解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座

解熱鎮(zhèn)痛藥人體適宜體溫約37°C;解熱機制：是因為選擇性地抑制了中樞花生四烯酸環(huán)氧酶活性，阻斷或降低了前列腺素在丘腦下部生物合成。治標不治本，6h后體溫升高，配合抗菌消炎藥使用；鎮(zhèn)痛機制：主要是抑制受損傷或發(fā)炎組織細胞內(nèi)前列腺素合成解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第1頁解熱鎮(zhèn)痛藥作用解熱–使發(fā)燒體溫降至正常鎮(zhèn)痛–對慢性鈍痛有良好作用–常見牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第2頁鎮(zhèn)痛作用解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第3頁解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較作用部位外周中樞作用靶點環(huán)氧酶阿片受體適應(yīng)癥：牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等鈍痛；創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛副作用：胃腸道刺激；耐受性和成癮性解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第4頁非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一類臨床廣泛應(yīng)用藥品，能有效治療一些本身免疫性疾病，如風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡及強直性脊椎炎等，對感染性炎癥也有一定療效。與甾體抗炎藥相比，NSAIDs含有安全性很好、副反應(yīng)較小等優(yōu)點。大多數(shù)NSAIDs不但含有抗炎作用，而且兼有解熱鎮(zhèn)痛之功效。而通常所稱解熱鎮(zhèn)痛藥有也有一定抗炎作用，所以將其包含在NSAIDs范圍之內(nèi)，同時治療急性痛風藥與NSAIDs也親密相關(guān)。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第5頁炎癥和炎性介質(zhì)

（InflammationandInflammatoryMediators）1）炎癥：機體對組織損傷或致病因子侵入所產(chǎn)生以防御為主反應(yīng)，局部表現(xiàn)為發(fā)燒、紅腫和疼痛。2）炎性介質(zhì)：一類參加炎癥反應(yīng)并含有致炎作用自體活性物質(zhì)。如組胺、5-羥色胺（5-HT）、緩激肽、纖維蛋白肽、組織蛋白酶、血漿蛋白酶、前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）、血小板激活因子（PAF）、白介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、一氧化氮（NO）等。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第6頁花生四烯酸代謝路徑解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第7頁環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，主要存在于正常組織，在保護胃腸粘膜細胞，維持血小板及腎臟功效方面含有主要作用。

環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導酶，主要存在于炎癥組織，其表示可被致炎細胞因子（如IL-1，TNF-α）、有絲分裂原等誘導,使其水平急劇升高，從而引發(fā)炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)燒。研究還表明，傳統(tǒng)NSAIDs胃腸道副作用與其抑制COX-1相關(guān)，而抗炎活性與抑制COX-2相關(guān)。

環(huán)氧化酶非甾抗炎藥作用靶點

解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第8頁NSAIDs對COX-1和COX-2NSAIDs抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成降低致炎性PGs合成降低結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第9頁對脂氧酶影響

前列腺素PGs生物合成降低花生四烯酸AA白三烯LTs生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應(yīng)當環(huán)氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強，其產(chǎn)物白三烯等作用對應(yīng)增加。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第10頁選擇性COX-2/LOX雙重抑制劑生成PGs花生四烯酸(AA)有兩條代謝路徑（如前所表示）:①環(huán)氧合酶(COX)代謝路徑，即AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成PGs；②脂氧酶(LOX)代謝路徑，即AA在LOX催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三烯(LTs)。AA兩條代謝路徑中存在一定平衡關(guān)系。即當COX活性受到抑制時，LOX活性增強，當LOX活性受到抑制時，則有更多AA進入COX代謝路徑使PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥深入發(fā)展，因而設(shè)計COX-2/LOX雙重抑制劑能夠到達協(xié)同消炎目標。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第11頁3.1.水楊酸類SalicylicAcid

水楊酸1838年從水楊樹皮中分離得到水楊酸（SalicylicAcid），1875年巴斯（Buss）首先發(fā)覺水楊酸鈉（SodiumSalicylate）含有解熱鎮(zhèn)痛和抗風濕作用而在臨床上使用，但它有嚴重胃腸道副作用。公元前十五世紀Hippocrates解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第12頁阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水楊酸.1898年德國Bayer企業(yè)化學家霍夫曼（Hoffmann）合成，臨床應(yīng)用至今。2-（乙酰氧基）苯甲酸解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第13頁1860年Kolbe合成開辟了一條工業(yè)生產(chǎn)道路解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第14頁雜質(zhì)未反應(yīng)原料產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生SalicylicAcid檢驗法

