他汀類藥物預(yù)防動脈粥樣硬化的重大進(jìn)展(程蘊(yùn)琳)

動脈粥樣硬化與心血管疾病約45%的80歲老人患有心血管疾病58%的85歲或以上老年人死于心血管疾病其中冠心病是最常見的心血管疾病大約1/3的急性心肌梗死60%因急性心肌梗死死亡為≥75歲老年人。當(dāng)前1頁，總共116頁。當(dāng)前2頁，總共116頁。Thin,rupturedfibrouscapwiththrombusDensemacrophageinfiltrationBoyleetal.JPathol

1997;181:93-9.PathologyofAcuteCoronarySyndromes當(dāng)前3頁，總共116頁。當(dāng)前4頁，總共116頁。當(dāng)前5頁，總共116頁。AdvancedAtherosclerosisIntimalsmoothmusclecellsbecomesenescentActivatedmacrophagesinduceintimalsmoothmusclecelldeathanddegradematrixinthefibrouscap當(dāng)前6頁，總共116頁。AdventitiaThrombusThrombusformsandextendsintothelumenandtheplaqueLipidcoreUnstableCoronaryArteryDisease當(dāng)前7頁，總共116頁。AdventitiaPlateletsaggregateatsiteofrupture/erosionUnstableCoronaryArteryDiseaseLipidcore當(dāng)前8頁，總共116頁。AdventitiaLipidcoreUnstableStatinsStableLipidcoreAdventitia當(dāng)前9頁，總共116頁。根據(jù)Framingham研究資料60歲以上男性或女性高膽固醇血癥的發(fā)生率最高血漿TC/HDL-C比值對80歲以上男女老年人仍可預(yù)測女性直至90歲血漿膽固醇水平仍可預(yù)測冠心病的危險(xiǎn)。當(dāng)前10頁，總共116頁。美國每年約有50萬AMI患者其中40%-50%伴ST段抬高25%-30%非致死MI患者僅在常規(guī)心電檢查或病解中發(fā)現(xiàn)AMI總病死率5-30%之間，其中半數(shù)死亡（室顫）發(fā)生于治療之前抵達(dá)醫(yī)院的患者約25%死亡于起初的48h當(dāng)前11頁，總共116頁。男性首次年齡較女性年齡早10年美國每年住院的不穩(wěn)定型心絞痛患者約75萬非ST段抬高的35萬當(dāng)前12頁，總共116頁。一、降脂治療與減少心血管事件當(dāng)前13頁，總共116頁。GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關(guān)性:流行病學(xué)研究10年冠心病死亡率(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險(xiǎn)性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)

(MRFIT)(n=361,662)235-264265-294≥2951502002503005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險(xiǎn)性增加2%205-234當(dāng)前14頁，總共116頁。降脂治療：遞減定律

259201510508765430.21.94.8膽固醇

(mM)冠心病6年死亡率（％）每減低50mg避免發(fā)生的事件Source:MRFIT當(dāng)前15頁，總共116頁。-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C腦卒中總死亡率%**??§*可信限未報(bào)告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C對冠心病事件

和總死亡率的影響非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率當(dāng)前16頁，總共116頁。即使TC正常，低水平HDL膽固醇仍能增加冠心病危險(xiǎn)：

Framingham心臟研究HDL膽固醇和TC水平對CHD危險(xiǎn)的影響：受試者年齡為48至83歲之間。CastelliWPetal.JAMA.1986;256:2835-2838.02468101214<4040-4950-5960<200230-259200-229260HDL膽固醇(mg/dL)TC

