蘆氟沙星的生產(chǎn)工藝原理演示文稿

蘆氟沙星的生產(chǎn)工藝原理演示文稿當前1頁，總共56頁。（優(yōu)選）蘆氟沙星的生產(chǎn)工藝原理當前2頁，總共56頁。第一節(jié)概述一、蘆氟沙星的簡介蘆氟沙星是第三代長效喹諾酮類抗菌藥，已在許多國家和地區(qū)上市。當前3頁，總共56頁。二、喹諾酮類藥物的藥理作用及作用機制抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌,分支桿菌（抗結(jié)核）,軍團菌等作用機制：抑制細菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶結(jié)合藥動學(xué)特性,體內(nèi)代謝穩(wěn)定,t1/2長（藥物的半衰期）,方便，口服生物利用度高當前4頁，總共56頁。三、喹諾酮類藥物的發(fā)展歷史1、作用G-：吡咯酸為代表作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸結(jié)構(gòu)，屬第一代，用于腸道、泌尿系當前5頁，總共56頁。2）作用G+：吡哌酸泌尿系、腸道感染，對綠膿桿菌有作用屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸結(jié)構(gòu)1974年上市（抗菌譜有所擴大）當前6頁，總共56頁。3）作用G+、G-

、支原、衣原等病菌氟哌酸、環(huán)丙沙星為代表，對G-作用強用于G-引起的全身系統(tǒng)感染屬三代類代表，為喹啉羧酸類結(jié)構(gòu)80年代上市（抗菌譜擴大，對G+、G-

）當前7頁，總共56頁。學(xué)習(xí)內(nèi)容

概述1256

合成路線及其選擇2258-262

主要原輔材料的生產(chǎn)工藝原理及其過程3263-2704271-279蘆氟沙星工藝原理過程與產(chǎn)品質(zhì)量提高當前8頁，總共56頁。第二節(jié)合成路線及其選擇合成線路分析：途經(jīng)一：先合成苯并噻嗪環(huán)，再合成奎諾酮酸環(huán)，然后引入哌嗪基或形成哌嗪環(huán)途徑二：先引入哌嗪基，然后形成奎諾酮酸環(huán)和噻嗪環(huán)當前9頁，總共56頁。一、合成路線1：（一）鹵代苯并噻嗪的合成1、3-氯-4-氟苯胺為原料當前10頁，總共56頁。反應(yīng)機理分析1當前11頁，總共56頁。路線評價此工藝原料易得，但有一定量的異構(gòu)體存在，使分離純化十分困難，且收率低。當前12頁，總共56頁。2、以2,3,4-三氯硝基苯為原料路線1：評價：反應(yīng)條件溫和，副產(chǎn)物較少，總收率可達54%以上，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。當前13頁，總共56頁。討論：第一步發(fā)生氟代反應(yīng)的區(qū)域選擇性怎樣分析？？硝基有強的吸電子能力，是間位定位基團，間位的電子云密度要比鄰對位的高，因為親核取代則發(fā)生在電子云密度相對較低的鄰對位，同時有利于穩(wěn)定穩(wěn)定帶負電荷的共振雜化體。這就解釋了第一步的取代發(fā)生在鄰對位。（kF是過量的）

當前14頁，總共56頁。討論：為何要先進行氟代后才發(fā)生縮合反應(yīng)呢？苯環(huán)上的親核反應(yīng)是按加成-消除機理進行的。加成是慢，難的步驟，也是決速步驟，因為親核試劑要加成到苯環(huán)上，破壞苯環(huán)的大共軛體系，能量高。而消除是被取代基團離去的過程，也是恢復(fù)苯環(huán)共軛體系的過程，能量要降低，是快速步驟。因而決定整個親核反應(yīng)速率的因素在第一步的親核加成，而第二步消除對反應(yīng)是基本沒有影響的。其實，氟離子的離去性能并沒有氯離子那么好，但離去（也是消除）是在對整個親核取代沒有什么影響的第二步進行，因而顯得不重要。關(guān)鍵是提高加成活性。苯環(huán)上碳原子的電子云密度越低，越容易受到親核試劑的進攻。我們知道氟的電負性要比氯的大，與之相連的碳原子電子云密度降低程度比與氯相連的大，這就是為什么要用氟取代氯的原因，這闡述了第一步的重要性。

