抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座

1序言

重癥感染往往是造成患者死亡主要原因。更令人擔(dān)憂是伴隨抗生素大量使用，耐藥菌株不停增加，使原有效抗生素變得無(wú)效，甚至出現(xiàn)交叉耐藥，給曾經(jīng)輝煌抗生素時(shí)代籠罩上了陰影。合理、有效地使用抗菌藥品是抗感染治療一項(xiàng)新挑戰(zhàn)?？垢腥局委熤饕繕?biāo)必須是增加危重患者存活率，并能預(yù)防細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生。在重癥感染治療早期階段使用廣譜抗生素是十分必要，只有早期有效治療才能增加其生存機(jī)會(huì)，這已形成了一個(gè)具備國(guó)際性共識(shí)，即采取降階梯治療（De－EscalationTherapy）策略。

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第1頁(yè)2相關(guān)名詞及縮寫(xiě)抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第2頁(yè)3相關(guān)名詞及縮寫(xiě)MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌MSSE：甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSCNS：甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌MRSA：甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌MRCNS：甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌MRSE：甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第3頁(yè)4長(zhǎng)久住院(>14天)ICU前期使用抗生素外科手術(shù)燒傷侵入性治療慢性疾病老年病人MRSA、MRSE感染危險(xiǎn)原因抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第4頁(yè)5MRSA、MRSE感染可能是致命MRSA、MRSE感染：程度重、易致流行或暴發(fā)、治療困難死亡率可高達(dá)34-50％經(jīng)研究證實(shí)：金葡菌與綠膿桿菌一直在燒傷創(chuàng)面感染中居首要地位

我國(guó)臨床敗血癥病原菌中金葡菌約占30-40％

表皮葡萄球菌有60%為MRSE(美國(guó))

凝固酶陰性葡萄球菌有52%為MRSCN(北京協(xié)和)

醫(yī)院內(nèi)感染MRSA和MRCNS總體發(fā)生率均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于小區(qū)

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第5頁(yè)6重癥病房常見(jiàn)革蘭氏陰性菌銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌屬腸桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌變形桿菌屬沙雷菌屬其它假單胞菌屬枸櫞酸桿菌屬全國(guó)7城市14家醫(yī)院重癥病房分離菌株抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第6頁(yè)7相關(guān)名詞及縮寫(xiě)小區(qū)取得性肺炎（CAP）

CommunityAcquiredPneumonia

是指在醫(yī)院外罹患感染性肺實(shí)質(zhì)(含肺泡壁，即廣義上肺間質(zhì))炎癥，包含含有明確潛伏期病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病肺炎。常見(jiàn)病原體：青壯年、無(wú)基礎(chǔ)疾病患者為肺炎鏈球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、流感嗜血桿菌等。老年人或有基礎(chǔ)疾病患者為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第7頁(yè)8相關(guān)名詞及縮寫(xiě)醫(yī)院取得性肺炎（HAP）

HospitalAcquiredPneumonia

是指患者入院時(shí)不存在、也不處感染潛伏期，而于入院48h后在醫(yī)院(包含老年護(hù)理院、康復(fù)院)內(nèi)發(fā)生肺炎。

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第8頁(yè)9HAP以ICU取得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）較為常見(jiàn)；另外，HAP亦常發(fā)生于免疫抑制宿主肺炎以及其它重危患者。常見(jiàn)病原體：銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、不動(dòng)桿菌、腸桿菌屬細(xì)菌、厭氧菌。抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第9頁(yè)10相關(guān)名詞及縮寫(xiě)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）

VentilatorAssociatedPneumonia

是因?yàn)榻邮諜C(jī)械通氣治療患者呼吸道防御功效受損，并暴露于大量潛在病原菌之后所發(fā)生一個(gè)肺炎。是HAP一個(gè)主要方面，其病死率高?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第10頁(yè)11VAP由耐藥細(xì)菌引發(fā)VAP兩個(gè)危險(xiǎn)原因?yàn)椋篤AP之前機(jī)械通氣時(shí)間大于7d以及近期（15d）使用過(guò)抗菌藥品。而造成VAP主要是多重耐藥細(xì)菌，包含銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、MRSA及ESBLs，其中90％致病菌對(duì)亞胺培南、阿米卡星和萬(wàn)古霉素聯(lián)合方案敏感。抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第11頁(yè)12呼吸道常見(jiàn)G-致病菌抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第12頁(yè)13

