第五章藥物制劑分析技術演示文稿

第五章藥物制劑分析技術演示文稿當前1頁，總共82頁。優(yōu)選第五章藥物制劑分析技術當前2頁，總共82頁。第一節(jié)：概述藥物制成制劑的目的一、為了防治和診斷疾病的需要；為了保證藥物用法和用量的準確；為了增強藥物的穩(wěn)定性；為了藥物使用、貯存和運輸?shù)姆奖悖?.為了延長藥物的生物利用度；6.為了降低藥物的毒性和副作用。當前3頁，總共82頁。制劑分析二、（一）定義

利用物理、化學或生物測定方法對不同劑型的藥物進行檢驗分析，以確定其是否符合質(zhì)量標準。當前4頁，總共82頁。

（二）

制劑分析的特點（與原料藥的區(qū)別）當前5頁，總共82頁。1.性狀的規(guī)定和描述不同藥品的性狀是藥品質(zhì)量的重要表征之一。外觀性狀是對藥品色澤和外表感官的規(guī)定。原料藥性狀項下主要描述藥物的外觀、色、臭、溶解度、穩(wěn)定性以及物理常數(shù)等。藥物制劑對影響藥物內(nèi)在質(zhì)量的外觀性狀也有規(guī)定。如中國藥典2015年版制劑通則中規(guī)定：片劑外觀應完整光潔，色澤均勻，有適宜的硬度和耐磨性，以免包裝運輸過程中發(fā)生磨損或破碎。制劑如有包衣或者外殼，還應規(guī)定內(nèi)容物的外觀性狀。當前6頁，總共82頁。2.鑒別方法或有不同（1）先分離，再鑒別：如乙酰唑胺片的鑒別，先將供試品研細后，用氫氧化鈉溶液溶解并濾過，取濾液再按原料藥鑒別方法鑒別。（2）選用與原料藥不同的方法加以鑒別：如乙酰螺旋霉素的原料藥采用薄層色譜法進行鑒別，而片劑增加了紫外分光光度法鑒別。當前7頁，總共82頁。雜質(zhì)檢查的項目不同

一般原料藥項下的檢查項目不需重復檢查，只檢查在制備和儲運過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)及制劑相應的檢查項目。如：鹽酸普魯卡因注射液“對氨基苯甲酸”阿司匹林片“水楊酸”3.檢驗項目和要求不同當前8頁，總共82頁。雜質(zhì)限量的要求不同阿司匹林“水楊酸”≤0.1%阿司匹林片“水楊酸”≤0.3%當前9頁，總共82頁。含量表示方法及合格范圍不同

原料%片劑標示量的%阿司匹林≥99.095.0~105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0~110.0VitC≥99.093.0~107.0肌苷98.0~102.0(干)93.0~107.0紅霉素≥920單位/g90.0~110.0當前10頁，總共82頁。1、制劑含有附加劑，干擾樣品測定2、樣品測定前往往需要一定的前處理3、應當結合原料藥和輔料進行制劑分析4、需要更專屬和更靈敏的測定方法5、制劑往往需要進行特殊檢查6、應考慮復方制劑中各組分間的干擾7、往往需要進行陰性對照當前11頁，總共82頁。

4.含量測定方法或有不同（1）主藥含量大，無其他成分，或其他成分對測定無干擾或干擾可以忽略不計，則一般采用與原料藥相同的方法進行測定。如鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因注射液均用亞硝酸鈉法進行含量測定。（2）其他成分對主藥的含量測定方法有干擾，則應先排除干擾，再采用與原料藥相同方法進行測定。如乳酸鈉注射液，即先將注射液的溶劑水用恒溫干燥法除去后，再用與原料藥相同的非水溶液滴定法測定。（3）考慮到附加成分的干擾和主藥含量多少等問題，選用與原料藥不同的方法進行測定。如鹽酸嗎啡原料藥采用非水溶液滴定法測定含量。其片劑和注射劑采用紫外分光光度法測定含量，其緩釋片的測定方法則選用高效液相色譜法。當前12頁，總共82頁。5.含量限度的的含義不同待測物質(zhì)含量%=×100%原料藥的含量一般要達到99.5%以上，未規(guī)定上限，一般不超過101.0%。有時原料藥也規(guī)定上限，如對乙酰氨基酚規(guī)定按干燥品記，含量應為98.0%-102.0%，其上限是指用質(zhì)量標準規(guī)定的分析方法測定時可能達到的數(shù)值，代表限度或允許偏差，并非真實含量。