–用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色，檢驗游離SalicylicAcid存在解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第15頁過敏性雜質(zhì)合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成

–可引發(fā)過敏反應(yīng)

–含量不超出0.003%（W/W）時，則無影響解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第16頁Aspirin穩(wěn)定性本品在干燥空氣中較穩(wěn)定，遇濕氣即緩緩水解生成水楊酸和乙酸，遇堿和加熱水解更加快。故本品應(yīng)置于密閉容器中于干燥處貯存?；騉H_解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第17頁水解及產(chǎn)物改變水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid較易氧化–酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)–空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色–水溶液改變更加快

–堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進反應(yīng)進行。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第18頁醌解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第19頁Aspirin判別Aspirin水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色；Aspirin碳酸鈉溶液加熱放冷后，與稀硫酸反應(yīng)，析出白色沉淀，并放出醋酸臭氣。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第20頁作用靶點不可逆花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2合成–含有強效抗血小板凝聚作用解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第21頁作用百年來臨床應(yīng)用，證實為有效解熱鎮(zhèn)痛藥?現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第22頁老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病預防和治療最近研究還表明：對結(jié)腸癌有預防作用其應(yīng)用范圍不停被拓展解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第23頁防治心血管疾病

臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于預防心血管病高凝狀態(tài)。機制：阿司匹林同時抑制血小板和內(nèi)皮細胞中COX，當阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細胞可繼續(xù)合成新COX，但阿司匹林對內(nèi)皮細胞酶遠不如血小板中該酶敏感，所以采取小劑量阿司匹林可降低對內(nèi)皮COX及PGI2影響。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第24頁阿司匹林副反應(yīng)主要是胃腸道副反應(yīng)原因之一是因為它是環(huán)氧化酶不可逆抑制劑，抑制了胃粘膜內(nèi)前列腺素PGI2生物合成，而PGI2有抗胃酸分泌、保護胃粘膜和預防潰瘍形成作用，從而造成胃潰瘍甚至胃出血；另一原因是阿司匹林及水楊酸酸性較強，易造成對胃腸道刺激副作用。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第25頁解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第26頁成酰胺修飾制成酰胺能夠降低羧酸酸性，保留鎮(zhèn)痛作用，且對胃腸道幾乎無刺激性，但抗炎作用也基本消失。水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林7倍，乙氧苯酰胺鎮(zhèn)痛作用強于阿司匹林，毒副作用小。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第27頁成酯修飾雙水楊酸酯（Salsalate）口服后在胃中不分解，在腸道堿性條件下則逐步分解成兩分子水楊酸，因而對胃腸道副反應(yīng)小。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第28頁拼合原理:把兩個含有生物活性化合物利用共價鍵連接起來,待進入體內(nèi)后再遲緩水解成原來兩個化合物,以協(xié)同加強藥效,降低毒副作用，稱為孿藥TwinDrug或協(xié)同前藥（MutualProdrug）解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第29頁貝諾酯Benorilate又名撲炎痛，苯樂來，是采取前藥原理和拼合原理將阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯而得，對胃腸道刺激性較小，用于風濕性關(guān)節(jié)炎及其它發(fā)燒所引發(fā)疼痛，尤其適合于老人和兒童。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第30頁成鹽修飾與氫氧化鋁成鹽形成阿司匹林鋁，在胃中幾乎不分解，進入小腸才分解成兩分子乙酰水楊酸，故對胃刺激性小。與堿性賴氨酸成鹽制得賴氨匹林，其水溶性增加，可供注射用，防止了胃腸道反應(yīng)。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第31頁其它修飾二氟尼柳Diflunisal為可逆性環(huán)氧酶抑制劑，其消炎鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強4倍，而且作用時間長達12小時，對血小板功效影響較小，胃腸道刺激性小，可用于關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛等。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第32頁代謝代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸結(jié)合物，–并以此從腎臟排出體外解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第33頁3.2乙酰苯胺類苯胺有一定解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性太大1.對CNS先興奮后抑制2.引發(fā)高鐵血紅蛋白癥造成缺氧不能藥用。又稱退熱冰，1886年發(fā)覺，曾用于臨床，但因為它在體內(nèi)輕易水解生成苯胺，故毒性仍很大，現(xiàn)臨床上已不用。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第34頁對氨基酚衍生物解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第35頁非那西丁（Phenacetin）發(fā)覺對氨基酚羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低，1887年合成，曾廣泛用于臨床，頭痛、發(fā)燒、風濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著,但近年來發(fā)覺它對腎和膀胱有致癌作用，對血紅蛋白和視網(wǎng)膜也有毒性，當前各國已先后淘汰，但復方制劑仍在使用。如APC片（阿司匹林＋咖啡因＋非那西丁）解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第36頁對乙酰氨基酚