銅綠假單胞菌是院內(nèi)取得性感染常見(jiàn)致病菌，因?yàn)樵摼a(chǎn)生各種蛋白酶引發(fā)組織破壞和感染播散，常造成致命性感染。其耐藥率高，耐藥機(jī)制復(fù)雜?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第13頁(yè)14相關(guān)名詞及縮寫(xiě)ESBLs酶（超廣譜β－內(nèi)酰胺酶）產(chǎn)酶優(yōu)勢(shì)菌為大腸桿菌和肺炎克雷伯菌，由質(zhì)粒介導(dǎo)，對(duì)第三代頭孢菌素、氯唑西林耐藥，對(duì)頭霉素和克拉維酸、第四代頭孢菌素部分敏感，對(duì)碳青霉烯類抗生素敏感。AmpC酶（頭孢菌素水解酶）產(chǎn)酶優(yōu)勢(shì)菌為陰溝腸桿菌、枸櫞酸桿菌等，對(duì)第三代頭孢菌素、頭霉素和克拉維酸耐藥，對(duì)氯唑西林、第四代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素敏感。

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第14頁(yè)15降階梯治療(De-EscalationTherapy)

是近年來(lái)提出一個(gè)對(duì)于嚴(yán)重細(xì)菌感染新治療策略。該策略包含兩個(gè)階段：第一階段使用最廣譜抗菌藥品，目標(biāo)在于預(yù)防患者病情快速惡化，防止產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，預(yù)防器官功效障礙，挽救患者生命，并縮短其住院天數(shù)；第二階段重視降級(jí)換用相對(duì)窄譜抗菌方案，以降低耐藥菌發(fā)生可能，并優(yōu)化治療成本效益比。抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第15頁(yè)16特征開(kāi)始抗感染治療即選取廣譜、強(qiáng)效抗生素，或經(jīng)過(guò)聯(lián)適用藥，以盡可能覆蓋可能造成感染病菌。在用藥48~72小時(shí)，當(dāng)病情得到控制、臨床癥狀改進(jìn)、體溫下降，此時(shí)再依據(jù)微生物學(xué)檢驗(yàn)和藥敏結(jié)果，調(diào)整抗生素使用，使之更含有針對(duì)性?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第16頁(yè)17用強(qiáng)效抗生素目標(biāo)

阻斷感染進(jìn)展及由此引發(fā)多器官功效不全，控制疾病發(fā)展，一旦明確了致病菌及其藥敏結(jié)果，即可有針對(duì)性地降級(jí)使用針對(duì)性抗生素，以減輕起始廣譜抗生素治療壓力，這就是降階梯療法全部含義。抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第17頁(yè)18適應(yīng)降階梯治療患者重癥肺炎（高熱、呼吸頻率快、感染性休克）存在危險(xiǎn)原因（曾接收抗生素治療、住院時(shí)間長(zhǎng)、機(jī)械通氣）含有高危死亡風(fēng)險(xiǎn)患者（如老年人、生理指數(shù)高者、合并多臟器衰竭者及有休克表現(xiàn)者）由假單胞菌屬引發(fā)機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎高度懷疑患者為耐藥菌感染及顯著含有死亡危險(xiǎn)原因抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第18頁(yè)19患者特征病原學(xué)特點(diǎn)

細(xì)菌感染多耐藥菌株多革蘭陰性菌多復(fù)合感染多重復(fù)感染多院內(nèi)感染多臨床特點(diǎn)來(lái)勢(shì)兇猛各種器官受損死亡率高

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第19頁(yè)20在治療上應(yīng)注意問(wèn)題應(yīng)強(qiáng)調(diào)降階梯治療用藥早期性和及時(shí)性。因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)性治療基礎(chǔ)是當(dāng)?shù)赜?、本病房?xì)菌流行病學(xué)與藥敏試驗(yàn)。所以，在應(yīng)用中一定要結(jié)合本單位實(shí)際情況，不停實(shí)踐和總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。最初經(jīng)驗(yàn)性治療抗生素其抗菌譜應(yīng)選擇足以確保覆蓋全部可能致病菌，包含革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌(包含MRSA)，以提升首次用藥成功率?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第20頁(yè)21在治療上應(yīng)注意問(wèn)題最初經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療策略是“猛擊”，培養(yǎng)匯報(bào)后再針對(duì)性調(diào)窄抗菌譜，這是防止VAP治療不足最安全方法。防止傳統(tǒng)性“從低到高”“階梯治療”或“逐步升級(jí)”“螺旋式”治療安排。抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第21頁(yè)22重癥HAP(VAP)經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療通常首選藥品為：β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑+氟喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類替換藥品結(jié)構(gòu)性肺?。嚎辜賳伟幤?哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類或頭孢吡肟)+氟喹諾酮類(包含大劑量環(huán)丙沙星)β-內(nèi)酰胺類過(guò)敏：氟喹諾酮類+克林霉素可疑吸入史：氟喹諾酮類+克林霉素或甲硝唑：或β-內(nèi)酰胺類/β—內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉素烯類＋氨基糖苷類＋氨曲南抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第22頁(yè)23最強(qiáng)療法