(mg/dL)冠心病的14年發(fā)病率(%)11.2411.9112.5011.916.564.679.055.534.854.153.772.782.063.8310.76.6當(dāng)前17頁，總共116頁。臨床試驗(yàn)5年心梗發(fā)生率（%）危險(xiǎn)性115150142192941391121501221883531232434事件↓%終點(diǎn)LDL基礎(chǔ)LDL無冠心?。话隳懝檀妓剑虷DL膽固醇水平冠心病無冠心?。吣懝檀妓?2.613.2/15.97.92.84SCARELipidWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4s(Lancet94'344:1383-89).CARE(1001-09),LIPID(NEJM98':339:1349-57),AFCAPS(TexCaps)(JAMA98':279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95'333:1301-07).LDL下降幅度（%）3525322623冠心病＋高膽固醇水平當(dāng)前18頁，總共116頁。5項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的共同特點(diǎn)北歐辛伐他汀生存研究（4S）；西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究（WOSCOPS）冠心病事件復(fù)發(fā)研究（CARE）；普伐他汀對冠心病的長期干預(yù)(LIPID)空軍／得州冠狀動脈粥樣硬化研究(AFCAPS/TexCAPS)試驗(yàn)所采用的調(diào)脂藥物都是他汀類，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特別顯著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致殘率明顯降低，尤其是總體死亡率顯著降低，對腦血管事件療效也相當(dāng)顯著；非心血管病死亡率（如癌癥、自殺等）并未增加；肯定了應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療的臨床益處。4S(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.1994;344:1301-1307)WOSCOPS(NewEnglJMed1995;333(20):1301-1307)CARE(GoldbergRBetal.Circulation1998;98:2513-2519)LIPID(NEJM1998:339:1349-57)AFCAPS/TexCAPS(DownJRetal.JAMA1998;279(20):1615-1622)當(dāng)前19頁，總共116頁。中國人的血脂狀況中美協(xié)作研究，北京、廣州，1983-1985年男性和女性，年齡35-44歲無論男性還是女性，膽固醇水平均較低：–TC均值為175mg/dl(4.5mmol/L)–LDL–C均值為100mg/dl(2.6mmol/L)HDL–C均值為男性為51mg/dl(1.3mmol/L);女性為55mg/dl(1.42mmol/L)血脂異常率：–20%的人TC200-240mg/dl(5.2-6.2mmol/L)–7-10%的人TC>240mg/dl(6.2mmol/L)–25%的男性HDL-C<35mg/dl(0.9mmol/L),女性<45mg/dl(1.2mmol/L)BMI、吸煙、飲食及運(yùn)動與血脂水平相關(guān)PRC-USResearchGroup,Circulation1992;85:1083-96;Taoetal.,IntJEpidemiol1992;21:893-903;Zhouetal.,IntJEpidemiol1995;24:528-348888當(dāng)前20頁，總共116頁。8-13年冠心病死亡的危險(xiǎn)度（年齡和性別校正），上海，1972-1986中國人膽固醇與冠心病的關(guān)系ChenZetal.BMJ1991;303:276-82.N=9021;冠心病死亡=43；Chi2fortrend=8.35,P<0.01總膽固醇(mmol/L)00.20.40.60.811.21.41.61.8<3.5(138)3.54-4.104.11-4.62>4.63(180)危險(xiǎn)度當(dāng)前21頁，總共116頁。糖尿?。何ｋU(xiǎn)性與冠心病相當(dāng)Framingham10年冠心病危險(xiǎn)預(yù)測NCEPATPIII的部分特征NCEPATPIII指南.JAMA.2001;285:2486-2497.考察多種危險(xiǎn)因素最佳水平的LDL膽固醇<100mg/dL：原為100mg/dL低水平的HDL膽固醇為<40mg/dL：原為<35mg/dL脂質(zhì)和脂蛋白分類修訂推薦進(jìn)行完整的脂蛋白譜檢查（TC、LDL、HDL、TG）第二選擇：空腹TC和HDL；如果TC>200mg/dL或HDL<40mg/dL，繼續(xù)進(jìn)行脂蛋白譜檢查篩查/檢測的新建議當(dāng)前22頁，總共116頁。CHD或 <100 100 >100to130等同CHD?2+危險(xiǎn)因素 <130 130 >130to1600-1危險(xiǎn)因素 <160 160 >160to190NCEPATPIIILDL膽固醇治療目標(biāo)及治療建議*權(quán)威人士對何時(shí)開始藥物治療，意見尚未統(tǒng)一。?本類指沒有冠心病的臨床表現(xiàn)但具有冠心病事件相似危險(xiǎn)的患者（如糖尿病、多危險(xiǎn)因素或其他形式的動脈粥樣硬化性疾病如外周動脈疾?。?。NCEPATPIIIgiudeline.JAMA.2001;285:2486-2497.開始治療性生活方式改變目標(biāo)開始藥物治療*LDL膽固醇水平（mg/dL）當(dāng)前23頁，總共116頁。大多數(shù)患者沒有達(dá)到

