臨床藥物動力學基礎與試驗

I期臨床試驗

目標：研究人對新藥耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)藥代動力學過程，為II期臨床提供安全有效給藥方案。在健康志愿者身上試驗。1．

人體耐受性試驗2．

藥代動力學試驗在健康志愿者進行藥動學參數(shù)和生物利用度測定。

臨床藥物動力學基礎與試驗第1頁II期臨床試驗

目標：確定藥品療效適應癥和副作用，對該藥安全有效性作出初步評價。臨床藥物動力學基礎與試驗第2頁1.II期臨床試驗應符合‘四性’標準：

代表性試驗抽樣應符合總體規(guī)律。

重復性研究結果經(jīng)得起重復檢驗。

隨機性分組應符合隨機分配標準。

合理性試驗設計要合理。臨床藥物動力學基礎與試驗第3頁2.藥效評定標準

普通采取四級標準：痊愈、顯效、好轉。無效。以痊愈＋顯效＋好轉，累計計算有效率。臨床藥物動力學基礎與試驗第4頁3.不良反應評價

A型：由藥效引發(fā)，或與其它藥品相互作用引發(fā)得。

B型：特異性反應。

臨床藥物動力學基礎與試驗第5頁III期臨床試驗

II期延續(xù)，擴大臨床試驗，完成300病例臨床試驗。目標：在較大范圍內(nèi)評價新藥有效性和安全性。

臨床藥物動力學基礎與試驗第6頁IV期臨床試驗

即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)測。目標：深入考查新藥安全有效性。包含一下內(nèi)容：1．

擴大臨床試驗2．

特殊對象臨床試驗3．

補充臨床試驗臨床藥物動力學基礎與試驗第7頁對新藥認識階段性

普通經(jīng)過4個階段：懷疑－推崇－低谷－合理應用。

臨床藥物動力學基礎與試驗第8頁血漿藥品濃度與藥效

第2章血漿藥品濃度及監(jiān)測臨床意義

臨床藥物動力學基礎與試驗第9頁一、血藥濃度與藥效相關性

藥品劑量與藥效之間關系在個體之間差異較大。一些原因影響血藥濃度和藥效：劑量----------血藥濃度----------藥效個體差異個體內(nèi)差異劑型及給藥路徑疾病情況疾病情況藥品相互作用藥品相互作用臨床藥物動力學基礎與試驗第10頁1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率

地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關性較差；而與控制心房顫動地相關性很好。地高辛血藥濃度與病人心室率之間成顯著地依從性。

臨床藥物動力學基礎與試驗第11頁2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變

異煙肼治療結核時，血藥濃度與療效之間成相關性。外周神經(jīng)病變發(fā)生率不取決于劑量，而依賴于體內(nèi)血藥濃度連續(xù)時間。所以，慢乙?；甙l(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙酰化者發(fā)病率較高。乙酰化狀態(tài)與有效血藥濃度連續(xù)時間，與肝毒性有相關性。臨床藥物動力學基礎與試驗第12頁3苯妥英有效血濃度與癲癇發(fā)作

4氯霉素血藥濃度與毒性

臨床藥物動力學基礎與試驗第13頁二、血藥濃度與藥效無相關性

擊中就發(fā)動藥品有些藥品藥效一旦產(chǎn)生后，藥效連續(xù)與受體周圍藥品濃度無關。甚至血漿和組織中藥品早已消除，而藥效仍連續(xù)一段時間。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥等臨床藥物動力學基礎與試驗第14頁血藥濃度監(jiān)測

臨床藥物動力學基礎與試驗第15頁一、靶效應、靶濃度

靶效應――臨床藥品治療終點藥品作用與靶器官后產(chǎn)生效應。此效應可為治療目標或終點，也能夠是一個代用或中間治療指標。靶濃度――藥品治療中間性終點靶濃度：與用藥目標（治療終點）有規(guī)律性及半定量關系血藥濃度，在無適當治療終點或靶效應時可作為藥效指標。臨床藥物動力學基礎與試驗第16頁二、靶濃度測定

適合用于以下情況：1.找不到一個靶效應作為治療指標；2.個體之間藥動學變異大，而個體內(nèi)變異??；3.藥品治療指數(shù)很小；4.新藥臨床試驗臨床藥物動力學基礎與試驗第17頁三、血藥濃度監(jiān)測不足