當前13頁，總共82頁。二、藥物制劑的含量限度1.藥物制劑含量限度的表示方法標示量%=×100%標示量是指單位藥品中所含存物質(zhì)的理論值（即藥物制劑的規(guī)格值）當前14頁，總共82頁。2.藥物制劑含量計算舉例（1）異煙肼片：異煙肼片規(guī)格為50mg，表示每片中含異煙肼的理論值為50mg，即標示量為50mg。藥典規(guī)定應為標示量的95.0%-105.0%。如果測定結果某批平均實際含量為49.5mg，含量占標示量的百分比為：標示量%=49.5/50= 99.0%(2)鹽酸普魯卡因注射液：鹽酸普魯卡因注射液的規(guī)格為10ml：100mg。藥典規(guī)定應為標示量的95.0%-105.0%。如果測定結果是9.90mg/ml,標示量%=99.0%當前15頁，總共82頁。3.含量限度的范圍制劑由原料和輔料組成，雜質(zhì)在允許范圍內(nèi)，同時由于生產(chǎn)制備測定過程相對復雜，客觀存在一定偏差和變化。含量限度一般為標示量的95.0%-105.0%如對乙酰氨基酚片的標示量應為95.0%-105.0%維生素B1的標示量應為90.0%-110.0%當前16頁，總共82頁。

片劑是指藥物與適宜的輔料通過制劑技術壓制而成的片狀或異形片狀的制劑。第二節(jié)：片劑分析性狀鑒別試驗劑型檢查含量測定當前17頁，總共82頁。

要求外觀完整光潔、色澤均勻，并具有適度的硬度。色澤光潔度片形完整性硬度素片包衣片光亮度色澤均勻度包衣完整性

一、性狀當前18頁，總共82頁。

取一定量片劑，鋪在白色板（或紙）上，在規(guī)定光源、光線與片劑的距離下用眼睛觀察，檢查色澤，黑點，色斑，麻點（坑），缺角，裂縫，花斑，油污等，進行程度和數(shù)量的登記。當前19頁，總共82頁。二、鑒別試驗

制劑經(jīng)適當?shù)那疤幚砗?，用合適的方法進行鑒別。－前處理技術－分析檢測技術當前20頁，總共82頁。化學方法：各種以化學反應為基礎的容量分析方法。生物測定法：主要是以抗原-抗體為反應原理的免疫分析法。酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)當前21頁，總共82頁。物理方法光譜技術UVIRFluNIRMSNMR色譜技術PCTLCGCHPLCHPCE光譜和色譜聯(lián)用技術GC-MSHPLC-MSCE-MSLC-NMR當前22頁，總共82頁。三、劑型常規(guī)檢查重量差異含量均勻度崩解時限溶出度當前23頁，總共82頁。藥典附錄重量差異（weightvariation）：是指按規(guī)定稱量方法測定片劑每片的重量與平均片重之間的差異?！?.3g/片±7.5%＞0.3g/片±5.0%（1）規(guī)定糖衣片、薄膜衣片應包衣前檢查1、重量差異當前24頁，總共82頁?！編c說明】1、片重差異不能完全反映藥物的含量均勻度2、主要是在生產(chǎn)過程中引起的3、不適用于對含量較小片劑的檢查當前25頁，總共82頁。（2）方法

取藥品20片，精密稱定總重量W總，計算平均重量W平，再分別稱每片的重量，計算每片片重與平均片重差異的百分比，進而判斷該片劑的重量差異是否合格。中國藥典的相關規(guī)定：超出重量差異的不得多余2片，并不得有一片超出重量差異的1倍。當前26頁，總共82頁。例題：某片劑重約為0.25g，20片的總重為4.989g，各片的片重分別為0.238、0.254、0.247、0.263、0.271、0.258、0.262、0.249、0.236、0.252、0.248、0.246、0.251、0.261、0.239、0.248、0.256、0.269、0.241、0.246計算該片劑的重量差異是否符合規(guī)定？當前27頁，總共82頁。含量均勻度：是指小劑量的片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末等每片（瓶）的含量偏離標示量的程度，從1985版開始收載。凡是檢查含量均勻度的制劑不再檢查重量差異2、含量均勻度當前28頁，總共82頁?！編c說明】1、小劑量：Chp2010標示量≤25mg，主藥含量≤

