糖尿病的用藥指導 藥學服務

課堂目標認識疾病熟悉藥物對癥薦藥提升能力一、認識疾病定義124流行病學32病因和發(fā)病機制診斷5臨床表現(xiàn)糖尿病(diabetesmellitus,DM)是由多種病因（遺傳、環(huán)境）、引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂綜合征。由于胰島素（INS）分泌絕對或相對不足，導致起糖、蛋白質、脂肪代謝紊亂。以及繼發(fā)的水和電解質代謝紊亂。（一）定義（二）流行病學國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的2013年的最新統(tǒng)計，全球糖尿病在20-79歲成人中的患病率為8.3%，患者人數(shù)已達3.82億，其中80%在中等和低收入國家，并且在這些國家呈快速上升的趨勢。估計到2035年全球將有近5.92億人患糖尿病。中國2013年糖尿病的患病人數(shù)為9840萬，居全球首位，其次是印度（6510萬）、美國（2440萬）、巴西（1190萬）、俄國（1090萬）。哪些是胰島素嗎？哪些是口服降糖藥？不健康不科學的生活模式：對糖尿病的無知生活水平提高，熱量攝取過多體力活動減少而導致肥胖心理應激增多（三）病因平均壽命延長：老齡化醫(yī)療條件改善：警惕性及發(fā)現(xiàn)率提高患病率劇增的遺傳因素患病率劇增的遺傳因素中國人為好發(fā)人群：華人在10%以上節(jié)約基因學說，基因改變慢于環(huán)境因素的改變（最甜蜜的國家）千萬年幾百年三多一少多尿、多飲、多食、體重減輕？？（四）臨床表現(xiàn)10多飲、多尿多食其他體重下降間歇跛行四肢發(fā)冷，麻木腦梗死、急性心梗……糖尿病并發(fā)癥complication急性并發(fā)癥：糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒、低血糖昏迷慢性并發(fā)癥：大血管病變、微血管病變（視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)、心肌組織）12如果糖尿病沒有血管并發(fā)癥,糖尿病將不再是一個重大的公共健康難題---------第64屆ADA大會Banting獎得主Brownlee博士13慢性并發(fā)癥糖尿病視網(wǎng)膜病變在適合工作年齡人群中導致失明的首要原因1糖尿病腎病終末期腎病的首要原因2心血管疾病中風心血管死亡率和中風危險性增加2到4倍3糖尿病神經(jīng)病變導致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術的首要原因5糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4糖尿病并發(fā)癥患病率35%30%25%20%15%10%5%0%糖尿病腎病足損害神經(jīng)病變壞疽失明蛋白尿心梗腦卒中糖尿病足糖尿病并足背潰瘍右中趾尖壞疽發(fā)黑糖尿病并右中趾潰瘍、骨髓炎、骨壞死糖尿病眼部病變視網(wǎng)病變黃斑病變白內障中國糖尿病治療費用耗資巨大2012年18糖尿病≥7.0或≥11.1糖耐量減低（IGT）＜7.0≥7.8,＜11.1它反映的是糖負荷后的代謝異常?？崭寡钱惓＃↖FG）≥6.1,＜7.0＜7.8反映基礎狀態(tài)的糖代謝異常，進食葡萄糖后血糖調節(jié)能力尚好。正常＜6.1＜7.8空腹血糖（mmol/L）餐后2h血糖（mmol/L）（四）診斷標準二、熟悉藥物胰島素12口服降糖藥2哪些是胰島素嗎？哪些是口服降糖藥？糖尿病的三級預防一級防治：非糖尿病者不得糖尿病二級防治：糖尿病病人不得并發(fā)癥三級防治：有并發(fā)癥的糖尿病病人不殘廢或早亡22測定指標理想控制較好控制一般控制未能控制空腹血糖<6.1<7.2<8.3>8.3餐后2h血糖<7.2<8.3<10.0>10.0HbA1c<6%6.5-7.5%<8%>10%膽固醇<5.16<5.93<6.45>6.45甘油三酯<1.24<1.47<1.70>1.70HDL>1.60>0.90<0.90（mmol/L）糖尿病患者相關的主要指標認識糖化血紅蛋白糖尿病教育飲食療法運動療法藥物療法監(jiān)測血糖糖尿病的治療原則五架馬車概述適應癥124分類及特點32不良反應（一）胰島素用藥注意5世界上第一個真正有效的抗糖尿病藥物胰島素26上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)1923年諾貝爾獎授予胰島素的發(fā)明者2714歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射----注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到27歲歷史上第一位接受胰島素注射的患者血糖胰島素胰高糖素生長激素糖皮質激素兒茶酚胺甲狀腺激素作用最突出降血糖激素升血糖激素insulin就像一把鑰匙，開啟葡萄糖進入細胞的大門