1．

血藥濃度監(jiān)測不足原因：⑴血藥濃度監(jiān)測是原形物，未包含活性代謝產(chǎn)物；⑵血液中藥品數(shù)量改變，與受體－藥品復合物數(shù)量改變及藥品在受體附近和組織中濃度不一致；⑶所測血漿藥品是總濃度，而發(fā)揮藥效是游離藥物；⑷受體密度，其周圍pH值及電解質濃度，可顯著影響藥效；⑸同一劑量服用后，藥效卻不一樣。

臨床藥物動力學基礎與試驗第18頁1．

游離血藥濃度測定測定血漿游離藥品，可用以下方法：平衡滲透法超離心法超濾法凝膠濾過法

臨床藥物動力學基礎與試驗第19頁藥品與蛋白結合取決于：⑴藥品與蛋白質親和力⑵藥品濃度⑶蛋白質濃度⑷結合部位上是否有其它物質存在。

臨床藥物動力學基礎與試驗第20頁1．

唾液中藥品濃度測定與血漿血藥濃度監(jiān)測相比，其特點：⑴取樣方便⑵血漿藥品濃度為總濃度，而唾液濃度為游離藥品濃度

⑶血漿蛋白結合高藥品，唾液濃度較低。臨床藥物動力學基礎與試驗第21頁四、血藥濃度測定適應范圍

1．

為新藥建立合理治療方案2．

預防性治療藥品血藥濃度監(jiān)測3．

治療指數(shù)小藥品血藥濃度監(jiān)測4．

治療藥品中毒癥狀與疾病本身所引發(fā)癥狀極易混同5．

藥品口服吸收不規(guī)則6．

疑有耐藥性發(fā)生臨床藥物動力學基礎與試驗第22頁治療藥品監(jiān)測（TDM）

一、TDM目標和意義給藥方案個體化二、在什么情況下，那些藥品需要TDM1.

寫血藥濃度與藥效或毒性反應關系親密藥品2.

藥品代謝個體差異大，或程非線性去除藥品3.

在一些病理狀態(tài)下4.

合并用藥時，藥品之間相互作用5.

需要長久服用藥品6.

中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)分藥品臨床藥物動力學基礎與試驗第23頁三、TDM方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法臨床藥物動力學基礎與試驗第24頁四、TDM注意事項1．

測試技術和方法必須含有高靈敏性2．

血藥濃度測定，必須正確認識其臨床意義和價值3．

必須掌握好采藥時間4．

當前測定多是藥品總濃度，測定游離藥品濃度意義更大5．

有些藥品代謝產(chǎn)物含有活性6．

藥品旋光性7．

樣本必須及時測定。臨床藥物動力學基礎與試驗第25頁第3章

臨床藥品動力學基礎

藥品動力學（又稱藥品代謝動力學，pharmacokinetics,PK）是應用動力學原理研究藥品及其代謝產(chǎn)物體內(nèi)過程，即機體對藥品吸收、分布、代謝和排泄過程與時間之間關系。臨床藥品動力學（clinicalpharmacokinetics,）將藥品代謝動力學基本原理和方法應用于人體對藥品吸收和處置動力學過程。

臨床藥物動力學基礎與試驗第26頁一、藥品體內(nèi)過程

1.藥品吸收

(absorptionofdrug)藥品吸收方式：簡單被動擴散易化擴散主動轉運胞飲等

影響藥品吸收原因：藥品轉運方式藥品理化性質給藥路徑劑型吸收部位血流情況藥品濃度臨床藥物動力學基礎與試驗第27頁

1.1消化道吸收

(gastrointestinalabsorption)

口腔吸收胃腸道吸收從胃吸收從小腸吸收從直腸吸收影響消化道吸收主要原因：藥品理化性質劑型食物胃腸道功效狀態(tài)首過效應藥品相互作用

臨床藥物動力學基礎與試驗第28頁1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥臨床藥物動力學基礎與試驗第29頁2.藥品分布

(distribution)a組織血流量b蛋白結合率：c體內(nèi)特殊屏障:血腦屏障胎盤屏障臨床藥物動力學基礎與試驗第30頁3.藥品生物轉化

(biotransformation)主要在肝臟，藥品經(jīng)過生物轉化可產(chǎn)生一下結果：轉化成無活性代謝物無活性藥品轉變?yōu)橛谢钚源x物將活性藥品轉化為其它活性物產(chǎn)生有毒物質臨床藥物動力學基礎與試驗第31頁4.藥品排泄

(excretion)腎排泄：藥品腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄臨床藥物動力學基礎與試驗第32頁二、藥品動力學基本概念

