B細(xì)胞淋巴瘤診療規(guī)范昆明

B細(xì)胞淋巴瘤診療規(guī)范昆明第1頁/共109頁

美國德國南非阿聯(lián)酋印度香港臺(tái)灣彌漫大B細(xì)胞型28302859334647邊緣帶細(xì)胞型694441021非特異性外周T細(xì)胞型34825109濾泡型31183371586套細(xì)胞型7810532Burkitt和Burkitt樣23213422前體T細(xì)胞淋巴瘤/白血病2124641間變大細(xì)胞型2137434小淋巴細(xì)胞/慢淋71181531結(jié)外NK/T細(xì)胞型，鼻型00000.584主要類型的地區(qū)分布特點(diǎn)第2頁/共109頁如何學(xué)習(xí)規(guī)范化診斷與治療？規(guī)范化診斷是基礎(chǔ)病理診斷臨床分期，預(yù)后因子及危險(xiǎn)因素分層治療是途經(jīng)如何分層？如何選擇？一線與二線全身與局部第3頁/共109頁DLBCL的異質(zhì)性和復(fù)雜性*WHO淋巴瘤臨床咨詢委員會(huì)建議增加，ArlieHouse,Virginia

。2007年3月彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型*生發(fā)中心B細(xì)胞淋巴瘤*活化B細(xì)胞淋巴瘤EBV陽性B細(xì)胞淋巴瘤淋巴細(xì)胞肉芽腫性淋巴瘤富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞大B細(xì)胞淋巴瘤31原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤2原發(fā)滲出性大B細(xì)胞淋巴瘤<1血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤<1*原發(fā)皮膚大B細(xì)胞淋巴瘤,腿型<1*漿母細(xì)胞大B細(xì)胞淋巴瘤<1*ALK陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤<1*原發(fā)中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤<1第4頁/共109頁介于Burkitt和DLBCL之間

不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤部分老年性病例很難區(qū)分Burkitt或DLBCL是暫時(shí)的類型不是獨(dú)立的疾病形態(tài)學(xué)處于二者之間的中間狀態(tài)Ki-67>95%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大細(xì)胞混合存在，核增殖指數(shù)很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt樣淋巴瘤”不應(yīng)輕易做出這種診斷，多歸為DLBCL第5頁/共109頁介于DLBCL和CHL之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤指縱隔大B和結(jié)節(jié)硬化型HL二者為年輕患者的縱隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遺傳學(xué)特征—B細(xì)胞表面抗原丟失—細(xì)胞因子JAK-STAT通路活化—表達(dá)CD30和TRAF1—NFκB活化—Tyrosin通路異?；罨@類交界性淋巴瘤也稱為“灰區(qū)淋巴瘤”第6頁/共109頁DLBCL的診斷進(jìn)步Lymphochip：ABC，GCB或III型免疫組化：CD10,BCL6和MUM1GCB5Y-OS60％NON-GCB5Y-OS

35％P＜0.00140-60％DLBCL的Bcl-2過表達(dá)示預(yù)后不良Bcl-6是DLBCL較好的預(yù)后因子P53、Ki-67有一定的預(yù)后意義2006ASCO

No:7514N.MounierFeugieretal,JClinOncol2005第7頁/共109頁一線鞏固ASCTNCCN推薦的DLBCL治療方案第8頁/共109頁NCCN中R在DLBCL的變化及原因I-II期

2003:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP+RT2004/2005:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP±R+RT2006/2007:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP+R+RTIII-IV期

2003: 6-8xCHOP+R(>60)2004/2005:6-8xCHOP+R(>60)6-8xCHOP±R(≤60)2006/2007:6-8xCHOP+RRF：LDH/2MG，60歲，PS2，Bulk；IPI≥2可行臨床試驗(yàn)（SCT）睪丸、副鼻竇和骨髓侵犯應(yīng)預(yù)防CNSL第9頁/共109頁RCHOP一線治療DLBCL證據(jù)GELA,RICOVER60,MintR-CHOP-21是具有1類證據(jù)的推薦方案R-CHOP-14是3類證據(jù)的推薦方案無不良預(yù)后因素I期患者,可選擇3周期RCHOP-21+放療腫瘤直徑大于5-10cm可放療對(duì)預(yù)后較差年輕患者是否治療足夠尚需證實(shí)第10頁/共109頁彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療

aaIPI<2aaIPI≥2≤60歲>60歲第11頁/共109頁MonthsCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)etoposide(n=362)noetoposide(n=348)%event-freeCHOEP-21CHOP-21p=0.004Pfreundschuhetal.Blood2004DSHNHL