（Paracetamol）又名撲熱息痛，1893年上市，實為乙酰苯胺和非那西丁代謝產(chǎn)物。N-（4-羥基苯基）乙酰胺解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第37頁對乙酰氨基酚作用解熱鎮(zhèn)痛作用良好，毒性和副作用都降低，現(xiàn)在仍是臨床上慣用解熱鎮(zhèn)痛藥，可治療發(fā)燒、疼痛等，但該藥無抗炎作用。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第38頁對乙酰氨基酚穩(wěn)定性本品在空氣中穩(wěn)定，水溶液在pH=6時最為穩(wěn)定，在潮濕條件下穩(wěn)定性較差，水解產(chǎn)物為對氨基酚，可深入發(fā)生氧化降解，生成醌亞胺類化合物，顏色逐步變成黃色、紅色、最終成黑色，故制劑及保留要注意。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第39頁判別反應(yīng)水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍紫色芳伯胺特征反應(yīng)–其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性β-萘酚反應(yīng)，呈紅色解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第40頁對乙酰氨基酚主要代謝過程

解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第41頁對乙酰氨基酚代謝特點血紅蛋白血癥、溶血性貧血，毒害肝細胞成年與葡萄糖醛酸結(jié)合兒童與硫酸結(jié)合毒性代謝物與肝內(nèi)谷胱甘肽結(jié)合而解毒Ｎ－羥基衍生物Ｎ－乙?；鶃啺孵鉄徭?zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第42頁毒性代謝物解毒解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第43頁3.3吡唑酮類吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥有5-吡唑酮和3,5-吡唑二酮兩種結(jié)構(gòu)類型。含有較顯著解熱、鎮(zhèn)痛和一定抗炎作用，普通用于高熱和鎮(zhèn)痛。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第44頁3.3.15-吡唑酮衍生物解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第45頁

安替比林（Antipyrine）1884年在研究奎寧類似物過程中偶然發(fā)覺第一個用于臨床解熱鎮(zhèn)痛藥品，但因其毒性較大，而未能在臨床長久使用。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第46頁氨基比林（Aminopyrine）受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基啟發(fā)，在安替比林分子中引入二甲氨基，曾廣泛用于臨床，但可引發(fā)白細胞降低及粒細胞缺乏癥等，我國已于1982年給予淘汰。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第47頁安乃近

（MetamizoleSodium,Analgin）1912年上市，解熱、鎮(zhèn)痛作用快速而強大，因其水溶性大，可制成注射液使用，尤其適合用于兒童退熱，副反應(yīng)：較多，如虛脫、過敏性皮疹,但仍可引發(fā)粒細胞缺乏癥等，應(yīng)慎用。增加水溶性，引入亞甲基磺酸鈉化學名：[（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸鈉，又名羅瓦爾精（Novalgin）。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第48頁異丙基安替比林鎮(zhèn)痛效果很好，毒性較低。慣用于復方制劑中。比如：散利痛（撲熱息痛+異丙基安替比林+咖啡因）解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第49頁3.3.23，5-吡唑二酮衍生物Δ解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第50頁保泰松（Phenylbutazone）1949年發(fā)覺，含有良好消炎鎮(zhèn)痛作用，而且有促進尿酸排泄作用，臨床用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎及痛風病，但其毒副作用較大，除胃腸道副反應(yīng)及過敏反應(yīng)外，對肝臟和血象也有不良影響。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第51頁羥布宗

（Oxyphenbutazone）1961年發(fā)覺，又名羥基保泰松。是保泰松在體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物，一樣含有消炎抗風濕作用，而且毒副作用較小。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第52頁γ-酮基保泰松