針對(duì)MRSA感染及銅綠假單胞菌等關(guān)聯(lián)混合感染提出了抗菌藥品最強(qiáng)療法：方案1：磷霉素2g＋5％葡萄糖注射液40ml一次靜脈注射（間隔60min）頭孢哌酮/舒巴坦4g＋葡萄糖注射液250ml靜脈滴注60min萬(wàn)古霉素0.5～1g＋生理鹽水100ml靜脈滴注60min向2中加入氫化可松30mg加3dBid連用7d

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第23頁(yè)24最強(qiáng)療法方案2：磷霉素2g＋5％葡萄糖注射液40ml一次靜脈注射阿貝卡星100mg＋生理鹽水100ml（在“1”60min后）靜脈滴注30min頭孢哌酮/舒巴坦4g＋葡萄糖注射液250ml靜脈滴注60min向3中加入氫化可松30mg加3dBid連用7d抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第24頁(yè)25HAP和嚴(yán)重全身性感染HAP和嚴(yán)重全身性感染是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中兩種最常見(jiàn)、最嚴(yán)重疾病HAP和嚴(yán)重全身性感染病死率很高HAP和嚴(yán)重全身性感染抗生素治療如不適當(dāng)，能夠增加病死率抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第25頁(yè)26細(xì)菌性腦膜炎(CSF)臨床上細(xì)菌性腦膜炎(CSF)培養(yǎng)陽(yáng)性率很低，且培養(yǎng)需要一定時(shí)間，腦膜炎為一急性危重臨床疾病，在留取標(biāo)本后盡早治療，故經(jīng)驗(yàn)治療就顯得尤其主要。兒童：萬(wàn)古霉素＋頭孢噻肟或頭孢曲松成人：萬(wàn)古霉素＋利福平抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第26頁(yè)27復(fù)雜醫(yī)院感染難題

院內(nèi)感染耐藥菌株使慣用抗生素效果差或無(wú)效

耐藥菌株出現(xiàn)交叉性耐藥

需氧與厭氧菌混合，又有各種條件致病菌參加感染，即使聯(lián)適用藥仍不能控制感染

難以快速、準(zhǔn)確地判斷和培養(yǎng)出真正致病菌，尤其是厭氧菌，而針對(duì)性強(qiáng)抗生素又須在藥敏結(jié)果后選擇

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第27頁(yè)28抗感染治療應(yīng)考慮標(biāo)準(zhǔn)

病原學(xué)治療——消除致病菌

病理生理學(xué)治療——阻斷使疾病進(jìn)展惡性循環(huán)

對(duì)癥治療——爭(zhēng)取足夠時(shí)間以利痊愈

前兩個(gè)方面成功均可提升生存率，而最終首先成功可降低不適當(dāng)醫(yī)療所造成死亡

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第28頁(yè)29降階梯治療包含什么？抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第29頁(yè)30降階梯治療策略第一階段應(yīng)用最廣譜抗生素治療以改進(jìn)病人預(yù)后（降低病死率，預(yù)防器官功效障礙，并縮短住院時(shí)間）第二階段重視“降級(jí)”換用相對(duì)窄譜抗菌方案以降低耐藥性發(fā)生，并優(yōu)化成本效益比抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第30頁(yè)31降階梯治療第一階段一旦懷疑存在嚴(yán)重感染，應(yīng)馬上開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療應(yīng)確保選擇抗生素覆蓋全部可能致病菌抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第31頁(yè)32標(biāo)準(zhǔn)選擇起始適當(dāng)抗生素治療時(shí)應(yīng)考慮所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)細(xì)菌藥敏情況一些抗生素可能促使細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)其它種類抗生素耐藥性選擇對(duì)耐藥性影響最小藥品重視門(mén)診抗生素治療對(duì)住院患者抗生素耐藥影響適當(dāng)情況下應(yīng)選擇聯(lián)適用藥抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第32頁(yè)33確定起始治療時(shí)應(yīng)考慮原因單藥治療與聯(lián)合治療藥品劑量和用藥頻率組織穿透性用藥時(shí)機(jī)藥品毒性影響耐藥性危險(xiǎn)既往抗生素治療抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第33頁(yè)34選擇起始適當(dāng)治療時(shí)要考慮原因患者特點(diǎn)：依據(jù)感染部位，嚴(yán)重程度，醫(yī)生對(duì)疾病惡化及死亡危險(xiǎn)性評(píng)定經(jīng)驗(yàn)性選擇治療方案。當(dāng)?shù)厮幟艉土餍胁W(xué)資料：依據(jù)藥敏資料，并考慮既往抗生素治療，選擇能夠覆蓋全部致病菌經(jīng)驗(yàn)性治療方案。抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第34頁(yè)35選擇起始適當(dāng)治療時(shí)要考慮原因起始抗生素治療劑量及療程：選擇對(duì)感染部位穿透性很好且含有很好耐受性抗生素進(jìn)行起始經(jīng)驗(yàn)性治療（考慮抗生素組織穿透性）。聯(lián)合治療和單藥治療：起始抗生素選擇應(yīng)能適當(dāng)覆蓋可能致病菌，防止耐藥性發(fā)生，假如必要聯(lián)適用藥時(shí)，聯(lián)合方案應(yīng)含有協(xié)同作用?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第35頁(yè)36TrouilletJ-Letal.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.VAP聯(lián)合治療方案全部患者均接收機(jī)械通氣7天或以上，15d內(nèi)曾使用抗生素氨曲南+阿米卡星+萬(wàn)古霉素哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+萬(wàn)古霉素頭孢他啶+阿米卡星+萬(wàn)古霉素亞胺培南+阿米卡星+萬(wàn)古霉素臨床療效(%)05060708090100抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第36頁(yè)37初始抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療失敗原因