NCEPATPII的治療目標(biāo)達(dá)到NCEPATPIILDL膽固醇治療目標(biāo)的患者(%)PearsonTAetal.ArchInternMed.2000;160:459-467.低危(n=1143)高危(n=2285)冠心病(n=1460)全部患者(N=4888)68371838020406080100當(dāng)前24頁，總共116頁。降脂目標(biāo)《血脂異常防治建議》治療目標(biāo)值動脈粥樣硬化病(-)其它危險(xiǎn)因子(-)TC＜5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C＜3.64mmol/L(140mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)動脈粥樣硬化病(-)其它危險(xiǎn)因子(+)TC＜5.20mmol/L(200mg/dl)LDL-C＜3.12mmol/L(120mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)動脈粥樣硬化病(+)TC＜4.68mmol/L(180mg/dl)LDL-C＜2.60mmol/L(100mg/dl)TG＜1.70mmol/l(150mg/dl)當(dāng)前25頁，總共116頁。1999年京、滬、穗三大城市17家三甲醫(yī)院（1000例心血管、內(nèi)分泌及神經(jīng)內(nèi)科總達(dá)標(biāo)只有10%，心血管內(nèi)科只有5.1%；2000年L-TAP12省市2217例高TC患者總達(dá)標(biāo)24.8%，冠心病達(dá)標(biāo)15.8%.降脂達(dá)標(biāo)調(diào)查當(dāng)前26頁，總共116頁。2003年發(fā)表的PROSPER研究（propectiveStudyofProvastatinintheElderlyatRisk）入選5804例70歲以上老年患者（70-82歲，平均76歲）其中50%患有心血管疾病50%為心血管疾病高危者服用普伐他汀40mg/天，平均隨訪3.2年當(dāng)前27頁，總共116頁。結(jié)果顯示冠心病死亡、非致死性心梗、致死性非致死性腦卒中的聯(lián)合臨床終點(diǎn)降低15%其中冠心病死亡和非致死性心梗減少19%冠心病死亡減少24%具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義用普伐他汀治療48例老年患者可防止1例心臟事件的發(fā)生當(dāng)前28頁，總共116頁。首次顯示在70歲以上老年患者降低血漿膽固醇對心腦血管病防治的益處也彌補(bǔ)了4S、CARE、和LIPID等大規(guī)模臨床研究入選患者在年齡70歲以上所受的限制帶來的缺陷當(dāng)前29頁，總共116頁。Post-CABG與LIPS研究結(jié)果說明無論是經(jīng)介入方式還是手術(shù)方式接受血管重建的患者只有聯(lián)合使用他汀類藥物才能真正地、更有效的改善預(yù)后減少主要血管事件的發(fā)生和再次行血管重建術(shù)。當(dāng)前30頁，總共116頁。MIRACL研究結(jié)果顯示無ST段抬高的急性冠脈綜合癥患者早期使用他汀類藥物，可減少缺血的發(fā)生并且用藥是安全的。當(dāng)前31頁，總共116頁。最近發(fā)表的心臟保護(hù)研究（HPS）：英國歷時(shí)8年研究后發(fā)表的Heartprotectstudy（HPS）時(shí),正值剛剛公布了美國的ATPⅢ之后在這8年中及更近期的大量RCT充分確定他汀類藥物預(yù)防動脈粥樣硬化的重大作用。當(dāng)前32頁，總共116頁。HPS入選20536例80歲以下各種年齡段人群包括65歲以下、65-69歲、70-74歲以及75歲以上人群的療效相同他們中除冠心病患者外還有腦卒中，周圍血管疾病糖尿病或高血壓病人當(dāng)前33頁，總共116頁。當(dāng)前34頁，總共116頁。其基線TC和LDL-C水平不高或輕中度升高（LDL-C≥3.5mmol/L）平均隨訪5年結(jié)果與安慰組相比使用辛伐他汀40mg/天總死亡率下降13%（p=0.0003）因心血管事件死亡下降27%（p＜0.0001）主要冠脈事件下降27%（p＜0.0001）腦卒中下降25%（＜0.0001）當(dāng)前35頁，總共116頁。心臟保護(hù)研究

舒降之治療對不同血管事件的作用11.8%8.7%5.7%4.3%11.7%9.1%發(fā)生事件主要事件卒中血管再通術(shù)患者數(shù)12128985854441205939患者百分比%151050相對危險(xiǎn)性=27%p＜0.007安慰劑（n=10.267）舒降脂（n=10.269相對危險(xiǎn)性=25%）p＜0.001相對危險(xiǎn)性=24%p＜0.001當(dāng)前36頁，總共116頁。各亞組分析結(jié)果（包括糖尿病、高血壓、高齡、腦卒中或PAD）與總的結(jié)果高度一致尤其對不同基線LDL-C水平的亞組，包括LDL-C＜3.0mmol/L的6793例研究結(jié)果一致當(dāng)前37頁，總共116頁。橫紋肌溶解癥的發(fā)生率：辛伐他汀組為0.05%安慰組為0.03%并且與一般成年人相比老年人群組未見藥物的不良反應(yīng)率的增加。當(dāng)前38頁，總共116頁。REVERSAL研究2003.11在AHA公布方法：血管內(nèi)超聲評估冠狀動脈壁全程動脈粥樣硬化斑塊總負(fù)荷，結(jié)果表明，隨訪18個(gè)月，普伐他汀40mg/d組仍可見斑塊的進(jìn)展，而阿托伐他?。?0mg/d）強(qiáng)化降脂組終止了斑塊進(jìn)展，兩組差異顯著。當(dāng)前39頁，總共116頁。當(dāng)前40頁，總共116頁。當(dāng)前41頁，總共116頁。REVERSAL試驗(yàn)證實(shí)，強(qiáng)化降脂能阻止動脈粥樣硬化的生物學(xué)進(jìn)展當(dāng)前42頁，總共116頁。