血糖的來源與去路(在胰島素的作用下保持動態(tài)平衡）來源去路食物糖類肝糖原非糖類物質乳酸、氨基酸、甘油血糖3.9-6.1mmol?L-1吸收分解糖異生糖原合成提供能量脂肪、蛋白質核糖氧化or酵解肝糖原、肌糖原脂類、Aa代謝磷酸戊糖途徑8.3-9.4mmol·L-1尿糖“三多一少”與胰島素的關系動物胰島素 豬胰島素 牛胰島素人胰島素半生物合成人胰島素基因重組人胰島素基因工程經(jīng)過發(fā)酵產(chǎn)生的人胰島素，與天然人胰島素完全相同。（諾和靈、優(yōu)泌林、甘舒霖）胰島素類似物：優(yōu)泌樂、諾和銳具有與人胰島素相同的生物活性，注射吸收快。胰島素來源分類胰島素研發(fā)進步的趨勢按作用時間長短可分為：超短效、短效、中效、長效以及預混胰島素胰島素制劑超短效胰島素均為胰島素類似物，包括門冬胰島素和賴脯胰島素。它起效快，達峰快，半衰期短，清除快。短效：普通胰島素（RI）唯一可靜脈注射胰島素中效：低精蛋白胰島素（NPH）長效：精蛋白鋅胰島素注射液（PZI）加入堿性蛋白質（如精蛋白、珠蛋白），降低溶解度，使吸收緩慢，再加鋅使之穩(wěn)定，延長一次給藥的作用時間。