所選取抗生素不能全方面覆蓋病原體

造成病原體未被覆蓋原因有：該種病原體在該醫(yī)院不常見(jiàn)；感染源控制辦法不適當(dāng)；患者存在真菌感染，如念珠菌屬感染及曲霉菌屬感染。抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第37頁(yè)38優(yōu)化初始抗生素治療辦法了解當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性特點(diǎn)影響前期抗生素治療藥品選擇及時(shí)恰當(dāng)治療利用適當(dāng)治療劑量需要時(shí)應(yīng)用聯(lián)合治療抗感染控制辦法（如限制應(yīng)用）抗生素輪替使用降階梯和及時(shí)停藥縮短治療時(shí)間抗生素選擇多元化（如選取不一樣抗生素）

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第38頁(yè)39適當(dāng)治療對(duì)預(yù)后影響抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第39頁(yè)40適當(dāng)起始治療對(duì)預(yù)后影響阻斷病情進(jìn)展挽救生命縮短住院時(shí)間提升成本效益抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第40頁(yè)41抗生素對(duì)全身性感染：

是必要但并不足以完全改進(jìn)存活率預(yù)后：阻斷病情進(jìn)展適當(dāng)抗生素治療能夠使50%患者防止發(fā)展為嚴(yán)重全身性感染感染激活炎癥/凝血系統(tǒng)抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第41頁(yè)42抗生素對(duì)全身性感染：

是必要但并不足以完全改進(jìn)存活率預(yù)后：阻斷病情進(jìn)展適當(dāng)抗生素治療使病死率下降10%-15%；病死率仍達(dá)28%-50%嚴(yán)重全身性感染死亡適當(dāng)抗生素治療能夠使50%患者防止發(fā)展為嚴(yán)重全身性感染感染激活炎癥/凝血系統(tǒng)抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第42頁(yè)43適當(dāng)抗生素治療能夠降低革蘭陰性菌感染病死率BochudP-Yetal.IntensiveCareMed;27:S33-S48.<0.00149%(47-51%)28%(22-32%)<0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死<0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最終致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)快速致死P值非適當(dāng)抗生素治療病死率（范圍）適當(dāng)抗生素治療病死率（范圍）

基礎(chǔ)疾病總計(jì)預(yù)后：挽救生命抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第43頁(yè)44對(duì)預(yù)后影響：住院日病例對(duì)照研究(n=99)對(duì)產(chǎn)生ESBL大腸桿菌和肺炎克氏菌感染危險(xiǎn)原因進(jìn)行了分析，分成對(duì)照組和病例組（致病菌種類、感染部位和感染日期相匹配）與對(duì)照組相比，病例組患者住院日中位數(shù)顯著延長(zhǎng)：分別為7天和11天（比數(shù)比1.76；95%CI1.17-2.64;P=0.01）LautenbachEetal.ClinInfectDis;32:1162-1171.預(yù)后：縮短住院日抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第44頁(yè)45對(duì)預(yù)后影響：醫(yī)療費(fèi)用與對(duì)照組相比，病例組患者醫(yī)療費(fèi)用中位數(shù)增加2.9倍(95%CI,1.76-4.78;P<0.001)($66,590vs.$22,230)