1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0給藥量K消除速率常數(shù)機體臨床藥物動力學基礎與試驗第33頁1.2二室模型(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V2臨床藥物動力學基礎與試驗第34頁2.動力學過程（速率過程,rateprocess)2.1一級速率(first-orderrate)藥品在單位時間內(nèi)以恒定百分率轉運或轉化。dc/dt=-Kc積分后得：c=c0e-Ktc0為初始血漿藥品濃度，K為一級消除速率常數(shù)

臨床藥物動力學基礎與試驗第35頁2.2零級速率（zero-orderrate)藥品得消除速率在任何時間都是恒定，二與體內(nèi)藥品濃度無關。公式：dc/dt=-K0積分后得：c=c0-K0tK0為零級消除速率常數(shù)

臨床藥物動力學基礎與試驗第36頁2.3飽和動力學過程(Michaelis-Mentenkinetics：dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當Km>>c時，即在低濃度時，M-M式可簡化為：dc/dt=-Vmc/Km這時藥品濃度下降速率與藥品濃度呈正比，相近于一級動力學。當當c>>Km時，即在高濃度時，M-M式可簡化為：dc/dt=-Vm表示藥品濃度下降速率已處于最大速率，為零級過程。)臨床藥物動力學基礎與試驗第37頁一房室模型1.單次靜脈注射c=c0e-kt

lgc=lgc0

–t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.303臨床藥物動力學基礎與試驗第38頁二房室模型單次靜脈給藥c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β臨床藥物動力學基礎與試驗第39頁三、藥品動力學基本參數(shù)及意義

1.表觀分布容積（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0

Vd計算：Vd＝X0/c0(V外推)Vβ＝FX0/β.AUC(V面積)Vss=V1+V2+…(V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推>V面積>>V穩(wěn)態(tài)臨床藥物動力學基礎與試驗第40頁意義：在于利用Vd可對藥品在體內(nèi)分布情況作出推斷，反應藥品分布廣泛程度或藥品與組織成份結合程度。臨床藥物動力學基礎與試驗第41頁體重70kg人，血漿容積約3L，細胞間液約9L，細胞內(nèi)液約28L，血液以外水分達37L。Vd分布情況3~5L藥品主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L分布在細胞外卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)

~40L分布細胞外液異煙肼0.6(0.4-0.7L/kg)

100~200L分布‘深部’組織氯丙嗪20(2-20L/kg)臨床藥物動力學基礎與試驗第42頁2.去除率（Clearance,CL）指單位時間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥品被完全去除。表示式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV總去除率CLs=CLr+CLh+CLother

CLr腎去除率；CLh肝去除率。

臨床藥物動力學基礎與試驗第43頁3.消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）K表示單位時間內(nèi)體內(nèi)藥品消除速率。K值含有可加性。Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降二分之一所需時間。二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)一級消除：t1/2=0.693/K零級消除：t1/2=c0/2K0

K,V和CL關系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.臨床藥物動力學基礎與試驗第44頁4.吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分數(shù)(F)Ka是反應藥品吸收快慢地一個指標。F反應藥品吸收程度，即吸收入體藥品占所給藥品百分比。臨床藥物動力學基礎與試驗第45頁四、生物利用度與生物等效性

(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．

生物利用度：指藥品被機體吸收程度和速度。絕對生物利用度以iv給藥作對照相對生物利用度以標準制劑作對照2．

生物等效性評價不一樣廠家，或同一廠家不一樣批次同一藥品能否產(chǎn)生相同生物效應指標。可經(jīng)過生物利用來評價生物等效性。

臨床藥物動力學基礎與試驗第46頁其它藥代動力學參數(shù)計算

一房室模型

1.iv連續(xù)給藥c=(1–e-kt)css=

K0=cssKV=cssCL負荷劑量：L=cssV=

K0KVK0KK0KV臨床藥物動力學基礎與試驗第47頁2.口服給藥c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V臨床藥物動力學基礎與試驗第48頁多劑量給藥1.iv多劑量給藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)達穩(wěn)態(tài)時css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ臨床藥物動力學基礎與試驗第49頁平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VKτ負荷劑量L=X01–e-Kτ累積因子R=cssc1=11–e-Kτ臨床藥物動力學基礎與試驗第50頁2.口服屢次給藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]穩(wěn)態(tài)時css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=FX0VKτ臨床藥物動力學基礎與試驗第51頁第4章藥品處置及轉化(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、體內(nèi)藥品二相代謝(twophasesmetabolism)