NHL-B-1研究：年輕低危DLBCL

CHOPvs.CHOEP無事件生存(EFS)比較顯示CHOEP方案優(yōu)于CHOP（n=362)（n=348)第12頁/共109頁初治DLBCL18-60歲aaIPI0,1II-IV期I期合并大包塊6x類CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x類CHOP(CHEMO)+美羅華+30-40Gy(Bulk,E)隨機(jī)類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):試驗(yàn)設(shè)計(jì)

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91第13頁/共109頁2.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了美羅華后還繼續(xù)存在?

希望證實(shí)1.是否化療加了美羅華優(yōu)于化療?

第14頁/共109頁CR/CRuPRNCPD治療期間死亡美羅華-Chemo

(n=350)*(%)

86%**5%3%4%***1%Chemo

(n=346)*(%)

68%

15%5%11%**1%***

p=0.001**

p<0.00000005*可評(píng)估患者類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):緩解率PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91第15頁/共109頁p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率(%)PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年總生存類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):長期生存淋巴瘤相關(guān)死亡:

CHEMO: 57

R-CHEMO: 19第16頁/共109頁p0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040無事件生存率(%)R-CHEMOCHEMO

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年無事件生存類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):長期生存(n=413)(n=410)第17頁/共109頁

證實(shí)-1

1.

CHOP樣化療(CHOP或CHOEP)加了美羅華后是否療效更好？

3年EFS:R-CMEMO:CHEMO=79%:59%3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93%:84%第18頁/共109頁2.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了美羅華后還繼續(xù)存在?

希望證實(shí)1.是否化療加了美羅華優(yōu)于化療?

第19頁/共109頁

無失敗生存TTF的亞組比較CHOPvs.CHOEPR-CHOPvs.R-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%65.1%p=0.04月概率月概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0R-CHOEP(n=181)80.4%R-CHOP(n=197)82.9%CHOP(n=187)CHOEP(n=180)p=0.67MPfreundschuh,etal.ASCO,Abstract6529第20頁/共109頁

01020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.054%62%ProbabilityMonthsCHOP(n=197)CHOEP(n=180)p=0.03101020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP(n=199)R-CHOEP(n=181)p=0.520R-CHOPvs.R-CHOEPCHOPvs.CHOEPPfreundschuhetal.,LancetOncology2006無事件生存第21頁/共109頁

證實(shí)-22.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了美羅華后還繼續(xù)存在?

CHOEP比CHOP的優(yōu)越性仍然顯示2年TTFCHOEP:CHOP=65.1%:55.3%

在加入美羅華后這種差異變得中和2年TTFR-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4%第22頁/共109頁P(yáng)freundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL

(MInT研究):小結(jié)

美羅華＋CHOP治療初治年輕低危DLBCL顯示生存益處:不增加化療毒性6療程美羅華＋CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS79590.00013年OS9384=0.0001第23頁/共109頁DSHNHL

09/2000風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的策略年輕高危IPI=0無包塊老年包塊病變and/orIPI=1MInT后年輕高危老年OS100%EFS>95%年輕低危第24頁/共109頁CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR預(yù)后非常好的亞組aaIPI=0,無大包塊FLYER(6-6/6-4)研究設(shè)計(jì)CHOPRRStageI/IIaaIPI=0無包塊18-60歲d1d64d106方案：6R－CHOP21VS6R－4CHOP14第25頁/共109頁DSHNHL

09/2000目前風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的策略年輕高危IPI=0無包塊老年包塊性病變and/orIPI=1OS90%EFS~75%年輕高危老年年輕低危

MInT后第26頁/共109頁CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR隨機(jī)化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd1d105d1d75+/-放療Bulk/EUNFOLDER(21/14)研究設(shè)計(jì)+/-放療Bulk/EIPI=1和/或?大包塊“的治療6R－CHOP21VS6R－CHOP14第27頁/共109頁彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI<2aaIPI≥2≤60歲>60歲年輕高危?老年8RCHOP21年輕低危6RCHOP21