LautenbachEetal.ClinInfectDis;32:1162-1171.預(yù)后：改進(jìn)成本效益抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第45頁(yè)46北美、拉丁美洲及歐洲ICU中不動(dòng)桿菌耐藥性19.8%9.9%3.0%亞氨培南49.4%69.9%27.1%環(huán)丙沙星40.9%62.5%8.2%阿米卡星42.9%51.2%15.7%哌拉西林/他唑巴坦48.6%63.6%19.8%頭孢他啶抗生素北美*,**拉丁美洲**歐洲***Pip/taz=piperacillin/tazobactam*CanadaandtheUnitedStates**GalesACetal.ClinInfectDis;32(Suppl2(:104-113.***FluitACetal.ClinInfectDis;30:454-460.抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第46頁(yè)47耐藥肺炎克雷伯菌抗生素敏感性0%20%40%60%80%100%哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星頭孢吡肟環(huán)丙沙星亞胺培南PatersonDL.IDSA1998.抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第47頁(yè)48哌拉西林敏感及哌拉西林耐藥銅綠假單胞菌引發(fā)VAP對(duì)ICU中由銅綠假單胞菌引發(fā)VAP患者進(jìn)行流行病學(xué)研究表明，34株對(duì)哌拉西林耐藥，101株對(duì)哌拉西林敏感哌拉西林耐藥獨(dú)立危險(xiǎn)原因：致死基礎(chǔ)內(nèi)科疾病疾病起始嚴(yán)重程度既往使用氟喹諾酮類藥品“對(duì)于哌拉西林耐藥銅綠假單胞菌引發(fā)VAP而言，限制氟喹諾酮使用是唯一能夠進(jìn)行干預(yù)危險(xiǎn)原因”抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第48頁(yè)49腸桿菌感染病死率和不適當(dāng)治療在一項(xiàng)對(duì)129例腸桿菌菌血癥患者進(jìn)行研究中：接收不適當(dāng)治療患者中63%(7/11)死亡，而接收適當(dāng)單藥治療患者病死率為17%(9/54)，接收適當(dāng)聯(lián)適用藥治療患者病死率為16%(10/64)。對(duì)于腸桿菌菌血癥患者，假如過(guò)去14天內(nèi)曾使用三代頭孢菌素，與使用其它種類抗生素相比，更輕易發(fā)生多重耐藥腸桿菌屬(p<0.001)?！凹偃缪囵B(yǎng)分離出腸桿菌，則不論體外藥敏活性怎樣，均應(yīng)慎重使用三代頭孢菌素。”ChowJWetal.AnnInternalMed1991;115:585-590.抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第49頁(yè)50對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染治療預(yù)后PatersonDL.IDSA1998.8亞胺培南36喹諾酮類44-內(nèi)酰胺類71體外藥敏對(duì)產(chǎn)ESBL菌無(wú)效抗生素病死率%治療假如懷疑感染可能由產(chǎn)生ESBLs菌株引發(fā)，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性開(kāi)始起始適當(dāng)抗生素治療?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第50頁(yè)51頭孢菌素可能不能有效地治療肺炎克雷伯氏菌菌血癥很多試驗(yàn)室不能檢測(cè)產(chǎn)生ESBLs腸桿菌使用三代和四代頭孢菌素治療產(chǎn)生ESBLs細(xì)菌感染時(shí)，臨床療效不佳抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第51頁(yè)52產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和奇異變形桿菌，對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類藥品耐藥率顯著上升，國(guó)內(nèi)因β-內(nèi)酰胺類抗生素及其與酶抑制劑復(fù)合物、頭霉素對(duì)該酶穩(wěn)定，能夠選取，碳青霉烯類仍是這類菌株感染時(shí)首選藥品?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第52頁(yè)53選擇藥品藝術(shù)平衡證據(jù)證實(shí)問(wèn)題：不適當(dāng)治療造成病死率增加理論上困難抉擇：相關(guān)廣譜抗生素治療對(duì)耐藥性影響顧慮臨床證據(jù)顯示，采取各種廣譜抗生素進(jìn)行治療并不造成耐藥性增加抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第53頁(yè)54碳青霉烯類

碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強(qiáng)β-內(nèi)酰胺抗生素（ G＋、G－、需氧與厭氧菌都有效，但對(duì)軍團(tuán)菌、依原體、支原體無(wú)效），因其含有對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點(diǎn)，已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要抗菌藥品之一。

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第54頁(yè)55國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市品種亞胺培南（Imipenem/Cilastatin，泰能）默沙東美洛培南（Meropenem，美平）日本住友帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍寧)日本三共厄他培南(Ertapenem，默抑制藥，怡萬(wàn)之)默抑制藥抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第55頁(yè)56配方意義泰能（亞胺培南/西司他?。?/p>

亞胺培南易被腎脫氫肽酶Ⅰ水解而失效，因其在腎內(nèi)高度代謝和潛在腎毒性，西司他丁作為腎脫氫肽酶Ⅰ抑制劑，可阻止亞胺培南在腎內(nèi)代謝并消除其腎毒性。故利用西司他丁與亞胺培南1：1適用?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第56頁(yè)57配方意義克倍寧（帕尼培南/倍他米?。?/p>