當前15頁，總共56頁。討論：第二步縮合反應(yīng)的選擇性如何分析？？苯環(huán)上的電子效應(yīng)一般體現(xiàn)為兩種，誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)，且兩種效應(yīng)都有吸電子和推電子之分。而且這兩種效應(yīng)有個不同點，是誘導(dǎo)效應(yīng)短程的，永久的效應(yīng)，而共軛效應(yīng)是長程的，遍及整個共軛體系的效應(yīng)。鄰對位受到硝基吸電子的共軛效應(yīng)基本是等價的；而鄰位受到的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)要比對位的強。于是導(dǎo)致了鄰位的電子云密度要比對位的還要低，更易發(fā)生親核取代。（親核試劑應(yīng)該是定量的）

當前16頁，總共56頁。路線2：評價：此工藝的總收率為35.9%，且原料成本較高，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。當前17頁，總共56頁。3、以2,3,4-三氟硝基苯為原料評價：此工藝條件溫和，收率較高，主要原料10-29(2,3,4-三氟硝基苯）國內(nèi)也已大量生產(chǎn)，因此，國內(nèi)一般采用此法進行生產(chǎn)。當前18頁，總共56頁。（二）蘆氟沙星的合成討論：為何先要水解和氧化，才發(fā)生甲哌化反應(yīng)？？當前19頁，總共56頁。當前20頁，總共56頁。PCl3脫氧不徹底，終產(chǎn)物中約含1%-2%的亞砜無法除盡，此工藝的總收率約21.9%缺陷路線：當前21頁，總共56頁。改進的路線：以2,3,4-三氟硝基苯為原料。甲哌化反應(yīng)在溫和條件下進行，幾乎不存在C9異構(gòu)體，所得成品含量達到98.5%以上?？偸章试?2.5%，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。當前22頁，總共56頁。當前23頁，總共56頁。二、合成路線2當前24頁，總共56頁。當前25頁，總共56頁。結(jié)論：當前26頁，總共56頁。學(xué)習(xí)內(nèi)容

概述1256

合成路線及其選擇2258-262

主要原輔材料的生產(chǎn)工藝原理及其過程3263-270

蘆氟沙星工藝原理過程與產(chǎn)品質(zhì)量提高4271-279當前27頁，總共56頁。第三節(jié)主要原輔材料的生產(chǎn)工藝原理及其過程一、2,3,4-三氟硝基苯的制備1、2,6-二氯氟苯的制備當前28頁，總共56頁。2,6-二氯氟苯的制備工藝過程示意圖：2,6-二氯