從REVERSAL到PROVE-IT

他汀革命的重大突破當(dāng)前43頁，總共116頁。PROVE-IT研究2004.3.9，ACC公布PROVE-IT研究結(jié)果。該項(xiàng)大規(guī)模前瞻性雙盲隨機(jī)試驗(yàn)第一次直接對比兩個(gè)不同他汀類藥物不同劑量對心血管預(yù)后終點(diǎn)的影響。試驗(yàn)共入選4162例ACS患者，隨即分組后分別接受已有試驗(yàn)證據(jù)可延緩動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展和改善預(yù)后的普伐他汀（40mg/d）和阿托伐他?。?0mg/d）強(qiáng)化降脂治療，平均隨訪24個(gè)月（18-36月）。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為全因死亡率、心肌梗塞、有證據(jù)的需再次住院的不穩(wěn)定心絞痛和隨機(jī)后至少30天進(jìn)行血管重建術(shù)的復(fù)合終點(diǎn)。當(dāng)前44頁，總共116頁。當(dāng)前45頁，總共116頁。ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.LDL-C基線106mg/dl降低10％至95mg/dl降低42％至62mg/dl當(dāng)前46頁，總共116頁。PROVE-IT研究C反應(yīng)蛋白在PROVE-IT研究中的變化比較CRP普伐他汀40毫克阿托伐他汀80毫克P值CRP水平的變化↓83％↓89％<0.001當(dāng)前47頁，總共116頁。當(dāng)前48頁，總共116頁。安全性比較兩組均無橫紋肌溶解癥發(fā)生，因肌痛或CPK增高需停藥者在阿托伐他汀組為3.3％，普伐他汀組為2.7％，無顯著差異。肝酶（ALT>正常上限3倍）者在阿托伐他汀組為3.3％，多于普伐他汀組的1.1％（p<0.001），但因ALT升高需減少藥物劑量的情況分別為1.9％和1.4％，無顯著差異。當(dāng)前49頁，總共116頁。PROVE-IT的啟示（一）對于ACS這種高?；颊邞?yīng)及早應(yīng)用和足量他汀類藥物——早干預(yù)，早獲益；充分干預(yù)，更大獲益。首次把LDL-C水平降至62mg/dl，效果快而明顯，未見安全性問題。對于ACS高?；颊撸坏x用有效藥物，同時(shí)要選擇充分劑量，實(shí)現(xiàn)雙有效——有效藥物＋有效劑量當(dāng)前50頁，總共116頁。PROVE-IT的啟示（二）進(jìn)一步積累了阿托伐他汀80mg/dl劑量安全性的證據(jù)。REVERSAL和PROVE-IT的結(jié)果將成為血脂異常干預(yù)指南的重要依據(jù)。我國進(jìn)一步積累較大劑量他汀安全性研究，對于ACS和其他高危人群及早用藥、合理增大他汀劑量是必要的當(dāng)前51頁，總共116頁。國家九·五攻關(guān)課題血脂康調(diào)整血脂對冠心病二級預(yù)防的研究新話題新貢獻(xiàn)當(dāng)前52頁，總共116頁。本研究目的與意義在東方人群中，應(yīng)用血脂康膠囊長期治療血清總膽固醇在4.40～6.47mmol/L（170～250mg/dl）的心肌梗塞存活者。以判定：能否降低再次心肌梗塞的發(fā)生率及冠心病病死率能否減少腦卒中發(fā)生率與病死率能否減少總死亡率能否減少冠心病事件觀察血脂康的長期療效與安全性當(dāng)前53頁，總共116頁。研究設(shè)計(jì)--國際接軌雙盲、隨機(jī)，安慰劑對照試驗(yàn)

研究單位：中國醫(yī)科院阜外心血管病醫(yī)院牽頭全國19個(gè)省市區(qū)共66家醫(yī)療中心協(xié)作觀察對象：18～75歲中國的男女心梗后存活者血清TC水平4.40～6.47mmol/L(170-250mg/dl)；血清TG水平≤4.52mmol/L(400mg/dl)觀察病例：4000～6000例隨診時(shí)間：3～6年，平均4年當(dāng)前54頁，總共116頁。研究用藥

冠心病二級預(yù)防研究（4S、CARE、LIPID)---均使用西方國家生產(chǎn)的他汀類藥物。本課題選用國產(chǎn)天然他汀

血脂康膠囊

*從28個(gè)備選國際國內(nèi)標(biāo)書中經(jīng)專家嚴(yán)格篩選，血脂康脫穎而出。當(dāng)前55頁，總共116頁。研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：致死性心肌再梗塞及冠心病死亡(致死性心梗、冠心病猝死及其他冠心病死亡)

次要目標(biāo)：其它心腦血管病事件非心血管病事件（癌癥、意外傷亡、自殺等）PTCA及CABG的需求各種原因的住院次數(shù)與天數(shù)總死亡當(dāng)前56頁，總共116頁。治療計(jì)劃a.血脂康0.6g或安慰劑0.6g,Bid；b.8周及每半年檢測血脂及安全指標(biāo)；c.隨診登記服藥情況及發(fā)生的事件。當(dāng)前57頁，總共116頁。入選病例基本情況：

