溶劑選擇原則溶劑的選擇技術(shù)

主講人:XXX化學(xué)制藥技術(shù)起始原料、試劑和有機(jī)溶劑選擇技術(shù)1、溶劑選擇原則2、降低原料溶劑成本的方法3、溶劑的一般分類4、藥典中溶劑的分類5、反應(yīng)溶劑的選擇目錄6、重結(jié)晶溶劑的選擇溶劑的選擇技術(shù)溶劑選擇原則一、溶劑的作用作為反應(yīng)時(shí)的溶劑，為化學(xué)反應(yīng)提供場(chǎng)所。在藥物合成中，絕大多數(shù)的化學(xué)反應(yīng)都是在溶劑中進(jìn)行的作為重結(jié)晶精制時(shí)的溶劑可能是過(guò)渡狀態(tài)的一個(gè)重要部分，直接影響化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速率、反應(yīng)方向、化學(xué)平衡、產(chǎn)品構(gòu)型等還是一個(gè)稀釋劑，可以幫助反應(yīng)散熱或傳熱，并使反應(yīng)分子能夠均勻分布，增加分子間碰撞和接觸的機(jī)會(huì)，從而加速反應(yīng)進(jìn)程二、溶劑的基本要求惰性：無(wú)論是反應(yīng)溶劑，還是重結(jié)晶溶劑，都要求溶劑具有不活潑性，即在化學(xué)變化或重結(jié)晶的條件下，溶劑應(yīng)是惰性（穩(wěn)定）的產(chǎn)物易于分離：在選用溶劑時(shí)還要考慮如何將產(chǎn)物從反應(yīng)液中分離三、溶劑選擇原則根據(jù)人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）指導(dǎo)原則，溶劑選擇方法如下：第一類溶劑，如苯、四氯化碳、1，2-氯乙烷等，由于它們不可接受的毒性和對(duì)環(huán)境的有害作用，應(yīng)盡量避免使用；第二類溶劑，如乙腈、氯仿、二氯甲烷、環(huán)己烷等，由于其固有的毒性，必須在藥品生產(chǎn)中限制使用；第三類溶劑，如乙酸、丙酮、乙酸乙酯和四氫呋喃等，根據(jù)GMP管理及生產(chǎn)的需要合理使用。降低原料溶劑成本的方法一、用工業(yè)級(jí)原料代替化學(xué)試劑大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)盡量采用化工原料和工業(yè)純?nèi)軇Ｐ≡囯A段應(yīng)探明，用工業(yè)純?cè)虾腿軇?duì)反應(yīng)有無(wú)干擾，對(duì)產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無(wú)影響。通過(guò)小試研究找出適合于用工業(yè)級(jí)原料生產(chǎn)的最佳反應(yīng)條件和處理方法，達(dá)到價(jià)廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)。代替二、原料和溶劑的回收套用合成反應(yīng)一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反應(yīng)前后溶劑沒(méi)有明顯變化，可直接回收套用有時(shí)溶劑中可能含有反應(yīng)副產(chǎn)物，反應(yīng)不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質(zhì)，或溶劑的濃度改變，應(yīng)通過(guò)小試研究找出回收處理的辦法，并以數(shù)據(jù)說(shuō)明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生溶劑的一般分類溶劑有多種分類方法：一般按溶劑接受質(zhì)子的能力，分為質(zhì)子性溶劑和非質(zhì)子性溶劑兩大類。質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子-與含陰離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合產(chǎn)生溶劑化作用；-與陽(yáng)離子的孤電子對(duì)配對(duì)；-與中性分子中的氧原子或氮原子形成氫鍵；-由于偶極矩作用產(chǎn)生溶劑化作用；常用的質(zhì)子性溶劑有水、醇類、酸類以及氨或胺類化合物。常用乙酸、硫酸、多聚磷酸、氫氟酸-三氟化銻、三氟乙酸非質(zhì)子性溶劑：不含有易取代氫原子-主要依靠偶極矩或范德華力相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用非質(zhì)子性溶劑有：醚類：如乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等鹵烷化合物：如氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等酮類：如丙酮、甲已酮等含氮烴類：如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、已腈、喹啉脂肪烴類：如正己烷、環(huán)己烷、石油醚，又稱為惰性溶劑藥典中溶劑的分類藥典中將溶劑按毒性分為第一類、第二類和第三類溶劑第一類溶劑是指已知可以致癌并對(duì)人和環(huán)境有害的溶劑-在可能的情況下，應(yīng)避免使用這類溶劑。