（γ-Ketophenylbutazone）也是保泰松體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物，可用于治療痛風及風濕性關(guān)節(jié)炎。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第53頁4－位氫原子作用構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)覺，3，5-吡唑烷二酮類抗炎作用與化合物酸性有親密關(guān)系，酸性增強，則抗炎作用減弱，但可顯著增加排尿酸作用。3,5位羰基增強4位氫原子酸性，若4位碳上兩個氫原子都被烷基取代，則抗炎活性消失。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第54頁琥布宗（Suxibuzone）為了降低3,5-吡唑二酮類化合物酸性，將４-位氫用琥珀酸酯類結(jié)構(gòu)取代而得，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對胃腸道刺激作用小解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第55頁非普拉宗（Feprazone）采取拼合原理將治療胃潰瘍藥品吉法酯（Gefamate）中有效基團異戊烯基引入到保泰松結(jié)構(gòu)中得到，可顯著降低對胃腸道刺激及其它副作用。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第56頁在吡唑酮1，2位引入芳雜環(huán)得到，消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強，毒性降低，治療風濕性疾病解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第57頁3，5-吡唑二酮衍生物構(gòu)效關(guān)系:

(1)抗炎作用與化合物酸性相關(guān)，酸性增強則抗炎作用減弱，但可增加排尿酸作用。(2)假如將4位碳原子上氫原子都用烷基取代，則抗炎作用消失。(3)烯醇化β-二酮結(jié)構(gòu)反抗炎作用是必需。(4)保泰松4位上正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基γ位以酮基取代時仍有抗炎活性，苯環(huán)對位被取代時也保留抗炎活性。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第58頁3.4芳基烷酸類

芳基烷酸類是非甾體抗炎藥品中最大一類藥品，也是發(fā)展最快一類藥品。分為：芳基乙酸類（吲哚美辛）芳基丙酸類（布洛芬）解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第59頁吲哚美辛研究5-羥色胺為炎癥化學致痛物質(zhì)，其體內(nèi)生物起源與色氨酸相關(guān)，同時發(fā)覺風濕痛患者體內(nèi)色氨酸代謝水平較高，所以對吲哚乙酸類衍生物進行了研究，從而發(fā)覺了吲哚美辛。但其作用機制經(jīng)研究證實并不是反抗5-羥色胺，而是抑制前列腺素生物合成。3.4.1芳基乙酸類解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第60頁吲哚美辛Indometacin為芳基烷（乙）酸類非甾體抗炎藥1961年美國Merck企業(yè)沈宗瀛等人發(fā)覺化學名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第61頁Indometacin作用是一個強力鎮(zhèn)痛消炎藥，也可用于炎癥發(fā)燒及其它不易控制發(fā)燒。比可松強5倍，比保泰松強25倍。缺點：毒副反應(yīng)較嚴重，除常見胃腸道反應(yīng)、肝臟損害及造血系統(tǒng)功效障礙外，還有嚴重中樞神經(jīng)副作用。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第62頁以脫甲基，脫苯甲酸，與glu結(jié)合為主。吲哚美辛代謝解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第63頁吲哚美辛構(gòu)效關(guān)系2-位甲基取代比芳基取代活性強羧酸基是抗炎活性所必要，其酸性↑，抗炎↑,3-位乙酸基可自由旋轉(zhuǎn)，如α-氫原子被一個甲基取代時，則右旋體有消炎活性。能夠用烷氧基、二甲胺基、乙?；⒎然鶊F取代N-?；韧榛寡谆钚詮姡琋-芳?；钚院芎茫瑹N?；⒅瑹N基或芳烴基取代則活性降低。氯原子為三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎鎮(zhèn)痛活性。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第64頁萘丁美酮又名萘普酮，為非酸性芳基烷（乙）酸類非甾體抗炎藥，是一個前藥，在肝臟代謝為甲氧基萘乙酸后起效，選擇作用于環(huán)氧合酶-2（COX-2）。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第65頁雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium又名雙氯滅痛。雙Cl結(jié)構(gòu)和COOH位阻使兩個苯環(huán)呈靠近垂直構(gòu)象，從而使活性增強區(qū)分甲氯芬那酸解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第66頁雙氯芬酸鈉作用機制1.抑制花生四烯酸環(huán)氧酶系統(tǒng)，造成PG和血小板生成降低；2.抑制脂氧酶阻止白三烯合成；3.抑制AA釋放和刺激AA再攝取，造成AA數(shù)量降低。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第67頁雙氯芬酸鈉藥效1974于日本上市,120個國家先后使用扶他林、感冒通、英太青抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛；鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛6倍，Aspirin40倍，解熱為吲哚美辛2倍，Aspirin35倍。本品藥效強，不良反應(yīng)少，劑量小，個體差異小。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第68頁雙氯芬酸鈉代謝解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第69頁3.4.2芳基丙酸類