對照組與服藥組入選時(shí)，在年齡、性別、病史、基本用藥及血脂水平等基本情況無差異，具有可比性。入選病例數(shù)：

超額完成入選病例隨訪情況：入選病例隨訪工作按照課題方案正在進(jìn)行，最長隨訪時(shí)間已達(dá)4.5年（至2001年6月）。當(dāng)前58頁，總共116頁。喜人的結(jié)果—有效調(diào)節(jié)血脂TCTGLDL-CHDL-C*由于觀察時(shí)間尚短，死亡例數(shù)尚不足作出最后統(tǒng)計(jì)。（數(shù)據(jù)待發(fā)表）當(dāng)前59頁，總共116頁。不良反應(yīng)事件血脂康膠囊毒副作用小，長期服用安全——兩組共同統(tǒng)計(jì)當(dāng)前60頁，總共116頁。衛(wèi)生部驗(yàn)收結(jié)果“治療組在降低血TC，LDL-C，TG方面均有明顯療效，同時(shí)能升高HDL-C取得滿意效果，但由于時(shí)間尚短，冠心病及腦卒中發(fā)病死亡例數(shù)尚不足于作出最后統(tǒng)計(jì)。我國中藥進(jìn)行如此嚴(yán)格、大規(guī)模、隨機(jī)對照研究尚屬首次，結(jié)果對發(fā)展中醫(yī)藥及提高國產(chǎn)藥品在國際市場競爭力有重大作用。建議按原計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行隨訪研究，直至得出明確結(jié)果。通過驗(yàn)收2000.11

(摘自衛(wèi)生部評審意見)當(dāng)前61頁，總共116頁。首次在東方人群中進(jìn)行的大規(guī)模、長周期的冠心病二級預(yù)防研究首次用國產(chǎn)藥對冠心病二級預(yù)防進(jìn)行的大規(guī)模試驗(yàn)首次在中國進(jìn)行的大型調(diào)脂干預(yù)試驗(yàn)血脂康的卓越貢獻(xiàn)當(dāng)前62頁，總共116頁。二、調(diào)脂外作用抗動脈粥樣硬化作用抗血栓作用當(dāng)前63頁，總共116頁。保護(hù)血管內(nèi)膜抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移抑制LDL-C氧化修飾減少小而密LDL抑制單核細(xì)胞聚集消除動脈粥樣硬化斑塊血脂康調(diào)脂外作用（一）更有效防治動脈粥樣硬化當(dāng)前64頁，總共116頁。血管內(nèi)皮功能主要反映指標(biāo)內(nèi)皮依賴性血流介導(dǎo)的舒張反應(yīng)（FMD）：先測定靜息狀態(tài)下基礎(chǔ)肱動脈內(nèi)徑，然后進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn)評價(jià)內(nèi)皮依賴性血流介導(dǎo)的肱動脈舒張后的內(nèi)徑。數(shù)值以血管內(nèi)徑的變化率表示。FMD越小，內(nèi)皮功能越差。NO：內(nèi)皮功能減退的標(biāo)志是內(nèi)皮細(xì)胞的NO產(chǎn)生減少。

NO下降，代表內(nèi)皮功能衰退內(nèi)皮素（ET）：血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的迄今所知體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷是ET釋放的一個(gè)重要機(jī)制。

ET增加，代表內(nèi)皮損傷當(dāng)前65頁，總共116頁。Statin改善內(nèi)皮功能心臟X綜合癥（心絞痛性胸痛、運(yùn)動試驗(yàn)陽性等），被認(rèn)為是冠脈微血管內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致血液灌流不暢所致。40例心臟X綜合癥病人（排除LVH、高血壓、糖尿病、LDL≥160mg/dl），以pravastatin(40mg/day)治療3個(gè)月，微血管血流顯著改善、運(yùn)動試驗(yàn)后有26%者心肌缺血癥狀和1mm-ST壓低完全消失。上述證據(jù)表明，Statin治療有益于內(nèi)皮功能改善。

KayikciogluM.EurHeartJ.200324(22):1999-2005.當(dāng)前66頁，總共116頁。改善內(nèi)皮功能他汀類藥物能改變高膽固醇血癥時(shí)血管內(nèi)皮的旁分泌功能，使內(nèi)皮從主要是促血栓形成和血管痙攣向抗血栓和擴(kuò)張血管方向轉(zhuǎn)變。他汀類治療改善高膽固醇血癥患者內(nèi)皮功能的機(jī)理與NO(上調(diào)eNOS)有關(guān)。NO調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮抗動脈粥樣硬化功能，包括抑制白細(xì)胞和血小板的黏附、調(diào)節(jié)血管張力，以及血流與血管壁之間抗血栓界面的產(chǎn)生和維持。當(dāng)前67頁，總共116頁。血脂康改善FMD12.91**與對照組及治療前比較P<0.01治療前治療8w血流介導(dǎo)舒張反應(yīng)(%)內(nèi)皮依賴性6.866.988.32血脂康組n=30安慰劑組n=28《中國動脈硬化雜志》2001，9（3）：235當(dāng)前68頁，總共116頁。血脂康提高NO水平42.2812.6851.8613.86*治療前治療后n=50例，血脂康0.6g/d,8W*P<0.01血脂康降低ET水平85.4623.4860.6819.42*治療前治療后單位:μmol/L單位:ng/L當(dāng)前69頁，總共116頁。Statin的抗炎和抗氧化應(yīng)激作用

