立德〔phosphorousylied〕磷葉立德是碳負離子的內鏻鹽，結構為R3P+—C—R1R2，特征是含有一個半極性鍵。由于磷原子具有低能量的3d空軌道，而α-碳上又具有孤電子的P軌道，因此可產(chǎn)生d-P共軛，分散α-碳上負電荷，使分子趨于穩(wěn)定，因此可用R3P＝CR1R2表示。內磷鹽與磷碳雙鍵兩種結構之間存在以下互變異構：

2、磷葉立德的制備方法

最常用的方法是采用三苯基膦和鹵代烷反響〔鹽法〕制備鏻鹽，鏻鹽與適當堿作用得磷葉立德。即：

機理：Ylide(內翁鹽)Ylene(膦烯)反響的說明關于這一反響的說明：〔1〕、作為反響原料之一的叔膦〔R3P〕通常是三苯基磷?！?〕、另一原料鹵代烴通常是伯、仲鹵代烴〔不能用叔鹵代烴〕，也可以是烯丙基鹵、鹵代酯、鹵代腈、鹵代酮。〔3〕、在第二步反響加堿脫HX時，堿的選擇取決于內鏻鹽的結構。假設R1、R2是吸電子基，會使碳負離子穩(wěn)定化。即內鏻鹽的酸性增強，此時，選擇較弱的堿即可除去HX，否那么需較強的堿?！?〕此法制得的磷葉立德分為：穩(wěn)定的磷葉立德：R為吸電子基，如羧基、酰基、酯基、氫基等；如：半穩(wěn)定的磷葉立德：R為烯基、炔基、芳基；如：活潑的磷葉立德：R為推電子基，如烷基、環(huán)烷基。如：

3、磷葉立德與羰基化合物的反響——Wittig反響

磷葉立德與醛酮發(fā)生親核加成反響，使羰基所在位置烯基化，這就是著名的Wittig反響。反響通式表示為：〔1〕Wittig反響的反響機理Wittig反響實際上是磷葉立德對羰基化合物的親核加成反響，先形成內鏻鹽，繼而閉環(huán)形成四元中間體，最終順式消除形成烯烴?！卜错憴C理的證實：見P115〕

〔2〕Wittig反響的立體化學

Wittig反響的立體化學是指磷葉立德與醛反響生成烯烴時所得烯烴是Z型還是E型結構問題。一般來說:穩(wěn)定化的內翁鹽,產(chǎn)物以反式為主,非穩(wěn)定化的內翁鹽,產(chǎn)物以順式為〔3〕不同Witting試劑的反響活性Witting試劑的反響活性由內翁鹽碳原子上的取代基所決定,如果取代基對碳負離子的性質沒有影響,那么膦烯有顯著的親核性,在水中不穩(wěn)定,在低溫下能夠與羰基發(fā)生反響;如果帶有吸電子取代基時,那么內翁鹽碳原子上的負電荷將發(fā)生離域,在水中是穩(wěn)定的,但隨著負電荷的離域,碳原子的親核性必然降低。對以下物質活性R-CHO+++－RR’CO++－－H2O,O2++－

4、Wittig反響的優(yōu)缺點Wittig反響具有能夠將雙鍵引入確定位置、與α，β-不飽和醛、酮只發(fā)生1，2-加成以及立體選擇性好等優(yōu)點，但是它的缺點也是非常突出的：〔1〕磷葉立德的制備需要較昂貴的叔膦作原料，本錢較高?！?〕Wittig反響結束后，產(chǎn)物烯烴與氧化膦不易別離，提純較難?！?〕有些磷葉立德易與水、空氣、堿等反響，穩(wěn)定性差，不易操作?！?〕從綠色化學的角度看，Wittig反響雖然產(chǎn)率較高，但原子利用率較低。三、Wittig反響的改進——Wittig-Horner反響由于Wittig反響具有較為突出的缺點，自問世以來，先后有人對它做了多種改進，其中以Horner影響最大。1958年，Horner首先報道了α-位有吸電子基的膦酸酯與醇鈉作用所生成的碳負離子〔1〕，它具有與磷葉立德相似的性質，當它與羰基化合物反響時高產(chǎn)率地生成烯烴〔2〕和磷酸鹽〔3〕。此反響通常稱為Wittig-Horner反響。在〔1〕中，P=O鍵能使碳負離子穩(wěn)定化，有利于反響進行。與Wittig反響相比Wittig-Horner反響的優(yōu)點是：(1)、膦酸酯極易制備；(2)、膦酸酯碳負離子〔1〕的親核性比相應磷葉立德強，因此膦酸酯碳負離子在溫和條件下即可與多種醛、酮反響；親核性增強(3)、反響生成的磷酸鹽〔3〕易溶于水，使之易從反響混合物中迅速別離；(4)、

Wittig-Horner反響的副反響比Wittig反響的少。比較下面的反響一般說來,被羰基穩(wěn)定化的內翁鹽,與醛的反響較快,效果較好,而與酮反響效果較差甚至不反響。此時采用Wittig-Horner反響可取得較好的效果.四、Peterson反響〔硅葉立德的應用〕用三甲基硅基負離子代替Witting反響的磷內翁鹽(Peterson反響),這些硅基的碳負離子與羰基加成后,易被堿消去得到烯烴,得到的副產(chǎn)物是揮發(fā)性的硅醇。Peterson反響的優(yōu)點Peterson反響的優(yōu)點:不易受立體阻礙的影響。*五、硫葉立德早在30年代,锍葉立德就為人們所知,但在合成上的應用只是在60年代才開始,由于他們是親核性的亞烷基轉移試劑,能與很多缺電子試劑反響生成環(huán)氧或環(huán)丙烷衍生物,使得锍葉立德或氧锍葉立德,尤其是二甲基亞甲基锍葉立德I及二甲基亞甲基氧锍葉立德II成為有機合成中的重要中間體。锍葉立德氧锍葉立德III硫葉立德的制備硫甲醚與伯鹵代烷、烯丙基鹵、芐鹵或-鹵代羰基化合物在以丙酮、苯、乙氰、CH2Cl2、CH3NO2等為溶劑直接烴化,得到锍鹽,后在強堿的作用下得到葉立德。硫葉立得德的反響A磷葉立德與羰基反響生成烯,而硫葉立德或氧硫葉立德與羰基反響生成環(huán)氧化合物,