IR及二甲雙胍治療PCOS的分子機(jī)制

IR及二甲雙胍治療PCOS的分子機(jī)制第1頁(yè)/共30頁(yè)P(yáng)COS特征胰島素抵抗高胰島素血癥高雄激素血癥第2頁(yè)/共30頁(yè)胰島素抵抗機(jī)制遺傳因素胎兒宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)雄激素↑皮質(zhì)醇↑炎性因子↑脂源性因子↑干擾因素2.受體后環(huán)節(jié)IRS-1/2P胰島素胰島素受體胰島素受體底物-1/2PI3K磷脂酰肌醇-3-激酶AktPKCλ/ζ

蛋白激酶B蛋白激酶Cλ/ζGLUT4GSK-3α/β葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4攝取葡萄糖葡萄糖利用↓糖原合成↓Glycogensynthase糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶1.結(jié)合力下降第3頁(yè)/共30頁(yè)IR與PCOS——激素IRINS↑垂體敏感性↑GnRHLH↑肝臟IGFBP-1合成↓SHBG合成↓雄激素↑（雄烯二酮+睪酮）IGF↑卵巢LH-R↑IGF-R↑腎上腺P450C(CYP)肝臟INS清除率↓游離脂肪酸（FFA）第4頁(yè)/共30頁(yè)IR與PCOS——甾體激素生成（1）第5頁(yè)/共30頁(yè)IR與PCOS——甾體激素生成（2）StAR:steroidogenicacuteregulatoryproteinMAPK:mitogen-activatedproteinkinase3βHSD:3-β-hydroxysteroiddehydrogenase途徑1LHLH-RMAPK3/1?StARPCholTCGCFSHFSH-RMAPK3/13βHSDPCholMAPK3/13βHSD第6頁(yè)/共30頁(yè)IR與PCOS——甾體激素生成（3）CYP:cytochromeP450family途徑2LHLH-RCYP11A1PCholTCGCFSHFSH-RAromatase(CYP19A1)PCholCYP11A1TE第7頁(yè)/共30頁(yè)IR與PCOS——甾體激素生成（4）17α羥化酶CYP1717,20裂解酶CYP17P450C(CYP)第8頁(yè)/共30頁(yè)甾體激素合成示意圖第9頁(yè)/共30頁(yè)IR與PCOS——顆粒細(xì)胞增殖與凋亡？FasR死亡配體（FasL，TNF-α）FADDCaspase8Caspase3細(xì)胞凋亡2.凋亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑1.線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑基因調(diào)節(jié)BaxMtCytochromeCCaspase9細(xì)胞增殖CNND2CNNECyclD2,CyclEGCIAPsBal-2DasM,etal.JClinEndocrinolMetab,2008第10頁(yè)/共30頁(yè)IR與PCOS——內(nèi)膜IRINSPCOSINS-RIGF-R子宮內(nèi)膜基底層+上皮細(xì)胞IGFBP-1EREIGFs正反饋?zhàn)訉m內(nèi)膜細(xì)胞凋亡Bcl-2/Bax無(wú)P保護(hù)子宮內(nèi)膜增生子宮內(nèi)膜癌A↑,T↑AR↑內(nèi)膜容受性標(biāo)志物子宮內(nèi)膜容受性次要？主要？第11頁(yè)/共30頁(yè)IR,PCOS與代謝綜合征PCOS（IR,高INS血癥）心血管疾?。ǜ哐獕骸⒐谛牟。┲x紊亂（高TG,TC,LDL,低HDL血癥）2型糖尿病肥胖內(nèi)臟性肥胖持續(xù)低度炎癥狀態(tài)纖溶異常血管內(nèi)皮損傷（微量蛋白尿）失代償?shù)?2頁(yè)/共30頁(yè)二甲雙胍格華止（鹽酸二甲雙胍）第13頁(yè)/共30頁(yè)二甲雙胍作用途徑AMPK:5'AMP-activatedproteinkinaseor5'adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase二甲雙胍肝臟外周組織（骨骼肌、腸）卵巢AMPK（PKA）線粒體復(fù)合物1ATP↓ATP/ADP↓ATP/AMP↓激活第14頁(yè)/共30頁(yè)羥甲基戊二酰輔酶A丙二酰輔酶A脫羧酶乙酰輔酶A羧化酶脂肪酸?；o酶A甘油-3-磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶Metformin二甲雙胍與脂代謝肝臟膽固醇↓脂肪酸↓甘油三酯↓第15頁(yè)/共30頁(yè)氨基酸代謝哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白真核延伸因子2激酶第16頁(yè)/共30頁(yè)二甲雙胍與氨基酸代謝哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白真核延伸因子2激酶肝臟蛋白質(zhì)↓Metformin第17頁(yè)/共30頁(yè)糖異生胰高血糖素磷酸烯醇丙酮酸羧激酶葡萄糖-6-磷酸酶第18頁(yè)/共30頁(yè)二甲雙胍與糖異生肝臟血糖↓第19頁(yè)/共30頁(yè)AMPK對(duì)血糖的穩(wěn)定作用1-4對(duì)所有AMPK激動(dòng)劑（二甲雙胍、噻唑烷二酮、AICAR）通用5應(yīng)視具體情況AMPK第20頁(yè)/共30頁(yè)二甲雙胍與PCOS——激素IRINS↑垂體敏感性↑GnRHLH↑肝臟IGFBP-1合成↓SHBG合成↓雄激素↑（雄烯二酮+睪酮）IGF-1↑卵巢LH-R↑IGF-R↑腎上腺P450C(CYP)肝臟INS清除率↓游離脂肪酸（FFA）第21頁(yè)/共30頁(yè)二甲雙胍與甾體激素

——FSH介導(dǎo)，直接作用于GCprogesteroneToscaL,etal.BiolReprod,2006第22頁(yè)/共30頁(yè)二甲雙胍與顆粒細(xì)胞增殖1.IGF1介導(dǎo)GCFSHFSH-R基因調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖CNND2CNNECyclD2,CyclE2.FSH介導(dǎo)ToscaL,etal.Reproduction,2010ToscaL,etal.BiolReprod,2006第23頁(yè)/共30頁(yè)二甲雙胍與顆粒細(xì)胞凋亡FasL↓，DNA碎片↓GC凋亡↓OnalanG,etal.HumReprod,2005第24頁(yè)/共30頁(yè)二甲雙胍與內(nèi)膜IRINSPCOSINS-RIGF-R子宮內(nèi)膜基底層+上皮細(xì)胞IGFBP-1EREIGFs正反饋?zhàn)訉m內(nèi)膜細(xì)胞凋亡Bcl-2/Bax無(wú)P保護(hù)子宮內(nèi)膜增生子宮內(nèi)膜癌A↑,T↑AR↑