帕尼培南對(duì)腎脫氫肽酶Ⅰ穩(wěn)定性比亞胺培南好，但在單獨(dú)使用時(shí)有相當(dāng)百分比經(jīng)腎近曲小管有機(jī)陰離子運(yùn)輸系統(tǒng)向腎小管分泌，從而在腎皮質(zhì)蓄積并造成腎小管壞死。倍他米隆是一個(gè)對(duì)近曲小管有機(jī)陰離子運(yùn)輸系統(tǒng)親和力遠(yuǎn)大于帕尼培南氨基衍生物，無(wú)腎脫氫肽酶Ⅰ抑制作用，無(wú)抗菌活性，亦不影響帕尼培南抗菌活性。將倍他米隆以1：1百分比與帕尼培南適用，可經(jīng)過(guò)倍他米隆競(jìng)爭(zhēng)性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)濃度，減輕帕尼培南腎毒性?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第57頁(yè)58配方意義美平（美洛培南）美洛培南對(duì)腎脫氫肽酶Ⅰ穩(wěn)定性比亞胺培南高4倍，單獨(dú)使用時(shí)也不會(huì)向腎小管分泌，故不需與倍他米隆或酶抑制劑西司他丁適用?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第58頁(yè)59碳青霉烯類

亞胺培南美羅培南帕尼培南

泰能美平克倍寧

ImipenemMeropenemPanipenem

G++++~++++~+++

腸桿菌科+++++++++~++++

綠膿桿菌++~++++++++

厭氧菌+++++++++對(duì)去氫肽酶穩(wěn)定性不穩(wěn)穩(wěn)定尚穩(wěn)中樞毒性+++

+

半衰期約1h約1h約1h

MRSA、屎腸球菌、嗜麥芽窄食單胞菌等對(duì)本品耐藥

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第59頁(yè)60對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性

碳青霉烯類對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)ESBLs、染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)AmpC酶均含有高度穩(wěn)定性。但可被金屬β-內(nèi)酰胺酶水解滅活，造成碳青酶烯類抗生素耐藥。抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第60頁(yè)61與內(nèi)毒素關(guān)系抗菌藥品能誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)毒素，不少抗生素是內(nèi)毒素誘導(dǎo)劑，快速殺菌類抗生素是最強(qiáng)內(nèi)毒素誘導(dǎo)劑，亞胺培南只誘導(dǎo)少許內(nèi)毒素釋放，美洛培南與帕尼培南誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放水平高于亞胺培南。血循環(huán)中內(nèi)毒素水平升高與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)惡化相關(guān)。即使機(jī)體含有去除內(nèi)毒素能力，但對(duì)一些病情危重嚴(yán)重感染病人，在治療選擇用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)加以考慮?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第61頁(yè)62臨床應(yīng)用重癥感染包含HAP、VAP、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞降低發(fā)燒病人，在病原體明確前，為了盡可能覆蓋可能病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療首選藥品，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。多重耐藥菌感染治療，如產(chǎn)ESBLs菌株、產(chǎn)AmpC酶菌株或同時(shí)產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株感染。第三、四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理想細(xì)菌引發(fā)腹膜炎、肺炎、敗血癥等。抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第62頁(yè)63亞胺培南/西司他丁