解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第70頁布洛芬（Brufen，Ibuprofen）1）化學名：（±）2-（4-異丁基苯基）丙酸2）作用：含有一個手性碳原子，存在兩個光學異構(gòu)體，普通S（+）異構(gòu)體活性比R（-）異構(gòu)體強28倍，但在體內(nèi)R（-）會轉(zhuǎn)化為S（+），藥用消旋體。在動物試驗中，布洛芬作用比乙酰水楊酸強16-32倍，對胃腸道副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等藥患者。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第71頁3）布洛芬一些酯也含有抗炎作用如布諾芬吡甲酯乳膏可用于急性及慢性濕疹，接觸性皮炎、帶狀泡疹等。布諾芬愈創(chuàng)木酚酯消炎鎮(zhèn)痛作用與布洛芬相同，但胃腸道刺激性比布洛芬小。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第72頁布洛芬Ibuprofen代謝解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第73頁酮洛芬Ketoprofen又名苯氧布洛芬，含有鎮(zhèn)痛消炎及解熱作用，解熱作用比阿司匹林強100倍，消炎鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強150倍，副作用小，毒性低。用于治療風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、及痛風等。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第74頁1）化學名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性質(zhì)：顯酸性3）臨床上使用S構(gòu)型異構(gòu)體萘普生（Naproxen，Anaprox）解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第75頁萘普生作用

抑制PG生物合成方面是阿司匹林12倍，布洛芬3-4倍，但比吲哚美辛低大約300倍適合用于緩解輕度及中度疼痛，也用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及急性痛風等。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第76頁解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第77頁Nambumetone是非酸性非甾體抗炎藥，它胃腸道刺激作用最小。在體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能有效在關(guān)節(jié)中抑制prostaglandins合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影響prostaglandins活性，是前體藥品成功設(shè)計范例解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第78頁構(gòu)效關(guān)系芳基丙酸類抗炎藥含有以下通式：1）羧酸基應(yīng)連接在一個含有平面結(jié)構(gòu)芳香核上，其間相距一個或一個以上碳原子；2）羧酸基α位應(yīng)引入一個甲基（或乙基）以限制羧酸基自由旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)型適合與受體或相關(guān)酶結(jié)合，以增強其消炎鎮(zhèn)痛作用；解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第79頁3）因為α甲基引入，從而產(chǎn)生了不對稱中心，布洛芬兩個光學異構(gòu)體活性不一樣，以S-（+）-構(gòu)型消炎作用較強；5）

芳環(huán)對位能夠引入另一個疏水基團對于產(chǎn)生抗炎作用較為主要，疏水基團普通處于α-甲基乙酸基對位或間位，其結(jié)構(gòu)類型多樣，能夠是烷基、芳環(huán)（苯基、雜環(huán)），也能夠是環(huán)己基、烯丙氧基等。4）還可在芳環(huán)間位F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用很好。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第80頁3.51,2-苯并噻嗪類，昔康類（Oxicams）

抗炎鎮(zhèn)痛效果強、毒性小長期有效藥品解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第81頁解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第82頁吡羅昔康（Piroxicam）

1）化學名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又稱炎痛喜康。2）是第一個在臨床上使用長期有效抗風濕病，新型消炎鎮(zhèn)痛藥，作用持久，副作用小，每日服用一次，24小時有效。適合用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風等。能抑制PG生物合成，為可逆環(huán)氧酶抑制劑。堿性酸性解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第83頁3)代謝解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第84頁將吡羅昔康分子中芳雜環(huán)2-吡啶用2-噻唑代替得到，抗炎作用較吲哚美辛強，胃腸道耐受性好；舒多昔康解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第85頁美洛昔康(Meloxicam)將舒多昔康中引入甲基而得，對環(huán)氧酶-2選擇性很強，幾乎無胃腸副作用，抗炎作用比吲哚美辛強，用于治療急性關(guān)節(jié)炎，長久治療類風濕性關(guān)節(jié)炎。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第86頁噻吩昔康Tenoxicam又名替諾昔康，消炎鎮(zhèn)痛作用和吡羅昔康相當，長期有效，1次/天口服吸收快速且完全。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第87頁3.6其它類

鄰氨基苯甲酸類

又稱為滅酸類藥品。含有較強消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥品副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引發(fā)粒性白細胞缺乏癥、血小板降低性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等。解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥專家講座第88頁甲芬那酸Mefenamicacid又名甲滅酸，采取生物電子等排原理設(shè)計，以N