選擇高血脂但不伴有冠心病患者，atorvastatin(10mg/d)治療12周，比較其治療前后動脈粥樣硬化中氧化應(yīng)激通路的血漿特異性分子指紋（硝基酪氨酸NO2Tyr、氯化酪氨酸、二酪氨乙脂等）、脂蛋白、C反應(yīng)蛋白Statin治療使氯化酪氨酸,NO2Tyr,and二酪氨乙脂顯著降低(30%,25%,and32%,P<0.02each)，總膽固醇和apoB-100降低(25%and29%,P<0.001each).正酪氨酸和CRP降低不顯著(9%and11%,P>0.10each).Statin誘導(dǎo)的氧化指標(biāo)的降低，與脂質(zhì)和脂蛋白的降低沒有相關(guān)性，而是可能與髓過氧化物酶系統(tǒng)有關(guān)。

ShishehborMH.Circulation2003108(4):426-31.

當(dāng)前70頁，總共116頁?？寡缀涂姑庖咦饔肅D40-CD40L信號通路在血管各細(xì)胞對炎癥的反應(yīng)中有重要作用Statin可降低IFN-γ誘導(dǎo)的人血管細(xì)胞（包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞）CD40表達(dá)。用重組人CD40L激活血管細(xì)胞，給予Statin能顯著減少IL-6,IL-8和MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白）表達(dá)。對人頸動脈粥樣硬化病變作免疫染色研究，發(fā)現(xiàn)Statin治療組CD40表達(dá)顯著少于對照組。提示它汀類藥物抗動脈粥樣硬化作用的可能機(jī)理?？赡茏鳛槊庖哒{(diào)節(jié)劑用于器官移植后。Mulhaupt.CardiovascRes.2003；59(3):755-66.

當(dāng)前71頁，總共116頁。血脂康顯著減少冠心病患者炎性反應(yīng)CRPmg/LICAM-1mg/ml阜外心血管病醫(yī)院,第二屆全國血脂異常學(xué)術(shù)研究會論文匯編大會論文交流：20016.5±8.812.4±5.98.1±5.3**與治療前比較P<0.0126.7±11.412.5±8.7*12.8±9.6*當(dāng)前72頁，總共116頁。血脂康增加纖溶儲備功能t-PA×102IU/ml

＊＊注：t-PA＝（恢復(fù)血流即刻t-PA活性）－（阻斷血流前t-PA活性）

反映纖溶儲備功能，數(shù)值越大，抗血栓能力越強(qiáng)＊與服藥前相比P＜0.05與安慰劑組比較P＜0.05中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志2002，5（1）：61－62當(dāng)前73頁，總共116頁。血脂康降低PAI活性97.598.370.196.565.394.9＊＊中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志2002，5（1）：61－62＊與服藥前相比P＜0.05與安慰劑組比較P＜0.05當(dāng)前74頁，總共116頁。34.2%0.41±0.10.27±0.90.42±0.10.39±0.18.4%0.10.20.30.4血脂康吉非羅齊血脂康減低TXB2、升高6-Keto-PGF1a0.5TXB2治療前治療后65.4%0.172±0.0610.104±0.0430.124±0.0570.111±0.04911.7%0.110.120.130.14血脂康吉非羅齊0.156-Keto-PGF1a治療前治療后0.160.170.18當(dāng)前75頁，總共116頁。血脂康抑制平滑肌細(xì)胞增殖02550100200濃度(μg/ml)10203051.635.323.514.19.2405072小時(shí)后計(jì)數(shù)×104隨血脂康濃度增加，血管平滑肌細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸減少P<0.05《中華內(nèi)科雜志》1998，37（6）：400當(dāng)前76頁，總共116頁。血脂康抑制平滑肌細(xì)胞遷移02550100200濃度(μg/ml)100200300657.42327.67141.9290.92400500隨血脂康濃度增加，3H-TdR摻入率逐漸下降(P<0.05)《中華內(nèi)科雜志》1998，37（6）：4003H-TdR摻入率（cpm）600141.92當(dāng)前77頁，總共116頁。血脂康明顯減少小而密LDL-C的含量20406065.7*55.6高膽固醇血癥混合性高脂血癥67.8*52.8治療前治療后*與治療前比較P<0.05血脂康1.2g/d療程8周阜外醫(yī)院研究成果第二屆全國血脂異常學(xué)術(shù)研討會論文匯編小而密低密度脂蛋白(%)80當(dāng)前78頁，總共116頁。血脂康抑制LDL-C氧化修飾對照組血脂康組《中華內(nèi)科雜志》1999，38（8）：520812243648時(shí)間(小時(shí))REM1.52.02.52.001.772.151.772.541.692.581.902.752.00注:REM:瓊膠相對電泳遷移率REM越高,氧化修飾越嚴(yán)重經(jīng)配伍組設(shè)計(jì)方差分析,兩組相比差異有顯著性P<0.05當(dāng)前79頁，總共116頁。血脂康抑制高脂血癥患者單核細(xì)胞粘附單核細(xì)胞表面CD11b的相對熒光強(qiáng)度和平均熒光強(qiáng)度均下降；淋巴細(xì)胞表面CD11b的相對熒光強(qiáng)度和平均熒光強(qiáng)度以及表達(dá)百分率也降低；單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附率從5.50%2.30%降低到1.75%0.85%當(dāng)前80頁，總共116頁。