劑量不超出4g/d，1-2h慢滴，中樞毒性在三個(gè)藥中最大，尤其是老年人、腎功效不全者、中樞疾患者、癲癇史者易發(fā)。帕尼培南/倍他米隆

劑量不超出2g/d，慢滴，基本無(wú)中樞毒性。用藥前需做皮試；用藥后可使尿呈茶色。美羅培南常規(guī)0.5～1g，6～8h給藥一次，治療腦膜炎時(shí)提議每次2g，每8h一次。偶有癲癇發(fā)作(0.05%)，但遠(yuǎn)低于亞胺培南?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第63頁(yè)64厄他培南本品分別于年11月、年4月、年在美國(guó)、歐洲和中國(guó)上市；對(duì)腎脫氫肽酶-1（DHP-1）穩(wěn)定；抗菌譜廣。對(duì)產(chǎn)ESBLs或廣譜內(nèi)酰胺酶（SBLs)肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌臨床分離菌株抗菌活性與美羅培南和亞胺培南相同；對(duì)非發(fā)酵菌（銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬）無(wú)效對(duì)MRSA、MRSE、PRSP無(wú)效平均血漿半衰期約為4小時(shí)，可一天一次給藥抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第64頁(yè)65臨床用于繼發(fā)性腹腔感染、小區(qū)取得性肺炎(CAP)復(fù)雜性皮膚及從屬器官感染包含糖尿病足感染急性盆腔感染復(fù)雜泌尿系感染菌血癥抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第65頁(yè)66不良反應(yīng)程度較輕。但總發(fā)生率大約為20%：1.3%患者因發(fā)生了被認(rèn)為與藥品相關(guān)不良事件而停用厄他培南。厄他培南最常見(jiàn)不良事件為腹瀉(4.3%)、輸藥?kù)o脈并發(fā)癥(3.9%)、惡心(2.9%)和頭痛(2.1%)。有一定神經(jīng)毒性，可誘導(dǎo)癲癇發(fā)作?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第66頁(yè)67擔(dān)憂：厄他培南與作為多重耐藥G-菌最終防線亞胺培南、美洛培南和帕尼培南同屬碳青霉烯類抗生素，其一線使用是否會(huì)影響對(duì)亞胺培南、帕尼培南和美洛培南耐藥生態(tài)學(xué)?是否會(huì)使腸桿菌科篩選出水解碳青霉烯兩種酶、改變細(xì)菌通透性、加重非發(fā)酵菌耐藥問(wèn)題?抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第67頁(yè)68我國(guó)各地報(bào)道MRSA發(fā)生率在20％~80％之間，因?yàn)槠涑Ｍ瑫r(shí)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類和氟喹諾酮類耐藥，萬(wàn)古霉素至今仍是最為有效抗生素。但因?yàn)槿f(wàn)古霉素殺菌效應(yīng)相對(duì)遲緩，因而常聯(lián)合應(yīng)用利福平、磷霉素等?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第68頁(yè)69萬(wàn)古霉素特點(diǎn)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌包含MRSA，MRSE和腸球菌作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應(yīng)于嚴(yán)重感染對(duì)難辯梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤(pán)，達(dá)有效濃度不良反應(yīng)需引發(fā)重視(耳、腎毒性等)，腎功效不全者應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)敏感菌所致嚴(yán)重感染療效確切細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生慢，國(guó)內(nèi)臨床還未見(jiàn)顯著耐藥菌抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第69頁(yè)70替考拉寧特點(diǎn)抗菌作用機(jī)制與萬(wàn)古霉素相同抗菌譜也與萬(wàn)古霉素相同，僅限于對(duì)革蘭氏陽(yáng)性需氧菌和厭氧菌含有殺菌作用骨組織滲透性強(qiáng)不良反應(yīng)較低，腎毒性較低半衰期較長(zhǎng)，天天給藥一次即可可用于門(mén)診病人，可靜推和肌注?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第70頁(yè)71利奈唑胺第一個(gè)惡唑烷酮類，結(jié)構(gòu)特殊，無(wú)交叉耐藥性為當(dāng)前治療耐萬(wàn)古霉素腸球菌感染藥品,對(duì)G-無(wú)效滲透性好：生物利用度100%當(dāng)常規(guī)治療失敗或使患者不耐受時(shí)，能夠用利奈唑胺能夠口服，適合用于門(mén)診病人長(zhǎng)久服用會(huì)產(chǎn)生骨髓抑制使用時(shí)要監(jiān)控血象抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第71頁(yè)72成份百分比：8:1商品名：特治星（Tazocin）他唑巴坦為最新，抑酶活性最強(qiáng)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。特治星是殺菌劑抗菌譜涵蓋：革蘭氏陽(yáng)性菌革蘭氏陰性菌厭氧菌適應(yīng)癥：院內(nèi)取得性肺炎嗜中性白細(xì)胞降低性發(fā)燒嚴(yán)重腹腔感染各種細(xì)菌混合感染哌拉西林/他唑巴坦（Piperacillin/tazobactam）抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第72頁(yè)73特治星?對(duì)HAP主要致病菌敏感性MIC90≤16μg/ml*MIC90≤64μg/ml☆不含MRSA抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第73頁(yè)74特治星?提供HAP經(jīng)驗(yàn)性療法特治星?是對(duì)當(dāng)前產(chǎn)生ESBLs病菌最有效β-內(nèi)酰胺抗生素。新耐藥細(xì)菌，如產(chǎn)ESBLs菌，耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)，難辨梭狀芽胞桿菌，(CDAD）不停出現(xiàn)，與過(guò)分使用三代頭孢菌素親密相關(guān)。國(guó)外特治星?

干預(yù)性試驗(yàn)（降低頭孢他啶，泰能，克林霉素使用，增加特治星?使用），這一改變臨床抗生素用藥習(xí)慣方法，對(duì)控制耐藥細(xì)菌出現(xiàn)有極其主要作用?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第74頁(yè)75特治星?提供嚴(yán)重感染經(jīng)驗(yàn)性療法廣泛抗菌譜他唑巴坦與哌拉西林協(xié)同作用優(yōu)良臨床療效控制耐藥細(xì)菌暴發(fā)副作用小抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第75頁(yè)76推薦劑量：嚴(yán)重感染時(shí)：4.5gq8h靜脈點(diǎn)滴。必要時(shí)特治星?劑量可加大至4.5gq6h靜脈點(diǎn)滴或與一個(gè)氨基糖甙類抗菌素適用。副作用發(fā)生率極低?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第76頁(yè)77降階梯治療策略第一階段應(yīng)用最廣譜抗生素治療以改進(jìn)病人預(yù)后（降低病死率，預(yù)防器官功效障礙，并縮短住院時(shí)間）第二階段重視“降級(jí)”換用相對(duì)窄譜抗菌方案以降低耐藥性發(fā)生，并優(yōu)化成本效益比抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第77頁(yè)78“降級(jí)”時(shí)選擇藥品種類依據(jù)分離細(xì)菌及其敏感性進(jìn)行選擇（比如，假如革蘭染色及培養(yǎng)結(jié)果為陰性，應(yīng)終止抗葡萄球菌治療）依據(jù)初始治療是否使患者有所好轉(zhuǎn)依據(jù)患者體征和臨床反應(yīng)性，實(shí)施治療時(shí)間個(gè)體化采取各種不一樣藥品，了解所使用藥品不足（抗菌譜和劑量）抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第78頁(yè)79將抗菌藥最突出特點(diǎn)用于臨床抗菌特點(diǎn)