2012年基本藥物（胰島素及口服降糖藥）《國家基本藥物重慶市補充藥物目錄》

（2013年版））胰島素制劑起效時間(h)高峰時間(h)有效作用時間(h)藥效持續(xù)時間(h)代表藥物注射時間短效胰島素（RI）0.5-12-33-66-8諾和靈R優(yōu)泌林R餐前30分鐘中效胰島素（NPH）2-46-1010-1614-18諾和靈N優(yōu)泌林N餐前30分鐘預混胰島素(30%短效，70%NPH)0.5-1雙峰10-1614-18諾和靈30R優(yōu)泌林70/30餐前30分鐘50/50，(50%NPH50%短效)0.5-1雙峰10-1614-18諾和靈50R優(yōu)泌林50/50餐前30分鐘常用人胰島素制劑和作用特點動物胰島素：短效、中效、長效和預混400單位、300單位（增補）萬蘇林30R(30%豬胰島素和70%低精蛋白鋅豬胰島素，400單位/支)諾和靈?R中性可溶性人胰島素可用于：皮下注射肌肉注射靜脈點滴無色澄清溶液起始作用時間:0.5小時最大作用時間:1-3小時作用持續(xù)時間:8小時藥物的效用時間(小時)024246810121416182022短效人胰島素44起始作用時間:1.5小時最大作用時間:4-12小時作用持續(xù)時間:24小時024246810121416182022諾和靈?N(NPH)低精蛋白鋅人胰島素只用于皮下注射白色混懸液藥物的效用時間(小時)45中效人胰島素中效人胰島素起始作用時間:0.5小時最大作用時間:2-8小時作用持續(xù)時間:24小時024246810121416182022諾和靈?30R雙時相低精蛋白鋅人胰島素只用于皮下注射白色混懸液藥物的效用時間(小時)46預混人胰島素–30R起始作用時間:0.5小時最大作用時間:2-8小時作用持續(xù)時間:24小時024246810121416182022諾和靈?50R雙時相低精蛋白鋅人胰島素只用于皮下注射白色混懸液藥物的效用時間(小時)47（非基藥）預混人胰島素–50R超短效胰島素類似物諾和銳人胰島素類似物無色澄清溶液起始作用時間:5-10分鐘最大作用時間:30分鐘作用持續(xù)時間:3-5小時藥物的效用時間(小時)024246810121416182022超短效人胰島素49（門冬胰島素）諾和銳3030％Aspart＋70％精蛋白結合Aspart預混胰島素類似物—諾和銳?30更好控制餐后血糖，低血糖發(fā)生率更低速效部分回落更快與中效部分疊加更少低血糖發(fā)生率更低McSorleyPTetal.ClinTher.2002;24(4):530-9峰值更高更好控制餐后血糖起效更快緊鄰餐時注射胰島素制劑起效時間(h)藥效持續(xù)時間(h)代表藥物注射時間超短效胰島素類似物0.25-0.54-6諾和銳（門冬胰島素，aspart）優(yōu)泌樂，（賴脯胰島素，lispro)用餐時注射超長效胰島素類似物1-224以上甘精胰島素注射液(來得時)長秀霖每天一次在固定的時間雙時相預混0.25-0.514-18諾和銳3030％Aspart＋70％精蛋白結合Aspart餐前注射Lispro的預混有MIX25和MIX50兩種餐前注射常用人胰島素類似物制劑和作用特點賴脯胰島素25%，精蛋白鋅賴脯胰島素75%賴脯胰島素（超短效胰島素類似物）地特胰島素長效胰島素類似物去除胰島素B鏈30位的蘇氨酸，同時將14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）連接到B鏈29位賴氨酸1型糖尿病2型糖尿病經(jīng)飲食及口服降藥物治療未獲得良好控制糖尿病合并各種急、慢性并發(fā)癥圍手術期妊娠和分娩繼發(fā)性糖尿病胰島素治療——適應癥1、皮下注射最常用，可應用注射器、胰島素筆、胰島素噴射器和胰島素泵持續(xù)皮下輸注方式。2、靜脈給藥只能用速效胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和含糖液體的輸注時。胰島素易與兩價金屬離子如鈣離子、鎂離子和鋅離子等形成復合物，因此這些物質在輸液瓶中不應與胰島素相混合。

胰島素的給藥方式3.肌肉肌肉注射吸收較皮下快，尤易發(fā)生運動后低血糖，且注射使用不方便、不適感和個體變異性大，臨床很少使用。4.鼻腔或口腔通過鼻或口腔黏膜吸收胰島素可降低餐后血糖，但血濃度不穩(wěn)定，生物利用度低，約為皮下注射的9%，臨床不實用。5.肺部吸入經(jīng)肺吸入胰島素霧化劑，更接近胰島素生理分泌曲線，對餐后血糖的控制較好，使用比較方便，已在臨床應用，但其胰島素的生物利用度明顯低。58注射部位-皮下腹部-吸收最快上臂大腿臀部-吸收最慢*注意經(jīng)常更換注射部位注射器瓶裝胰島素筆芯胰島素筆式注射器特充胰島素注射系統(tǒng)的進展趨勢胰島素泵1922年1985年1999年個體化，從小劑量開始（皮下）1型糖尿?。禾娲委煶跏紕┝靠砂?.5～0.8U/（Kg.d），一般不超過1.0U/（Kg.d）胰島素使用原則2型糖尿?。貉a充治療或替代治療開始就單用胰島素，初始劑量可按0.3～0.5U/（Kg.d）計算。若口服降糖藥物轉為胰島素替代治療，考慮到口服降血糖藥物在體內的蓄積作用，初始劑量可0.2～0.3U/（Kg.d），每日初始劑量一般不超過20U。病例：一老年患者，已用胰島素多年。某日，突感心慌、饑餓、頭暈、出冷汗，請問出現(xiàn)了什么問題？應采取什么措施？胰島素不良反應低血糖反應：多見于胰島素劑量過大。表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮癥狀，饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮等，嚴重可引起昏迷、休克及腦損傷，甚至死亡胰島素抵抗:胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降皮下脂肪營養(yǎng)不良胰島素過敏胰島素水腫：數(shù)日內可自行吸收屈光不正：2－4周自愈體重增加：尤以老年2型糖尿病人多見如何處理？預防及緩解措施：應教會病人熟知反應癥狀，以便及早發(fā)現(xiàn)和進餐，或飲用糖水等。搶救：嚴重者應立即靜脈注射50%葡萄糖。低血糖反應與進餐、運動等相配合一致。動物胰島素換用人胰島素時，總量需減少20%左右。胰島素的保存？