25％（片劑）EP7標示量<2mg，主藥含量<2％2、透皮貼劑應作該項檢查3、一些有效血藥濃度范圍窄的品種當前29頁，總共82頁。含量均勻度的檢查方法：◆取供試品10片◆測定每片以標示量為100的相對含量X◆求平均值X平、標準差S和差值A當前30頁，總共82頁。判斷規(guī)則：◆◆◆A+1.80S≤15.0

合格A+S>15.0

不合格A+1.80S>15.0,A+S≤15.0

復試

當前31頁，總共82頁。復試另取取供試品20片◆◆◆求算30片的平均值X平、標準差S和差值AA+1.45S≤15.0合格◆A+1.45S>15.0不合格當前32頁，總共82頁。思考1、片劑含量均勻度計算中，15.0以及系數(shù)（1.80、1.45）是如何規(guī)定的？2、取樣10片和20片的取樣量是如何規(guī)定的？3、片劑的含量均勻度如何檢查？如何判斷？當前33頁，總共82頁。

利用該藥品再弱堿性環(huán)境中發(fā)生一級電離，在240nm處有最大吸收，利用UV測定其含量Example:當前34頁，總共82頁。98.695.4102.399.497.294.293.495.194.7101.3A+1.80S=2.84+1.80×3.067=8.36當前35頁，總共82頁。USP,Ph.Eup◆◆◆◆取供試品10片測定每片的真實含量X和X平85％X平<X<115%X平

合格如有一片超出X平的75％~125％

不合格◆如有一片超出X平85％~115％，但未超過X平的75％~125％

復試當前36頁，總共82頁。復試另取取供試品20片◆測定每片的真實含量X和X平◆◆如有一片超出X平的75％~125％

不合格如有一片超出X平的85％~115％，但未超過平均含量的75％~125％

合格◆當前37頁，總共82頁。藥典附錄用崩解儀測定定義固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩解溶散并通過篩網(wǎng)（≤2mm）所需時間的限度3、崩解時限當前38頁，總共82頁。測定方法：取片劑6片，分別放于吊藍的玻璃管中，開動崩解儀，每片均應在15min內(nèi)全部崩解。

糖衣片在水溶液中60min內(nèi)崩解。

腸溶衣片先在鹽酸溶液（9→1000）中2h不得有裂縫，再在磷酸鹽緩沖液（pH6.8)中1h應全部崩解。當前39頁，總共82頁。泡騰片，取1片放于裝有200ml15~25℃水的

250ml燒杯中，應有氣泡放出，當氣泡停止時，片劑崩解、融解或分散。應當按同法檢查6片，均應在5min內(nèi)崩解。當前40頁，總共82頁。片劑崩解時限

普通片劑腸溶衣片糖衣片泡騰片15min60min60min5min當前41頁，總共82頁。溶出度：是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度，難溶性藥物均應作此項檢查。凡是檢查溶出度的制劑不再進行崩解時限的檢查。◆◆◆轉(zhuǎn)籃法－樣品置于溶出度儀的轉(zhuǎn)籃中槳法－樣品放于容器中用攪拌槳攪拌小杯法－樣品放入250ml燒杯中用攪拌槳攪拌4、溶出度當前42頁，總共82頁。轉(zhuǎn)籃法

取六份樣品置于溶出度儀的轉(zhuǎn)籃中，將轉(zhuǎn)籃降至1000ml燒杯中，注入經(jīng)脫氣處理的溶劑900ml，控制溫度為37±0.5℃，按規(guī)定轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)到45min時，在規(guī)定取樣點取樣，立即經(jīng)≤0.8μm（0.45μm）的微孔濾膜過濾，測定每片的溶出度。當前43頁，總共82頁。槳法

基本裝置同轉(zhuǎn)籃法，使用攪拌槳攪拌，測定時將供試品分別放入1000ml燒杯中，啟動攪拌槳，45min時取樣測定，立即經(jīng)≤0.8μm

的微孔濾膜過濾，測定每片的溶出度。小杯法

基本裝置同轉(zhuǎn)籃法，使用攪拌槳攪拌，測定時將供試品分別放入250ml園底燒杯中，加入經(jīng)脫氣處理的溶劑啟動攪拌槳，45min時取樣測定，立即經(jīng)≤0.8μm

的微孔濾膜過濾，測定每片的溶出度。當前44頁，總共82頁。結果判斷◆測定每片的溶出量X及X平◆設定溶出限度值Q=70%標示量◆如果有1片<Q，但≥Q-10%，并且X平≥Q合格◆如果有1片<Q-10%，需復試復試：

