胰島素及降血糖藥物

胰島素及降血糖藥物第一頁，共三十五頁，2022年，8月28日1型糖尿病

(IDDM）

10%自身免疫性B細(xì)胞破壞，分泌絕對不足，胰島素治療有效，口服降血糖藥療效差。2型糖尿病

（NIDDM）90%B細(xì)胞功能低下、胰島素抵抗，相對缺乏，部分需胰島素治療，口服降血糖藥有效。第二頁，共三十五頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)及預(yù)后：代謝紊亂綜合癥：metabolicdisordersyndrome胰島素高血糖

多飲,多尿,多食,體重減少。急性并發(fā)癥：高滲性非酮癥糖尿病昏迷，酮癥酸中毒。3.慢性并發(fā)癥：動(dòng)脈粥樣硬化：心，腦，腎，肢體。視網(wǎng)膜病變。肺結(jié)核，皮膚化膿感染，真菌感染。第三頁，共三十五頁，2022年，8月28日

胰島素類insulin

口服降血糖藥（oralhypoglycemic）胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類葡萄糖苷酶抑制劑餐后血糖調(diào)節(jié)藥新型降糖藥

第四頁，共三十五頁，2022年，8月28日第一節(jié)胰島素（insulin

）類藥用途：糖尿病。來源：豬、牛胰島素（單組分胰島素），人工合成人胰島素，1972年基因工程重組人胰島素，1982年，注射劑，霧化吸入劑，2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)。第五頁，共三十五頁，2022年，8月28日人胰島素分子一級(jí)結(jié)構(gòu)|S|S||S|S||S|S|—COO—PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyrLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThrGlyIleValGluGlnCysCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn302520191510711671189101521NH+3NH+3—OOCA鏈B鏈第六頁，共三十五頁，2022年，8月28日一.藥理作用糖代謝：降低血糖。促糖原合成，抑制糖原分解、抑制糖異生；加速葡萄糖氧化、使葡萄糖利用增加。脂肪代謝：促進(jìn)合成、抑制分解；減少游離脂肪酸和丙酮的生成。蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)合成、抑制分解。促進(jìn)糖原合成→促進(jìn)K+內(nèi)流→血[K+]↓。第七頁，共三十五頁，2022年，8月28日二.作用機(jī)制胰島素與靶細(xì)胞膜受體結(jié)合，激活Tyr，產(chǎn)生一系列的生物效應(yīng)。insulin胰島素受體（糖蛋白）：肌肉、肝臟、脂肪組織、心肌、腦等。胰島素樣生長因子（IGF）受體：IGF-1、IGF-2受體。第八頁，共三十五頁，2022年，8月28日第九頁，共三十五頁，2022年，8月28日Injectioninsulin：注射胰島素1.口服無效。提取，單組分胰島素；2.加鋅、加珠蛋白、精蛋白

溶解度↓，穩(wěn)定延緩吸收中或長效制劑；

3.室溫或4℃冷藏保存。冷凍可致活性下降。Breatheinsulin:吸入胰島素，2006年，F(xiàn)DA三.Insulinpreparation制劑第十頁，共三十五頁，2022年，8月28日短效：速效胰島素6-8h，靜脈、皮下中效：低精蛋白鋅胰島素18-24h，皮下珠蛋白鋅胰島素12-18h，皮下長效：精蛋白鋅胰島素24-36h，皮下甘精胰島素22-皮下insulin分類制劑維持時(shí)間給藥途徑給藥時(shí)間：餐前給藥。胰島素制劑分類及作用時(shí)間第十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日皮下注射與受體結(jié)合發(fā)揮作用蛋白水解酶短肽或氨基酸腎胰島素酶水解insulin特點(diǎn)：口服易破壞，皮下注射，急需時(shí)可靜脈滴注。代謝快、半衰期短，皮下t1/2：10min。四.體內(nèi)過程第十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日五.臨床應(yīng)用重癥糖尿?。↖DDM，1型）非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM，2型）飲食、用藥綜合治療。分級(jí)。3.糖尿病并發(fā)癥：酮癥酸中毒，非酮癥高血糖高滲性昏迷。第十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日4.應(yīng)激：

重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、手術(shù)等。5.補(bǔ)鉀：

急性高鉀血癥、細(xì)胞內(nèi)鉀缺乏。6.極化液：胰島素、葡萄糖、氯化鉀防治心肌梗塞后心律失常。第十四頁，共三十五頁，2022年，8月28日六.不良反應(yīng)

過敏反應(yīng)：重組人胰島素少見。低血糖癥：胰島素過量?？?、常見。血糖<40mg%，昏迷、驚厥、休克，死亡

受體阻斷劑阻斷代償性反應(yīng)，掩蓋癥狀。胰島素抵抗：（insulinresistance,INR）急性抵抗：應(yīng)激狀態(tài)所致。慢性抵抗：抗胰島素抗體（AIRA）產(chǎn)生。注射部位脂肪萎縮。第十五頁，共三十五頁，2022年，8月28日慢性抵抗為主，定義：病人胰島素用量高于正常，

>200U，但生物效應(yīng)明顯降低。機(jī)制：胰島素抗體，受體下調(diào)，膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常。insulinresistance—胰島素耐受性：第十六頁，共三十五頁，2022年，8月28日【druginteraction】1.噻嗪類、速尿：抑制內(nèi)源性胰島素分泌；2.糖皮質(zhì)激素：升高血糖，拮抗胰島素作用；3.-受體阻斷劑：阻斷低血糖時(shí)的代償性升血糖反應(yīng)，掩蓋早期低血糖癥狀，可致嚴(yán)重低血糖。4.保泰松：加強(qiáng)胰島素作用。5.乙醇：