注意事項磺酰脲類雙胍類124非磺酰脲類促分泌劑32糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類（胰島素增敏）劑5醛糖還原酶抑制劑6（二）口服降糖藥68用于治療2型糖尿?。猴嬍晨刂坪瓦\動治療不達標?。?！口服降糖藥的適應證69磺酰脲類：格列本脲、格列齊特非磺酰脲類促胰島素分泌劑：瑞格列奈，那格列奈雙胍類：苯乙雙胍，二甲雙胍糖苷酶抑制劑:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑：（噻唑烷二酮類）：羅格列酮，吡格列酮口服降糖藥的分類口服降糖藥基本藥物高血糖磺脲類藥物和苯甲酸衍生物刺激胰島素分泌α-糖苷酶抑制劑延遲碳水化合物的分解吸收雙胍抑制糖異生及糖原分解雙胍類促進外周組織無氧糖酵解TZD增加外周組織對胰島素的敏感性口服降糖藥物的作用機理模擬圖72第一代磺脲降糖藥——1955—1966年（甲磺丁脲D860、氯磺丙脲）第二代磺脲降糖藥——1960年代以后格列本脲（優(yōu)降糖、消渴丸）格列齊特（達美康）格列吡嗪（美吡達、瑞易寧）格列喹酮（糖適平）1990年代新的劑型（控釋片、緩釋片）格列吡嗪控釋片

第三代：格列齊特緩釋片新的藥物（格列美脲）1、磺脲類藥物藥名mg/片半衰期(h)腎排率低血糖作用特點及強度甲磺丁脲5003-8100＋短、緩6-8h強度1格列齊特40、8010-1270＋＋緩和24h強度30格列喹酮301－35＋緩和12h強度20格列吡嗪52－490＋短、快6-12h強度100格列苯脲2.510－1650＋＋＋強而持久10-24h強度200格列美脲1、23－460＋作用快而強24h磺脲類藥物作用特點血糖下降肝對胰島素消除減慢胰島素與靶組織結合能力刺激胰島素分泌降低肝糖生成藥理作用及機制降血糖對水排泄的影響對凝血功能的影響使血小板粘附力減弱，刺激纖溶酶原的合成格列苯脲、氯磺苯脲有抗利尿作用，是由于促進ADH分泌和增強其作用的結果臨床應用胰島功能尚存的NIDDM且單用飲食控制無效者尿崩癥：只用氯磺丙脲對胰島素有耐受的病人，減少胰島素用量77可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮）輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）趨勢:選用格列美脲、二代磺脲類新劑型磺脲類藥物的選藥原則78體重增加惡心，嘔吐，肝功能異常，白細胞減少，貧血，粒細胞缺乏，血小板減少，皮疹等膽汁淤積性黃疸最常見，增加藥物低血糖事件的主要因素有高齡，飲酒，肝／腎疾病，多種藥物相互作用。格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯或較其它二代磺脲藥物低其它少見的不良反應低血糖反應磺脲類藥物的不良反應這類藥應在餐前30分鐘左右服用所有磺酰脲類藥物都能引起低血糖肝腎功能不全的病人慎用磺脲藥物繼發(fā)性失效–有些患者在初始治療時反應良好，但經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失。繼發(fā)失效原因-β細胞功能逐漸惡化和外周組織對胰島素抵抗不能緩解