第28頁/共109頁CHOEP-14+R或

HDT(MegaCHOEP)+R

侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤德國高度淋巴瘤研究組MegaCHOEP方案研究:初治侵襲性淋巴瘤18~60歲aaIPI：2~3CHOEP-14×8+6RRMegaCHOEP-21×4+6RCHOEP-14MegaCHOEP-21×4隨訪Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.第29頁/共109頁研究結(jié)果：已入組346例;216例隨機(jī).中位年齡72歲.中位觀察29月.MegaCHOEPN=16CHOEP-14×8N=15CHOEP-14×8+6RN=91MegaCHOEP+6xRN=94病人特征中位年齡48歲,LDH>N97%,III~IV96%,ECOG>135%療效3yEFS3yPFS3yOS71%76%83.8%56.7%64.6%75.3%安全性顯著常見粘膜炎,腹瀉,感染。治療相關(guān)死亡率1/94(5.3%)5/94(5.3%)p=0.211p=0.05p=0.142p=0.119Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.第30頁/共109頁目前結(jié)論8xCHOEP-14+6xR治療初治年輕高危侵襲性B-NHL效果很好.3年EFS和OS是至今報(bào)告中最好的。MegaCHOEP+6xR不優(yōu)于傳統(tǒng)方案EFS顯著更差.毒性較大R聯(lián)合傳統(tǒng)化療一線治療高危侵襲性B-NHL即可，不需用HDT/ASC。第31頁/共109頁彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI<2aaIPI≥2≤60歲>60歲年輕高危?老年8RCHOP21年輕低危6RCHOP21

第32頁/共109頁美羅華375mg/m2i.v.day1環(huán)磷酰胺750mg/m2i.v.day1長春新堿1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1強(qiáng)的松40mg/m2p.o.days1–5

隨機(jī)CHOP-21x8

周期(每3周)美羅華

+CHOP-21x8周期

(在CHOP療程的第一天使用)

侵襲性NHL(85%為DLBCL)

II–IV期

60-80

歲

未接受過治療Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

歐洲成年淋巴瘤研究組-GELA發(fā)起了LNH98-5研究，用以探索免疫化療一線治療老年DLBCL患者的有效與安全性CHOP美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究):試驗(yàn)設(shè)計(jì)第33頁/共109頁

CR+CRu=76% CR+CRu=63%

(%)

ORR83% ORR69%CHOP美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究):緩解率806040200

美羅華-CHOP CHOP

(n=202) (n=197) p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10第34頁/共109頁GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

10年EFS繼續(xù)獲得改善R-CHOP與CHOP相比，10年EFS提高了79%CoiffierB,etal.2009ASHPoster.76%60%53%35%47%29%42%25%第35頁/共109頁GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

10年OS繼續(xù)獲得改善CoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP與CHOP相比，10年OS提高了55%83%68%62%51%58%45%53%35%第36頁/共109頁GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

獲得CR的患者10年DFSCoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP與CHOP相比，獲得CR的患者10年DFS提高了49%第37頁/共109頁CHOP美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究)

：評(píng)估(10年隨訪)

R-CHOP(%)CHOP(%)pvalue10年EFS3419<0.000110年OS43.528<0.000110年DFS6443<0.0001CoiffierB,etal.JClinOncol.2007;25:18S(8009)第38頁/共109頁1222位61-80歲的老年DLBCL患者6xCHOP-14+36Gy(大包塊,結(jié)外)8xCHOP-14+36Gy(大包塊,結(jié)外)6xCHOP-14+36Gy(大包塊,結(jié)外)+8x美羅華8xCHOP-14+36Gy(大包塊,結(jié)外)+8x美羅華DSHNHL09-19-00RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

研究設(shè)計(jì)美羅華給藥時(shí)間:1,15,29,43,57,71,85,99第39頁/共109頁P(yáng)freundschuhM,etal.Blood2006;Abstract205RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

緩解率6xCHOP-14n=3078xCHOP-14n=3056xCHOP-14+8Rn=3068xCHOP-14+8Rn=304CR/CRu68.1%71.8%77.8%75.7%PR6.5%4.3%3.6%2.6%疾病穩(wěn)定0.7%0.7%-1.3%疾病進(jìn)展8.1%9.5%6.5%6.3%死亡8.1%8.2%5.6%8.2%未知7.8%4.6%4.9%4.3%CR/CRu