藥品生物轉化分兩個時期：第一相第二相

藥品氧化反應、還原反應、水解結合代謝產(chǎn)物酶酶

（脂溶性）（水溶性）

臨床藥物動力學基礎與試驗第52頁普通情況下生物轉化使藥品降低生物活性有些生物轉化產(chǎn)物仍含有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――嗎啡心得安―――――4－羥心得安無活性藥品，生物轉化后，生成有活性產(chǎn)物CTX―――――－醛磷酰胺臨床藥物動力學基礎與試驗第53頁1.藥品代謝第一相（氧化反應）phaseImetabolism

1.1微粒體中藥品代謝(CYPmediatedbiotransformation)氧化反應：細胞色素p-450氧化作用。在肝細胞中內(nèi)質網(wǎng)上，是一組混合功效氧化酶。包含p-448臨床藥物動力學基礎與試驗第54頁芳香族羥化經(jīng)過形成1－2環(huán)氧化合物中間體，它與組織蛋白形成共價鍵化合物，此共價鍵化合物含有以下作用：⑴起到抗原作用，使機體產(chǎn)生反抗藥品抗體，這使得機體對藥品產(chǎn)生高度敏感反應。⑵與肝細胞組分相結合，造成干細胞損害，甚至死亡。⑶與核酸發(fā)生反應，改變DNA核苷酸，形成之突變性。

臨床藥物動力學基礎與試驗第55頁還原反應：氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應：哌替啶被酯酶所酯解。

臨床藥物動力學基礎與試驗第56頁1.2非微粒體藥品代謝(Non-CYPbiotransformation)在胞漿或線粒體中氧化反應：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應和酯解作用

臨床藥物動力學基礎與試驗第57頁2.藥品代謝第二相（結合反應）(PhaseIImetabolism:conjugation)

2.1葡萄糖醛酸化反應2.2甘氨酸、谷氨酸與藥品結合反應甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸谷氨酸與對氨基水楊酸2.3乙酰化反應

2.4甲基化反應去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉移酶作用下，甲基化為甲腎上腺素。2.5硫酸鹽形成反應雙氫雌酮、雌酮

臨床藥物動力學基礎與試驗第58頁二、肝臟對藥品去除

(drugclearancefromtheliver)

肝臟對藥品萃取率（E）:E=

流入肝臟血液中藥品濃度（門脈，Ca）;流出藥品濃度（肝靜脈，Cv）

CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝內(nèi)在去除率；Fu是血中游離藥品百分比。

Ca－CvCaFu.ClintQ+Fu,Clint臨床藥物動力學基礎與試驗第59頁1.高萃取率藥品（肝血流量限制性藥品）

(ahigh-extraction-ratiodrug)

這類藥品萃取率E>0.7。

CLint>>QL上面公式可簡化為：CLH=QL臨床藥物動力學基礎與試驗第60頁萃取藥品主要是：非結合型紅細胞中藥品結合型藥品這類藥品，肝去除藥品能力取決于經(jīng)如肝臟藥品總量。

藥品：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等

臨床藥物動力學基礎與試驗第61頁對高萃取率藥品影響：血漿蛋白結合率增加，t1/2縮短；血漿蛋白結合率降低，t1/2延長。當血漿蛋白結合率非結合型藥品Vd因為t1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延長。臨床藥物動力學基礎與試驗第62頁2.低萃取率藥品（肝酶限制性藥品）

(apoor-extraction-ratiodrug)

肝臟對藥品萃取率相當?shù)停珽<<0.3QL>>CLint上面公式簡化為：CLH=fu.CLint血漿中被萃取藥品僅限于非結合型。華法領、保泰松、苯妥英等藥品代謝取決于肝酶附近藥品濃度，即游離藥品濃度。

臨床藥物動力學基礎與試驗第63頁依據(jù)血漿蛋白結合率對藥品影響，低萃取率藥品可分為兩類：1.肝酶限制性，血漿蛋白結合敏感藥品這類藥品血漿蛋白結合率高，改變血漿蛋白結合率后，可顯著影響藥品消除。CLH=fu.CLint適合這類藥品。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血漿蛋白結合不敏感藥品藥品與血漿蛋白結合率低，血漿蛋白結合率改變，并不顯著影響藥品消除。茶堿、氯霉素

臨床藥物動力學基礎與試驗第64頁肝血流量與藥品實際去除率之間理論關系

0.51實際肝去除率CLQL/CLintI:QL<CLint

高萃取率藥品

II:QL>CLint

低萃取率藥品

臨床藥物動力學基礎與試驗第65頁三、首過效應

(First-passmetabolism)

1．

肝首過效應藥品－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán)首過效應取決于肝對藥品去除率。取決于QL/CLint比值。當QL>CLint，在曲線II部分末端，肝實際去除率CLH=CLint當QL<CLint，在曲線I部分，