MRSA、MRSE、腸球菌萬(wàn)古、去甲萬(wàn)古霉素產(chǎn)ESBLS

碳青霉烯類、酶抑制劑復(fù)合劑產(chǎn)氨基苷鈍化酶G-桿菌奈替米星、阿米卡星、異帕嗜麥芽窄食單胞菌特美汀、舒普深、氟喹藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)安全性特點(diǎn)抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第79頁(yè)80降階梯治療第二步

依據(jù)患者臨床表現(xiàn)（即初始廣譜抗生素療效）對(duì)于決定是否使用降階梯治療、采取何種藥品進(jìn)行降階梯治療及治療時(shí)間十分主要。

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第80頁(yè)81降階梯治療第二步

假如ＩＣＵ患者出現(xiàn)發(fā)燒和肺部侵潤(rùn)性病變，初始經(jīng)驗(yàn)性治療臨床療效好，即可對(duì)患者實(shí)施抗生素降階梯治療?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第81頁(yè)82第二階段治療分類第一類患者假如患者在治療當(dāng)日和治療第３天臨床肺部感染評(píng)分（CPIS）均≤６分，患細(xì)菌性肺炎可能性不大，且也無(wú)肺外感染證據(jù)，即可考慮在第３天停頓治療?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第82頁(yè)83CPIS（ClinicalPulmonaryInfectionScore）

臨床肺部感染評(píng)分

是對(duì)體溫、血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、氣管分泌物、氧合指數(shù)、胸部Ｘ光片、肺部侵潤(rùn)進(jìn)展及氣管吸出物微生物培養(yǎng)等指標(biāo)綜合評(píng)分，最大為１２分，對(duì)診療、治療和評(píng)價(jià)肺炎患者有一定意義。接收機(jī)械通氣ICU患者CPIS＞６分即可被診療為肺炎?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第83頁(yè)84第二階段治療分類第二類患者假如病原菌培養(yǎng)陰性，在標(biāo)本采集之前未接收過(guò)抗生素治療或抗生素治療＞７２小時(shí)患者，則提議對(duì)該類患者進(jìn)行單藥治療７～８天。對(duì)一些經(jīng)過(guò)慎重篩選患者（患細(xì)菌性肺炎可能性小，也無(wú)肺外感染證據(jù)患者）能夠只進(jìn)行３天治療，但這種治療方案尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第84頁(yè)85

對(duì)于單藥治療選擇有兩種考慮：假如培養(yǎng)出非高度耐藥細(xì)菌是肺炎病原菌而不是定殖菌，可依據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗生素；假如培養(yǎng)陰性或培養(yǎng)出不是引發(fā)感染病原菌，可選擇既往成功治療ＨＡＰ藥品，如：環(huán)丙沙星、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林／三唑巴坦、頭孢吡肟或大劑量左氧氟沙星。假如患者之前接收過(guò)抗生素治療，應(yīng)考慮耐藥可能性?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第85頁(yè)86第二階段治療分類第三類患者培養(yǎng)陽(yáng)性，為非高度耐藥病原體，且培養(yǎng)之前未接收抗生素治療或接收抗生素治療＞７２小時(shí)，對(duì)該類患者可進(jìn)行７～８天單藥治療。單藥選擇標(biāo)準(zhǔn)與第二類患者相同。

抗菌藥物降階梯療法宣教專家講座第86頁(yè)87第二階段治療分類第四類患者患者病原學(xué)檢驗(yàn)培養(yǎng)陽(yáng)性，且為高度耐藥病原體，提議依據(jù)患者臨床療效來(lái)調(diào)整改療時(shí)間，可長(zhǎng)達(dá)10～21天?？咕幬锝惦A梯療法宣教專家講座第87頁(yè)88選擇藥品金黃色葡萄球菌

MSSA首選：苯唑西林或氯唑西林單用或聯(lián)合利福平、慶大霉素。替換：頭孢唑啉或頭孢呋辛、