后需要治療0.7%1.0%1.6%1.6%第40頁/共109頁無進(jìn)展生存Pfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-160102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP14(n=307)2:8xCHOP14(n=305)3:8xR-6xCHOP14(n=306)4:8xR-8xCHOP14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p<0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportion3年P(guān)FS率：73.4%68.8%56.9%56.9%8xCHOP146xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8療程CHOP-14方案8療程美羅華治療老年DLBCL

第41頁/共109頁0102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP-14(n=307)2:8xCHOP-14(n=305)3:8xR-6xCHOP-14(n=306)4:8xR-8xCHOP-14(n=304)1,2:p=0.8361,3:p=0.0181,4:p=0.2603,4:p=0.200Proportion6xCHOP148xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8療程CHOP-14方案8療程美羅華治療老年DLBCL

總生存MonthsPfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-163年OS率：78%72%68%66%第42頁/共109頁編號(hào)方案PFS3年16xCHOP-1447.2%P<0.056/8xCHOP-14VS6/8xCHOP-14+8xRP<0.0528xCHOP-1453.0%36xCHOP-14+8xR66.5%48xCHOP-14+8xR63.1%OS3年66%P<0.056/8xCHOP-14VS6/8xCHOP-14+8xRP<0.0568%78%72%DLBCL的一線治療－RICOVER60研究6-8療程CHOP-14方案8療程美羅華治療老年DLBCL

R-CHOP在OS及EFS方面均顯著優(yōu)于CHOP6xCHOP-14Vs8xCHOP-14EFS有顯著性差異，這種差異在加入美羅華后變得中和6xCHOP-14+8xRVs8xCHOP-14+8xROS及EFS均無顯著性差異

6xCHOP-14+8xR從療效及安全性兩方面評(píng)估為最佳方案P>0.05P>0.05第43頁/共109頁6-8療程CHOP-14方案8療程美羅華治療老年DLBCL(RICOVER60研究):小結(jié)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-108療程美羅華＋6/8療程CHOP-14治療初治老年DLBCL繼續(xù)提高生存益處8療程美羅華＋6療程CHOP-14是最佳方案第44頁/共109頁R-CHOP14vsR-CHOP21治療老年DLBCL

LNH03-6BGELA研究DLBCL60~80歲aaIPI≥1n=600R-CHOP14q2w×8R-CHOP21q3w×8隨機(jī)化至少觀察1年Delarueetal.Blood2009114:Abstract406.第45頁/共109頁研究結(jié)果202例隨機(jī),201例治療.中位年齡72歲.中位隨訪2y.RCHOP21N=98RCHOP14N=103病人特征aaIPI2-3B癥狀完成8療程無進(jìn)展接受G-CSF59%43%76%66%67%37%71%90%療效RR（CR+CRu）2yEFS2yPFS2yDFS2yOS75%61%63%70%70%67%48%49%57%67%安全性3-4度毒性血液血液以外RCHOP14組更常見,如紅血球和血小板輸注，發(fā)熱性中性粒減少,住院等.