血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔面活性凝血調(diào)節(jié)物（thrombomodulin，TM)的表達(dá)，對血管抗血栓形成至關(guān)重要。atorvastatin顯著增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞株EA.hy926表達(dá)thrombomodulin表明statin存在降脂以外保護(hù)的作用。ShiJ.BloodCoagulFibrinolysis.2003Sep;14(6):575-85.

Statin抑制血栓形成當(dāng)前81頁，總共116頁。抗栓作用降低血小板反應(yīng)性（血小板TXA2產(chǎn)生減少）可能逆轉(zhuǎn)高膽固醇血癥時(shí)血栓形成-纖溶失衡。在凝血瀑布的各階段抑制促凝活性，包括組織因子活性、凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，以及凝血酶的活性和降低纖維蛋白原水平。并通過影響tPA和PAI-1活性刺激纖溶作用。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、冠脈內(nèi)皮細(xì)胞的體外研究中，阿托伐它汀和辛伐它汀中被證實(shí)能明顯增加thrombomodulin（TM）的表達(dá)和活性。當(dāng)前82頁，總共116頁。斑塊穩(wěn)定作用它汀類藥物能防止LDL的氧化，其機(jī)理可能是通過保存內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)(超氧化物歧化酶)的活性。減少巨噬細(xì)胞攝取氧化型LDL。減少黏附分子在血管中的表達(dá)。抑制巨噬細(xì)胞活化,減少金屬蛋白酶等的產(chǎn)生,使斑塊不易破裂。影響巨噬細(xì)胞抑制組織因子的表達(dá)，減少血栓性事件的發(fā)生。抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和移行，抑制斑塊生長和新病變的形成，抑制動脈粥樣硬化發(fā)展。當(dāng)前83頁，總共116頁。穩(wěn)定粥樣斑塊和抑制血栓形成斑塊穩(wěn)定性和成血栓能力是決定AS發(fā)生發(fā)展、有無臨床表現(xiàn)的決定因素選擇32例高膽固醇血癥伴冠心病患者，simvastatin20mg/day治療14周與治療前相比，simvastatin顯著降低了：①脂蛋白水平(allP<0.01)，②血漿MMP-9（金屬蛋白酶-9，可使粥樣斑塊破裂、繼而形成血栓、導(dǎo)致急性冠脈事件）、TF（組織因子，啟動凝血）和PAI-1(P=0.009,P=0.032,andP=0.007)水平。試驗(yàn)結(jié)果還顯示，斑塊穩(wěn)定性和血栓形成與血漿脂蛋白間無相關(guān)性。SonJW,IntJCardiol.2003Mar;88(1):77-82

當(dāng)前84頁，總共116頁。穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊抗炎作用、抑制巨噬細(xì)胞分泌MMP-2抗血小板作用抗凝血作用改善內(nèi)皮功能血脂康調(diào)脂外作用（二）抗血栓作用，防治急性冠狀綜合癥冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂誘發(fā)的局部血栓形成是急性冠狀動脈綜合征最重要的病理基礎(chǔ)。當(dāng)前85頁，總共116頁。血脂康抑制巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-2增加動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性相對酶活力（%）##***********注：血脂康含量A=0ng/ml；B=50ng/ml；C=125ng/ml；D=500ng/ml；N=4*P<0.05,**P<0.01,#P>0.05中華心血管病雜志2001年29(8):497-499當(dāng)前86頁，總共116頁。血脂康改善頸動脈斑塊1.77±0.491.69±0.50*n=30*P<0.01治療前治療后頸動脈內(nèi)-中膜厚度(mm)血脂康治療6個(gè)月后,頸動脈內(nèi)-中膜厚度明顯降低平均減少0.08mm(P<0.01)中國臨床藥學(xué)雜志2002年5期：263-2651.51.61.71.8當(dāng)前87頁，總共116頁。血脂康改善頸動脈斑塊中國臨床藥學(xué)雜志2002年5期：263-265血脂康治療6個(gè)月后,頸總動脈、頸內(nèi)動脈、頸外動脈血流阻力指數(shù)RI明顯降低(P<0.01)0.720.75*0.630.65*0.770.81*n=30*P<0.01當(dāng)前88頁，總共116頁。Statin應(yīng)用早期有益于血管功能（應(yīng)用12W）快速增加NO合成，改善血管舒張和血流氧化應(yīng)激降低，使LDL膽固醇氧化減少抑制巨噬細(xì)胞遷移、SMC增殖，穩(wěn)定粥樣斑塊抗炎作用包括：血清C反應(yīng)蛋白水平降低、炎癥細(xì)胞因子（e.g.IL-6,IL-8)水平降低、黏附分子(e.g.ICAM-1,VCAM-1)和其他炎癥急性期蛋白水平降低可能會改善血流動力學(xué)改善微蛋白尿和腎功能，改善高血壓和動脈壁硬度下調(diào)組織因子表達(dá)，降低血小板活性促進(jìn)纖溶活性減輕頸動脈中層厚度（TMT）TsiaraS,CurrMedResOpin.2003;19(6):540-56.