苯胺攪拌溶解鹽酸氟硼酸鹽亞硝酸鈉溶液-5

℃

1h40%氟硼酸攪拌

1h熱分解抽濾洗滌干燥廢液收率84％固體<-5

℃洗滌

2,6-二氯氟苯粗品常壓蒸餾

2,6-二氯氟苯純品溫度控制作用？無水操作水乙醇當前29頁，總共56頁。（2）設(shè)備工藝流程流程當前30頁，總共56頁。（3）反應(yīng)條件及影響因素①為何要嚴格控制重氮化反應(yīng)的溫度？②10-39的熱分解為什么在無水條件下進行？③為何10-39的熱分解反應(yīng)加熱速度不能太快？當前31頁，總共56頁。2、2,3,4-三氟硝基苯的制備討論：如何解釋上述反應(yīng)機理？？當前32頁，總共56頁。工藝流程及過程當前33頁，總共56頁。（3）反應(yīng)條件及影響因素①硝化反應(yīng)的溫度為何控制在90度？溫度超過90度會造成什么結(jié)果？②氟化反應(yīng)中為何使用DMSO作為溶劑，為何不使用DMF？③氟化反應(yīng)為何在無水條件下進行？？④反應(yīng)過程中可能會產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？？當前34頁，總共56頁。二、原甲酸三已酯的制備2、反應(yīng)條件及影響因素（1）配料比：氯仿：乙醇鈉>1:3，為什么？？（2）反應(yīng)液pH如何控制？？（3）氯仿中含有水或者乙醇鈉中含有游離堿，會造成什么影響？（4）加料方式對收率的影響？？當前35頁，總共56頁。設(shè)備工藝流程圖產(chǎn)品蒸餾套用溶劑套用當前36頁，總共56頁。三、丙二酸二乙酯的制備當前37頁，總共56頁。丙二酸鈉滴加一勺燴當前38頁，總共56頁。2、反應(yīng)條件及影響因素（1）反應(yīng)中要嚴格控制碳酸鈉的滴加速度，為什么？？（2）反應(yīng)中逸出的廢氣如何處理？？當前39頁，總共56頁。四、乙氧亞甲基丙二酸二乙酯的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機理是怎樣的？？2、反應(yīng)條件及影響因素參加反應(yīng)的各物質(zhì)均易水解，必須嚴格控制水分，所用設(shè)備干燥。當前40頁，總共56頁。設(shè)備工藝流程圖最后滴加減壓精餾當前41頁，總共56頁。學(xué)習(xí)內(nèi)容

概述1256

合成路線及其選擇2258-262

主要原輔材料的生產(chǎn)工藝原理及其過程3263-270

蘆氟沙星工藝原理過程與產(chǎn)品質(zhì)量提高4271-279當前42頁，總共56頁。第四節(jié)蘆氟沙星工藝原理過程與產(chǎn)品質(zhì)量提高一、3,4-二氟-2-（2-羥乙基）巰基硝基苯的制備1、工藝原理當前43頁，總共56頁。NO2FFFFFNO2SCH2CH2OHHSCH2CH2OH+HF+3,4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基硝基苯的制備親核取代反應(yīng)反應(yīng)的區(qū)域選擇性NO2FFF234電子云密度

按由小到大排列：C2

<

C4

<

C3當前44頁，總共56頁。設(shè)備工藝流程圖NO2FFFFFNO2SCH2CH2OHHSCH2CH2OH+HF+緩慢滴加粗品直接用于下步

反應(yīng)當前45頁，總共56頁。2、反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)中的配料比如何控制？？可能會出現(xiàn)哪些副產(chǎn)物？？3、工藝流程及過程當前46頁，總共56頁。二、3,4-二氟-2-（2-羥乙基）巰基苯胺的制備1、工藝原理90%以上用鐵粉和氯化銨還原時，反應(yīng)2h即可完成。當前47頁，總共56頁。反應(yīng)機理當前48頁，總共56頁。分批加

備

工

藝

流

程

圖粗品直接用于下步

反應(yīng)當前49頁，總共56頁。2、反應(yīng)條件及影響因素（1）3,4二氟-2-（2-羥乙基）巰基硝基苯（10-30）中硝基還原的難易如何？？（2）工業(yè)生產(chǎn)中一般以60-100目的鐵粉為宜，為什么？？（3）還原反應(yīng)開始前如何活化鐵粉？？（4）鐵粉的密度較大，極容易沉降，為了控制還原反應(yīng)在鐵粉的表面上順利進行，如何進行控制？？當前50頁，總共56頁。三、7,8-二氟-2,3-二氫-1,4-苯并噻嗪的制備2、反應(yīng)條件及影響因素該反應(yīng)為何要在強堿NaOH條件下進行？？當前51頁，總共56頁。四、9,10-二氟-7-氧帶-2,3-二氫-7H-吡啶并【1,2,3-de】-1,4苯并噻嗪環(huán)-6-羧酸乙酯的制備反應(yīng)機理當前52頁，總共56頁。類似于邁克爾加成已氧亞甲基丙二酸二酯（EMME)含有乙烯基謎的結(jié)構(gòu)，雙鍵化學(xué)性質(zhì)比較活潑，可與氮原子發(fā)生親核加成，然后消除一分子乙醇即可得