兩組間無差異。p=NSp=NSp=NSp=NSDelarueetal.Blood2009114:Abstract406.第46頁/共109頁

中期分析結(jié)論和R-CHOP14比較，R-CHOP21療效更好，副作用很少。更適合治療老年DLBCL。第47頁/共109頁IPI=06xR-CHOP低風(fēng)險(xiǎn)8R+6–8CHOP21/14高風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)性密集治療(臨床試驗(yàn))8R+8CHOP21/14≤60歲>60歲>60歲R-CHOP或姑息>80歲伴并發(fā)疾病DLBCL一線治療路徑第48頁/共109頁R-化療試驗(yàn)性治療HDT＋自體移植≤65歲CR/PRSD/PD>65歲試驗(yàn)性治療姑息治療不適合頑固性和首次復(fù)發(fā)路徑第49頁/共109頁關(guān)于濾泡性淋巴瘤的一些問題分級(jí)腫瘤學(xué)家希望簡化或取消分級(jí)FL的I-IIIa級(jí)考慮為單一類型，不再分級(jí)FL的IIIb級(jí)考慮為DLBCL的一個(gè)“濾泡性”變異型彌漫區(qū)域亞型/變異型胃腸濾泡淋巴瘤兒童濾泡淋巴瘤原位濾泡淋巴瘤（濾泡內(nèi)）原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤第50頁/共109頁FL分級(jí)問題的討論分級(jí)是FL唯一的病理學(xué)預(yù)測指標(biāo)多數(shù)FL-III級(jí)采用R-CHOP治療，類似DLBCLFL-IIIb級(jí)更接近DLBCL（二者預(yù)后無顯著性差異）FL-IIIb很少見（占FL-III級(jí)的25%）尚無足夠理由將FL-IIIb和其它級(jí)別FL分開，或與DLBCL放在一起，或取消分級(jí)。FL-I-II級(jí)：中心母細(xì)胞很少（低級(jí)別）FL-III級(jí)：中心母細(xì)胞>15/HPFFL-IIIa級(jí)：還能見到中心細(xì)胞FL-IIIb級(jí)：中心母細(xì)胞成片不再稱為“FL-III級(jí)伴彌漫區(qū)域”應(yīng)另外診斷DLBCL第51頁/共109頁FL治療原則Ⅰ/Ⅱ期RT

30-36Gy(受累野和擴(kuò)大野)化療±RT觀察

IIx、Ⅲ、Ⅳ期無治療指征觀察等待有治療指征局部放療（減輕局部癥狀）或一線治療或臨床試驗(yàn)2008NCCN

治療指征入選臨床試驗(yàn)有B癥狀自身免疫性血細(xì)胞減少危及重要臟器功能大腫塊至少6個(gè)月腫瘤持續(xù)進(jìn)展患者希望治療第52頁/共109頁FL的放療I-II期FL占22～33%擴(kuò)大野或受累野照射劑量30～40Gy10年DFS33～73%10年OS43～82%有危險(xiǎn)因素者可選用放療聯(lián)合化療不提倡全淋巴結(jié)照射

III期患者5年P(guān)FS40%～60%seminarsminradiationoncologyvolume17July2007,Pages198-205第53頁/共109頁受累淋巴結(jié)區(qū)數(shù)量模型頸部耳前淋巴結(jié)上頸部淋巴結(jié)中頸部淋巴結(jié)下頸部淋巴結(jié)腋窩腋窩淋巴結(jié)腸系膜腹腔淋巴結(jié)脾（肝）門淋巴結(jié)肝門淋巴結(jié)腸系膜淋巴結(jié)縱隔氣管旁淋巴結(jié)縱隔淋巴結(jié)肺門淋巴結(jié)隔腳后間隙淋巴結(jié)主動(dòng)脈周圍主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)髂總淋巴結(jié)髂外淋巴結(jié)腹股溝腹股溝淋巴結(jié)髂淋巴結(jié)肱骨內(nèi)上髁淋巴結(jié)腘窩淋巴結(jié)第54頁/共109頁FL預(yù)后因子GELF標(biāo)準(zhǔn)受累淋巴結(jié)區(qū)≥3個(gè)，直徑≥3cm任何淋巴結(jié)或者結(jié)外瘤塊直徑≥7cmB癥狀脾臟腫大胸腔積液或者腹水白細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<100×109/L）白血?。◥盒约?xì)胞>5.0×109/L）FLIPI年齡≥60歲AnnArbor分期III~IV期血紅蛋白水平<12g/dL血清LDH水平>正常上限受累淋巴結(jié)區(qū)數(shù)量≥5第55頁/共109頁凡有局部腫塊患者可侵犯野放療（IFRT）40-30Gy±全身治療FL治療（NCCN）第56頁/共109頁Horning.SeminOncol1993;20(5Suppl.5):75–88患者(%)1987–19961976–19861960–19755-year 80%10-year 60%15-year 45%年100806040200

0 5 10 15 20 25 30中位生存~11年!濾泡性淋巴瘤患者的生存:

斯坦福大學(xué)回顧(1960–1996)第57頁/共109頁化療治療濾泡性淋巴瘤無論怎樣改變化療方案，均不能改善濾泡性淋巴瘤患者的總生存80-90年代，濾泡性淋巴瘤的治療策略：觀望等待(watch&wait)，直至出現(xiàn)需要治療的癥狀第58頁/共109頁免疫化療治療濾泡性淋巴瘤是否可以提高臨床療效？第59頁/共109頁