抑制糖異生，減少肝葡萄糖釋放，應(yīng)用胰島素，大量飲酒嚴(yán)重低血糖，至死亡。第十七頁，共三十五頁，2022年，8月28日第二節(jié)口服降血糖藥物oralhypoglycemicagent

增加對胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島B細(xì)胞釋放胰島素，保存胰島B細(xì)胞功能，減少血糖的來源。作用：第十八頁，共三十五頁，2022年，8月28日Insulin增敏藥

羅格列酮、環(huán)格列酮磺酰脲類

甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲雙胍類

甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制藥

阿卡波糖、伏格列波糖餐后血糖調(diào)節(jié)藥瑞格列奈

第十九頁，共三十五頁，2022年，8月28日一.胰島素增敏劑（insulin-sensitizingdrugs）針對胰島素抵抗，提高機(jī)體對胰島素敏感性——2型糖尿病治療噻唑烷酮類化合物：（TZD）

羅格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）曲格列酮（troglitazone）環(huán)格列酮，恩格列酮第二十頁，共三十五頁，2022年，8月28日1.降血糖作用:改善胰島素抵抗機(jī)制：激活過氧化物酶增殖體受體γ(PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄：⑴增加肌肉、脂肪對胰島素敏感性；⑵改善胰島B細(xì)胞功能；⑶脂肪細(xì)胞瘦素（leptin）↓、TNFα↓?！舅幚碜饔谩縄nsulin增敏藥第二十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日2.促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)3.改善脂肪代謝紊亂:

降低甘油三酯，增加HDL-C，抗AS。4.

抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)，5.改善腎小球病變。

第二十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用：

2型糖尿病，胰島素抵抗者。與磺酰脲類或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)：嗜睡、水腫、頭痛、胃腸道刺激癥等

曲格列酮肝毒性大。第二十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日二.磺酰脲類Sulfonylurea口服降血糖藥甲苯磺丁脲（tolbutamid，D860，甲糖寧）氯磺丙脲（chlorpropamide，P-607）二代：格列本脲（glibenclamide，優(yōu)降糖）格列吡嗪（glipizide，吡磺環(huán)已脲）格列齊特（gliclazide，達(dá)美康）格列喹酮（gliquidone，糖適平）第二十四頁，共三十五頁，2022年，8月28日達(dá)峰時(shí)間t1/2維持時(shí)間甲苯磺丁脲3～5h8h6～12h格列本脲2～6h10～16h16～24h格列吡嗪1～2h2～6h6～10h格列齊特2～6h10～12h12～24h磺酰脲類藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較特點(diǎn)：口服吸收快，血漿蛋白結(jié)合率90%以上。第二代：作用時(shí)間長，發(fā)生低血糖少。第三代：抗血小板作用。第二十五頁，共三十五頁，2022年，8月28日降血糖作用：使正常人血糖↓，二代>一代，200倍對胰島功能低下，提高B細(xì)胞功能。改善胰島素抵抗?？估蜃饔茫郝然潜?、格列本脲，促進(jìn)ADH分泌?？诜笛撬帯舅幚碜饔谩康诙?，共三十五頁，2022年，8月28日作用機(jī)制：1.B細(xì)胞膜磺酰脲-受體→Ca2+內(nèi)流↑，促進(jìn)Insulin釋放。2.Insulin受體上調(diào)，提高敏感性。

3.抑制胰高血糖素。第二十七頁，共三十五頁，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】糖尿病:

2型（NIDDM），飲食控制無效。對胰島素抵抗者，可減少胰島素用量。

對1型和胰腺切除者無效。尿崩癥：氯磺丙脲、格列本脲。口服降血糖藥第二十八頁，共三十五頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】

(1)胃腸不適反應(yīng)：

(2)嚴(yán)重低血糖：發(fā)生率高，時(shí)間長，易死亡。(3)肝損害：（氯磺丙脲）膽汁淤滯性黃疸。少數(shù)、定期檢查。

⑷

CNS癥狀：氯磺丙脲大劑量，精神錯(cuò)亂，嗜睡，共濟(jì)失調(diào)等。

⑸過敏反應(yīng)：皮疹，藥熱，紅斑。第二十九頁，共三十五頁，2022年，8月28日三.雙胍類biguanides二甲雙胍（metformin，甲福明）苯乙雙胍（phenformine，苯乙福明）作用:

促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，促糖酵解，減少腸道吸收，抑制糖異生。應(yīng)用:輕癥糖尿病，伴肥胖者。降血糖作用明顯。

不良反應(yīng)：乳酸性酸血癥、酮血癥，F(xiàn)DA禁用口服降血糖藥第三十頁，共三十五頁，2022年，8月28日四.-葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖（acarbose，拜唐蘋）：降糖新藥伏格列波糖（voglibose）機(jī)制：抑制小腸-糖苷酶，降低葡萄糖水解速度，減緩葡萄糖吸收。應(yīng)用：IDDM、NIDDM，單獨(dú)或與其它降糖藥合用。第三十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日五.餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥瑞格列奈（repaglinide），1998年機(jī)制：刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素作用特點(diǎn)：降低餐后血糖，快、較強(qiáng)、短。應(yīng)用：

2型糖尿病，老年糖尿病?？诜笛撬幍谌?，共三十五頁，2022年，8月28日第三節(jié)新型降血糖藥物一.