注意胰島功能很差，如1型糖尿病，2型糖尿病后期妊娠應激狀態(tài)下，如手術、創(chuàng)傷、心梗、中風等嚴重糖尿病慢性并發(fā)癥磺脲類藥物過敏禁忌證81常用藥物：瑞格列奈（商品名諾和龍）那格列奈（商品名唐力）作用機理：作用在胰島B細胞膜上的KATP，誘導B細胞分泌胰島素。作用特點：降糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖2、非磺酰脲類促胰島素分泌劑82由于其快速作用，快速代謝的特點，使得這類藥物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式靈活治療劑量很少出現(xiàn)低血糖，有良好的安全性主要由肝臟代謝并排出，因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用研究發(fā)現(xiàn)這類藥物不加速細胞功能衰竭瑞格列奈83作用更迅速，持續(xù)時間更短。那格列奈臨床用于飲食控制及運動不能有效控制血糖的2型糖尿病。84種類二甲雙胍苯乙雙胍（乳酸性酸血癥，少用）作用機理尚未完全闡明，包括促進外周組織攝取葡萄糖（有氧氧化，無氧酵解）降低葡萄糖的吸收抑制糖原異生減少肝臟葡萄糖的輸出3、雙胍類雙胍類藥物作用機制減少胰島素分泌負擔減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉脂肪胰腺肝臟超重和肥胖的2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選；對糖耐量異常的病人非常有效，有預防作用；在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強降糖效應；1型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強胰島素作用，減少胰島素劑量。一次0.25-0.5g,一日2-3次；可從小劑量開始；餐前、餐中、餐后均可服用；

適應證及用法用量87胃腸道反應：腹瀉、惡心、腹脹、食欲減退等。乳酸酸中毒：二甲雙胍少見。肝、腎損害：對于肝功能不正常。轉氨酶升高的糖尿病病人，或是對腎功能不好，尿蛋白持續(xù)陽性，甚至血中肌酐和尿素氮等廢物堆積、升高的病人，雙胍類降糖藥有使肝、腎功能進一步變壞的危險，最好不用；單獨使用不會引起低血糖。雙胍類藥物不良反應88α-葡萄糖苷酶淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---4、α-葡萄糖苷酶抑制劑8990改善糖尿病患者餐后高血糖用于糖耐量受損（IGT）患者適應證及不良反應單獨不引起低血糖，一旦發(fā)生應直接用葡萄糖處理腸道多氣，腹脹，腹痛，腹瀉偶見黃疸，轉氨酶升高或嚴重肝功能障礙91阿卡波糖：起始劑量25mg，一般維持量為一次50－100mg，一日三次伏格列波糖：每日0.2mg，一日三次服藥時與第一口糖類食物同時咀嚼服用，才能發(fā)揮效果-糖苷酶抑制劑的用法用量92羅格列酮（文迪雅，太羅）吡格列酮（艾可拓，艾汀，卡司平）曲格列酮（因肝衰竭被63例死亡，1997年上市，2000年撤銷）

5、噻唑烷二酮類93作用：增強靶組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，改善胰島素敏感性，包括肝臟、脂肪組織、肌肉的胰島素抵抗。還改善脂肪代謝紊亂，對2型糖尿病血管并發(fā)癥有防治作用。用途：主要用于胰島功能尚存的胰島素抵抗的糖尿病病人和其他降糖藥療效不佳的2型糖尿病者。噻唑烷二酮類作用及用途94頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮c瀦留可增加心臟負荷－2級以上心功能不全者禁用可引起貧血和紅細胞減少應監(jiān)測肝功能噻唑烷二酮類常見不良反應6、醛糖還原酶抑制劑依帕司他：可逆地抑制多元醇代謝中葡萄糖轉化為山梨醇的醛糖還原酶（限速酶）而發(fā)揮作用。已知山梨醇能影響神經(jīng)細胞功能，它在神經(jīng)元內蓄積會引起糖尿病性支配感覺運動的外周神經(jīng)病癥狀。山梨醇是糖尿病并發(fā)癥如白內障和神經(jīng)疾病的主要原因?？捎糜陬A防、改善和治療糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)障礙（