一線誘導(dǎo)治療－三個(gè)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)M39021研究 R-CVPvsCVPGLSG2000研究R-CHOPvsCHOPM39023研究 R-MCP

vs

MCP第60頁/共109頁CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤

:研究設(shè)計(jì)(M39021) 321位濾泡性NHL (IWFB,C,D)

III–IV期

平均53歲

未接受過治療

可測量病灶

組織學(xué)回顧隨機(jī)CVPx4周期(每3周)美羅華+CVPx4周期

(每3周)再分期CVPx4周期(每3周)美羅華+CVP

x4周期

(每3周)SD,PD退出CR,PR美羅華375mg/m2i.v.day1環(huán)磷酰胺750mg/m2i.v.day1長春新堿1.4mg/m2i.v.day1強(qiáng)的松40mg/m2p.o.days1–5MarcusR,etal.Blood2005;105:1417–23第61頁/共109頁

緩解率CVP,%

(n=159)R-CVP,%

(n=162)pvalueCR830–CRu311–(CR/CRu

)1041p<0.0001PR4740–OR(CR+CRu+PR)5781p<0.0001CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:緩解率MarcusR,etal.Blood2005;105:1417–23第62頁/共109頁R-CVP:中位34月CVP:中位15月probabilityp<0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤

:疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)(隨訪53月)MarcusR,etal.

Blood2006;108:Abstract481第63頁/共109頁probabilityp=0.05531.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:總生存

(OS)(隨訪53月)p=0.029R-CVP:89％CVP:81％CVP:77％R-CVP:83％Marcus,etal.Blood2006:Abs.481第64頁/共109頁CVP±美羅華治療初治濾泡性

淋巴瘤:安全性MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87)

發(fā)生例數(shù)(%)

CVP(n=158)美羅華+CVP(n=162)血紅蛋白減少3(1.9)1(0.6)粒細(xì)胞減少23(14.5)39(24.0)血小板減少02(1.2)白細(xì)胞減少14(8.8)19(12.0)感染7(4.4)7(4.3)第65頁/共109頁CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié)顯著提高緩解率顯示生存益處美羅華+CVP方案毒性低,且出現(xiàn)的時(shí)間短

Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR81％57％0.0001CR41％10％0.0001中位疾病進(jìn)展時(shí)間34月15月

<0.00013年總生存率83％77％0.029第66頁/共109頁隨機(jī)6-8xCHOP

6-8x美羅華+CHOPCR,PRCR,PR隨機(jī)干擾素維持治療干細(xì)胞移植干擾素維持治療<60歲60歲CHOP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:研究設(shè)計(jì)(GLSG2000)HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)第67頁/共109頁CHOP±美羅華治療初治

濾泡性淋巴瘤:緩解率(GLSG2000)

CHOP

(n=205)(%)

R

-

CHOP(n=222)(%)

p

value

CR完全緩解

35(17%)

44(20%)

PR

部分緩解

150(73%)170(77%)

MR

微小緩解

11(5%)

4(2％)

PD

疾病進(jìn)展

7(3%)2(1%)

OR

總緩解

185(90%)214(96%)

0.005

HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)第68頁/共109頁與化療相比,R-CHOP一線治療顯著改善：

反應(yīng)率(p<0.005)TTF(p<0.0001)TTF優(yōu)勢在所有風(fēng)險(xiǎn)亞組中均觀察到OS(p=0.0493):R-CHOP90%CHOP84%ARR:6%(p=0.049)GLSG2000–5年隨訪結(jié)果CHOPMabThera-CHOPPatients(%)08060402010091p<0.00597ORR5-yearTTF3265p<0.00015-year

OS84p=0.049390Abstract2599.Session:Lymphoma:ChemotherapyandClinicalTrialsPosterII

Buskeetal.Sun7Dec5:30PM.MosconeCenter,HallA第69頁/共109頁CHOP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié)Buske,etal.Blood2006:482