另取6片進行溶出度測定，如果12片中僅有1~2片<Q-10%，但是X平≥Q，

合格當前45頁，總共82頁。釋放度檢查－了解和自學內(nèi)容1、釋放度的概念2、對不同制劑（緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑）如何進行釋放度檢查？當前46頁，總共82頁。四、含量測定分析1、掌握常見的附加成分對藥物含量測定的干擾及其排除方法。2、熟悉儀器分析方法測定藥物含量的一般實驗步驟、操作和結果計算。當前47頁，總共82頁。糖類化合物淀粉糊精蔗糖乳糖干擾氧化還原反應1、避免使用強氧化劑滴定2、應做陰性對照實驗3、更換其他的測定方法1、哪些容量分析法屬于氧化還原反應？2、這幾種糖類化合物為何能干擾氧化還原反應？當前48頁，總共82頁。硬脂酸鎂Mg2++EDTA容易生成較為穩(wěn)定的絡合物而干擾。通常采用酒石酸與Mg2+絡合形成穩(wěn)定的化合物而排除C36H70O42-+HClO4發(fā)生化學反應，消耗滴定溶劑的量，干擾非水滴定。

通常采用有機溶劑萃取的方法采用加草酸的方法采用其他測定方法，如UV等排除方法當前49頁，總共82頁。（二）分析方法及計算一般取10片或20片精密稱定總重量，計算平均片重，稱取片粉，然后按照規(guī)定的方法進行操作；如為糖衣片，先去除糖衣，再按素片含量測定測定方法進行操作。1.滴定分析法（1）操作步驟：取規(guī)定數(shù)量的片劑---精密稱定并計算平均片重--研成細粉--精密稱取供試品適量---溶解---滴加指示劑---滴定---判定終點----記錄消耗滴定液體積---根據(jù)滴定度計算。（2）計算公式：每片的實際含量=VTF*平均片重/m標示量%=VTF*平均片重/(m*標示量）當前50頁，總共82頁。2.紫外-可見分光光度法（1）操作步驟：取規(guī)定數(shù)量片劑---精密稱定并計算片重---研成細粉---精密稱取供試品適量---溶解定容---過濾----定量稀釋----測定吸光度A----根據(jù)吸收系數(shù)、標示量計算含量。（2）吸收系數(shù)法計算公式：每片的實際含量=A/E/100*V*D*平均片重/m標示量%=A/E/100*V*D*平均片重/（m*標示量）(3)含量測定實力見課本（P76）當前51頁，總共82頁。第三節(jié)：注射劑分析性狀鑒別試驗劑型及安全性檢查含量測定當前52頁，總共82頁。一、性狀檢查2010版Chp附錄“制劑通則”二、鑒別試驗與片劑基本相同的方法進行當前53頁，總共82頁。三、劑型檢查及安全性檢查1、裝量檢查2、滲透壓摩爾濃度3、可見異物4、不溶性微粒的檢查5、無菌檢查6、熱原或細菌內(nèi)毒素的檢查當前54頁，總共82頁。1、溶液型注射劑的裝量檢查：－保證注射液的注射用量不少于標示量取樣方法≤2.0ml取供試品5支2~50ml取供試品3支>50ml

最低裝量檢查法檢查當前55頁，總共82頁。具體檢查方法

用相應體積的干燥注射器抽取溶液，注入經(jīng)標化的量具內(nèi)，在室溫下檢視；油溶液或混懸液應先加熱搖勻后用注射器抽取置于容器中放冷至室溫后再進行檢視。當前56頁，總共82頁。2、滲透壓摩爾濃度滲透－溶劑通過半透膜由低濃度向高濃度擴散的現(xiàn)象。滲透壓－阻止?jié)B透所施加的壓力測定法－測量溶液的冰點下降凡處方中添加了滲透壓調(diào)節(jié)劑的制劑均應控制滲透壓靜脈輸液及椎管注射用注射液當前57頁，總共82頁。3、可見異物－檢查注射液中是否含有不溶性異物主要檢查：＞50μm的微粒更小的微粒：不溶性微粒的檢查

燈檢法和光散射法當前58頁，總共82頁。實驗設備：裝有日光燈的傘棚式裝置，背景用黑色布自檢抽檢燈檢法當前59頁，總共82頁。無色透明容器包裝的無色注射溶液用1000lx~2000lx的光照射透明塑料容器或棕色透明容器包裝的注射劑照度為2000lx~3000lx混懸型注射液或乳狀液照度應為4000lx當前60頁，總共82頁。TypeNo.SampleNo.perDetectiontime1~2ml5ml10ml20mlOver50ml200200200200206433118s16s15s21s15s當前61頁，總共82頁。