-假如在生產(chǎn)治療價(jià)值較大的藥品時(shí)不可避免地使用了這類溶劑，除非能證實(shí)其合理性，殘留量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)-如苯、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷等第二類溶劑是指無(wú)基因毒性但有動(dòng)物致癌性的溶劑-由于其固有的毒性，在藥品生產(chǎn)中必須限制使用-如乙腈、氯苯、氯仿、環(huán)己烷、二氯甲烷、二氧雜環(huán)己烷、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、嘧啶、甲酰胺、二甲苯等第三類溶劑是指對(duì)人體低毒的溶劑-急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結(jié)果呈陰性，但尚無(wú)這些溶劑的長(zhǎng)期毒性或致癌性的數(shù)據(jù)-在無(wú)需論證的情況下，殘留溶劑的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值則須證實(shí)其合理性-如戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基異丁酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯。反應(yīng)溶劑的選擇一、綜合考慮溶劑沸點(diǎn)、反應(yīng)溫度、反應(yīng)物和產(chǎn)物的理化性質(zhì)溶劑的沸點(diǎn)是重要物理常數(shù)，選擇溶劑時(shí)應(yīng)根據(jù)反應(yīng)溫度和起始物、產(chǎn)物的理化性質(zhì)，選擇沸點(diǎn)高于反應(yīng)溫度，且在反應(yīng)溫度時(shí)有良好熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，易與產(chǎn)物分離的溶劑。若溶劑中含可參加反應(yīng)（與起始物或產(chǎn)物或催化劑）或不易與產(chǎn)物分離的雜質(zhì)，應(yīng)在使用前除去。二、相似相溶原理在有機(jī)反應(yīng)中，常用溶劑溶解反應(yīng)系中的有關(guān)物質(zhì)，使反應(yīng)在一定濃度的溶液中進(jìn)行；或用溶劑增加反應(yīng)系均勻程度、增加反應(yīng)物碰撞的幾率、方便實(shí)驗(yàn)操作。所以常根據(jù)極性相近或結(jié)構(gòu)相近原則選用對(duì)被溶解物質(zhì)溶解度大的溶劑。三、安全、環(huán)保和經(jīng)濟(jì)性優(yōu)先選用水或藥典中的第三類溶劑，以避免溶劑使用或殘留對(duì)人、畜或環(huán)境產(chǎn)生毒性危害；盡量少使用乙醚等高度易燃易爆的溶劑，尤其在溫度較高的夏季，確保生產(chǎn)安全；考慮溶劑的供應(yīng)、價(jià)格及回收利用問(wèn)題，以盡可能降低成本低毒重結(jié)晶溶劑的選擇一、重結(jié)晶及其目的重結(jié)晶是指將把固體溶解在熱的溶劑中達(dá)到飽和，冷卻時(shí)因溶解度降低又從溶液中析出晶體的過(guò)程，也稱再結(jié)晶重結(jié)晶的目的：——除去由原輔材料和副反應(yīng)帶來(lái)的雜質(zhì)，得到高純度的產(chǎn)物——得到適宜的晶型二、重結(jié)晶的一般過(guò)程使待結(jié)晶物質(zhì)在較高的溫度（接近溶劑沸點(diǎn)）下溶于合適的溶劑里；趁熱過(guò)濾以除去不溶物質(zhì)和有色雜質(zhì)（可添加活性炭煮沸脫色）；將濾液冷卻，使晶體從過(guò)飽和溶液中析出，而可溶性雜質(zhì)仍留在溶液里；然后過(guò)濾，將晶體和母液分開(kāi)；用適量的冷溶劑洗晶體以除去吸附在晶體表面上的母液。三、理想重結(jié)晶溶劑的選擇不與被提純物質(zhì)起化學(xué)反應(yīng)。對(duì)于待提純的物質(zhì)應(yīng)是室溫下僅微溶，而在該溶劑的沸點(diǎn)時(shí)卻相當(dāng)易溶，其溶解度曲線相當(dāng)陡，如下圖A線所示。斜率小的B線和C線，相對(duì)而言不是理想的重結(jié)晶溶劑。藥物溶解度與溫度關(guān)系示意圖三、理想重結(jié)晶溶劑的選擇（續(xù)）對(duì)雜質(zhì)的溶解度非常大或非常小，前一種情況將雜質(zhì)留于母液內(nèi)，后一種情況趁熱過(guò)濾時(shí)將雜質(zhì)濾除。溶劑的沸點(diǎn)不宜太低，也不宜過(guò)高。前一種情況影響收率，且操作不方便；后一種情況附著于晶體表面的溶劑不易除去，易造成殘留溶劑超標(biāo)。溶劑的沸點(diǎn)不能高于待提純物質(zhì)的熔點(diǎn)。溶劑容易和重結(jié)晶物質(zhì)分離。根據(jù)結(jié)晶的回收率、溶劑毒性大小、是否易燃爆、價(jià)格高低等擇優(yōu)選用。四、選擇重結(jié)晶溶劑的規(guī)則經(jīng)驗(yàn)通則是“相似相溶”。對(duì)于含有易形成氫鍵的官能團(tuán)（如-OH，-NH2，-COOH，-CONH-等）的