美羅華＋CHOP獲得顯著生存優(yōu)勢德國的低度淋巴瘤研究組(GLSG)推薦美羅華＋CHOP

是一線治療FL的首選方案R-CHOPCHOPP值ORR96％90％0.011CR20％17％5年TTF65%32%＜0.00015年總生存率90%84%0.493HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)第70頁/共109頁美羅華375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/m2IVd1+2氮芥3x3mg/m2POd1–5強(qiáng)的松25mg/m2POd1–5晚期FL,IC和MCL18–75歲均初治患者隨機(jī)MCPx6周期(每4周1次)美羅華+MCP

x6周期

(每4周1次)再分期MCPx2周期(每4周1次)美羅華+MCP

x2周期

(每4周1次)SD,PD退出CR,PRFL予以干擾素維持治療MCP±美羅華治療初治濾泡性/套細(xì)胞淋巴瘤:研究設(shè)計(jì)(M39023)HeroldM,etal.Blood2006:484第71頁/共109頁MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

緩解率

R-MCP MCP p值FL患者

n=105

n=96ORR(%)

92.4

75 =0.0009CR(%)49.5

25 <0.0004HeroldM,etal.Blood2006:484第72頁/共109頁MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

無進(jìn)展生存率(PFS)(隨訪48月)1.00.750.50.250 010 20 30 40 5060(月)

R-MCP3年77.4%MCP3年44%R-MCP:中位PFS未達(dá)到MCP:中位PFS29月p<0.0001probability

R-MCP4年71%MCP4年40%HeroldM,etal.Blood2006:484MCP:中位29月R-MCP:中位未達(dá)到第73頁/共109頁MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

總生存率(OS)(隨訪48月)1.00.750.50.250 0 10 20 30 40 50 60(月)R-MCP:中位生存未達(dá)到MCP:中位生存未達(dá)到P=0.016

R-MCP3年88%MCP3年74%probabilityR-MCP4年87%MCP4年74%HeroldM,etal.Blood2006:484第74頁/共109頁MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

小結(jié)M39023(美羅華+MCP)試驗(yàn)再度證實(shí)了美羅華+化療一線治療濾泡性淋巴瘤的研究結(jié)果

M39021-美羅華+CVP,MarcusetalGLSG2000-美羅華+CHOP,Hiddemannetal美羅華-MCP作為濾泡性淋巴瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素)HeroldM,etal.Blood2006:484第75頁/共109頁

美羅華一線治療濾泡性淋巴瘤：小結(jié)歷史數(shù)據(jù)顯示化療不能延長總生存顯著提高臨床療效 #提高緩解率,尤其是完全緩解率 #延長無進(jìn)展生存/無失敗生存,總生存時(shí)間（OS）為FL患者帶來顯著的生存益處#美羅華一線治療FL，有效獲得臨床和分子生物學(xué)雙重緩解，為FL患者提供顯著的生存益處第76頁/共109頁研究方案隨訪時(shí)間無病生存總生存R-CVPvsCVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%:77%(p=0.029)R-CHOPvsCHOP48月60月:29月(TTF)(p0.0001)(4年)90%:81%(p=0.039)R-MCPvsMCP48月未達(dá)到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%:74%(p=0.016)各種美羅華聯(lián)合方案一線治療可延長FL的總生存第77頁/共109頁美羅華改變了FL的臨床病程1,2

美羅華改變了FL的治療1.FisherR,etal.

JClinOncol2005;23:8447–8452.

2.BritishColumbiaCancerAgencydata.時(shí)間(年)01015202550.80.60.40.201.01998–20061989–971980–88OS病人的治療將會(huì)受到怎樣的影響?BCCAdata第78頁/共109頁B細(xì)胞淋巴瘤維持治療,共識(shí)與探索

第79頁/共109頁為什么要維持治療淋巴瘤的特點(diǎn)：相當(dāng)一部分是潛在根治性因此淋巴瘤治療的目的首位：提高治愈率其次：OS/PFS/TTP…….如何來提高治愈率/OS…增加化療劑量（HD－chemo）新型藥物：免疫化療……超大劑量化療（PBSCT/Allo-BMT)緩解后的維持治療逐漸受到人們的重視第80頁/共109頁哪些類型的淋巴瘤需要維持治療？濾泡性淋巴瘤（復(fù)發(fā)）彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤？套區(qū)細(xì)胞性淋巴瘤？復(fù)發(fā)侵襲性淋巴瘤干細(xì)胞移植后的免疫治療？第81頁/共109頁惰性淋巴瘤患者的生存:

斯坦福經(jīng)驗(yàn),1960–1996AdaptedfromHorning.SeminOncol.1993;20(suppl5):75.患者(%)年1987-19961976-19861960-1975100604020080051015202530第82頁/共109頁復(fù)發(fā)FLCHOP每21天1次，最大6個(gè)療程利妥昔單抗+CHOP每21天1次，最大6個(gè)療程隨機(jī)化觀察利妥昔單抗維持*利妥昔單抗*375mg/m2

每3個(gè)月1次，持續(xù)2年或直至復(fù)發(fā)CR

PREORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復(fù)發(fā)FL:方案

vanOersal.Blood2005;106:Abs.353第83頁/共109頁利妥昔單抗維持

中位:51.6月觀察

中位:14.5月012345p<0.0001EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復(fù)發(fā)FL:中位PFS無進(jìn)展生存時(shí)間延長36月

Probability1.00.80.60.40.20vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年第84頁/共109頁利妥昔單抗維持3年85.1%觀察

3年77.1%01234560102030405060708090100Overallsurvivalp=0.011

EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復(fù)發(fā)FL:OSvanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年第85頁/共109頁觀察利妥昔單抗維持CHOP誘導(dǎo)治療p<0.0001年

012345p=0.004R-CHOP誘導(dǎo)治療年中位PFS:42.0月中位PFS11.6月中位PFS:23.1月中位PFS:51.9月

012345EORTC20981研究

中位PFS:根據(jù)誘導(dǎo)治療分組分析1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20ProbabilityProbabilityvanOers

al.Blood2005;106:Abs.353第86頁/共109頁研究患者類型誘導(dǎo)治療方案維持治療方案/療程中位PFS(維持:觀察)SAKK35/98初治/復(fù)發(fā)4xR1xR/2月x4療程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8xCVP4xR/6月x4療程

61月：15月EORTC20981復(fù)發(fā)6xCHOP/6xR-CHOP1xR/3月x8療程51.6月：14.5月利妥昔單抗維持治療初治/復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤HochsterHS,etal.al.Blood2005;106:Abs.349

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423.第87頁/共109頁清除微小殘余病灶延長無病生存時(shí)間利妥昔單抗維持治療濾泡性淋巴瘤KeyMessage第88頁/共109頁

患者(%)1987–19961976–19861960–1975年100806040200

0 5 10 15 20 25 302000–2010濾泡性淋巴瘤治療前瞻第89頁/共109頁侵襲性淋巴瘤的維持治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）!濾胞淋巴瘤3級(jí)（FL-G3）套區(qū)細(xì)胞性淋巴瘤(MCL)T-細(xì)胞性淋巴瘤第90頁/共109頁FollicularLymphomaAndDLBCL:

SurvivalandFailure-FreeSurvivalFollicularLymphomaDiffuselargaeB-cellLymphoma年生存率年生存率CASFFSCASFFS第91頁/共109頁藥物與腫瘤的相互作用藥物對(duì)腫瘤作用→藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的模式

①I級(jí)動(dòng)力學(xué)

②0級(jí)動(dòng)力學(xué)第92頁/共109頁DLBCL淋巴瘤現(xiàn)狀臨床療效:R-CHOPCR率>70%~50%左右病人可能根治前2－4年復(fù)發(fā)率達(dá)30％-40％治療目的是維持持續(xù)緩解狀態(tài)利妥昔維持治療的可行性在FL中有很高的有效性復(fù)發(fā)/難治MCL也有療效在DLBCL少有相關(guān)研究報(bào)道1.CoiffierB,etal.NEngJMed2002;346:235–242.2.ForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.第93頁/共109頁InternationalIndexandPrognosisShippMA.Blood1994;83:1165–73.第94頁/共109頁CHOP-DLBCL曾經(jīng)的一線標(biāo)準(zhǔn)方案

總生存率比較

Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年患者死亡3年生存預(yù)測CHOP-212268854%m-BACOD2239352％ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率(%)第95頁/共109頁GELA-LNH98.5:5-yearEFS100806040200

0 1 2 3 4 5 6 7FeugierP,etal.JClinOncol2005Yearsp=0.00