具體的操作方法取規(guī)定的支數(shù)置于傘棚的邊緣，用手拿安踣的頸部，使藥液轉(zhuǎn)動，用目視檢測，樣品和眼睛的距離為20~50cm。檢查不得發(fā)現(xiàn)有肉眼可見的白塊和纖維等異物；不合格率<5％。如超過規(guī)定，則應當加倍抽檢樣品。

樣品貯存期的不合格率≤7％當前62頁，總共82頁。油性針劑：先在<80℃水浴加熱30min，再放冷至20~30℃進行檢查，檢查時間比水針劑延長一倍。固體粉針：需要先假如規(guī)定的溶劑溶解后按照水針相同的方法進行檢查。當前63頁，總共82頁。光散射法

測定溶液中不溶性物質(zhì)引起的光散射能量，并與規(guī)定值相比較。當前64頁，總共82頁。4、不溶性微粒

在可見異物檢查合格后，用以檢查靜脈用注射劑及供靜脈注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小及數(shù)量。－光阻法－顯微計數(shù)法當前65頁，總共82頁。光阻法

當液體通過一個狹小的檢測區(qū)時，由于液體中微粒的阻擋，使得入射光減弱，使傳感器輸出的信號減弱，這種信號的變化與微粒的截面積成正比，由此可以檢測出微粒的大小和數(shù)量。

不同規(guī)格制劑的檢查方法有所不同當前66頁，總共82頁。結果判斷1、標示量≥100ml的靜脈注射液每ml中≥10μm不得超過25粒，含有≥25μm不得超過3粒。2、標示量＜100ml的靜脈注射液、無菌粉末等每個供試容器中≥10μm不得超過6000粒，含有≥25μm不得超過600粒。當前67頁，總共82頁。顯微計數(shù)法

取樣品25ml，置于濾器中，緩緩抽濾至干，再用25ml水洗滌并抽至干。用平頭鑷子將濾膜移至陪氏載片上，將載片置于顯微鏡下并放大100倍進行觀察，檢測有效過濾面積上的最長直徑>10μm和>25μm的微粒數(shù)。不同規(guī)格制劑的檢查方法有所不同當前68頁，總共82頁。結果判斷1、標示量≥100ml的靜脈注射液每ml中≥10μm不得超過12粒，含有≥25μm不得超過2粒。2、標示量＜100ml的靜脈注射液、無菌粉末等每個供試容器中≥10μm不得超過3000粒，含有≥25μm不得超過300粒。當前69頁，總共82頁。

－保證注射劑等無菌產(chǎn)品無菌注意事項100級潔凈度空間進行，單向流空氣區(qū)域需用相應的溶劑或稀釋液作陰性對照五、無菌當前70頁，總共82頁。直接接種法－適用于非抗菌作用的藥品間接接種法－適用于具有抗菌作用的藥品薄膜過濾法當供試品對檢查有干擾時檢查方法當前71頁，總共82頁。直接接種法：按照Chp規(guī)定取樣后，分別接種于需氧菌、厭氧菌培養(yǎng)基6管（30~35℃），其中1管接種金黃色葡萄糖球菌1ml作為陽性對照，另接種5管于真菌培養(yǎng)基（20~25℃），共培養(yǎng)14天。當前72頁，總共82頁。判斷結果：（1）陽性對照應在48~72h內(nèi)有菌生長；（2）需氧菌、厭氧菌和真菌培養(yǎng)管應當澄清并沒有細菌生長；（3）如有1管渾濁并正是有細菌生長，應取2倍供試品重新試驗。當前73頁，總共82頁。薄膜過濾法：取規(guī)定的供試品，加入0.9％的無菌NaCl溶液或其他適宜溶劑100ml，混勻后通過裝有孔徑不大于0.45μm的薄膜過濾器，再用0.9％的無菌NaCl溶液沖洗至對陽性菌群正常生長，將需氧菌、厭氧菌培養(yǎng)基，真菌培養(yǎng)基以及陽性對照分別加到薄膜過濾器內(nèi)。按照規(guī)定的溫度下培養(yǎng)3~5天。當前74頁，總共82頁。判斷結果：（1）陽性對照應在24~48h內(nèi)有菌生長；（2）需氧菌、厭氧菌和真菌培養(yǎng)管應當澄清并沒有