當(dāng)前89頁，總共116頁。Statin促進(jìn)冠脈側(cè)枝形成

94例經(jīng)冠脈造影確診心梗者至少有1根主冠狀動脈完全堵塞、或被血栓堵塞≥95%（TIMI評分≤1）。（TIMI：ThrombolysisInMyocardialInfarction）51例接受Statin者冠脈側(cè)枝評分形成較未接受Statin者顯著增加（2.05vs1.52,P=.005）、LV射血分?jǐn)?shù)顯著升高（51%vs44%,P<.05）多變量統(tǒng)計(jì)分析顯示，statin的促進(jìn)冠脈側(cè)枝循環(huán)形成、改善LV射血分?jǐn)?shù)的作用，與LDL水平無關(guān)（r=-0.06,P=.64）冠脈側(cè)枝評分：按Cohen-Rentrop法分為0-3級。

PouratiI,AmHeartJ.2003Nov;146(5):876-81.

當(dāng)前90頁，總共116頁?？谷毖饔?/p>

高膽固醇血癥患者存在內(nèi)皮功能障礙。在它汀類藥物治療6個(gè)月后已有冠脈血管運(yùn)動功能的改善，4周后即有前臂血流的改善，提示血管痙攣減少。它汀類治療3月后心肌灌注改善，可能與血管痙攣減輕有關(guān)。24小時(shí)動態(tài)心電圖的定量ST段監(jiān)測發(fā)現(xiàn)而它汀類治療后心肌缺血減輕。當(dāng)前91頁，總共116頁。血流動力學(xué)作用兩種高血壓大鼠模型（SHR和WKY）在血脂無顯著變化的情況下，Rosuvastatin治療6周后系統(tǒng)血壓下降，血管擴(kuò)張，局部血流增加。SusicD，2003JACC當(dāng)前92頁，總共116頁。糖尿病大鼠模型西力伐它汀給藥4周有效地預(yù)防腎小球損傷可能通過抗炎作用:在DN腎病的早期階段減輕氧化應(yīng)激、NF-κB活性，ICAM-1表達(dá)，以及巨噬細(xì)胞侵潤。

UsuiH.NephrolDialTransplant(2003)對腎臟的保護(hù)作用當(dāng)前93頁，總共116頁。

三、老年人中他汀類藥物其他有益的作用

1.減低骨折危險(xiǎn)動物實(shí)驗(yàn)表明，他汀類藥物能持續(xù)增加骨的形成2000年Wang等采用病例-對照方法以1：4比例觀察分析1222例曾因髖骨骨折于1994年行髖關(guān)節(jié)修復(fù)術(shù)的65歲以上的老年人與4888例年齡相配的非骨折老年人作為對照當(dāng)前94頁，總共116頁。分析使用他汀類藥物對髖骨骨折的影響結(jié)果顯示校正了雌激素替代治療等變量后入選前180天和3年使用他汀類藥物者發(fā)生髖骨骨折的危險(xiǎn)性降低OR值分別為0.50、0.57入選時(shí)正在使用他汀類藥物者髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低近71%,療效達(dá)3年之久而使用非他汀類降脂藥物骨折的風(fēng)險(xiǎn)不變提示他汀類藥物至少能持續(xù)降低老年人髖骨骨折的危險(xiǎn)。當(dāng)前95頁，總共116頁。降低糖尿病的危險(xiǎn)

對WOSCOPS研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)5974例無糖尿病證據(jù)者隨機(jī)分為普伐他汀組和安慰組，4年隨訪其中共有139例發(fā)生糖尿病服用普伐他汀能使罹患糖尿病的危險(xiǎn)性降低30%。當(dāng)前96頁，總共116頁。減少深靜脈血栓形成體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有提高纖溶活性,抑制血栓形成的作用Ray等回顧性分析125862例65歲以上接受甲狀腺激素替代治療的老年人其中77993例同時(shí)服用他汀類藥物與35978例單純接受甲狀腺激素替代治療的老年患者相比深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)性下降近22%。當(dāng)前97頁，總共116頁。對老年癡呆（Alzheimer）作用已有越來越多的有關(guān)生化和流行病學(xué)研究，以及數(shù)項(xiàng)非隨機(jī)的臨床試驗(yàn)提示，減低膽固醇水平可延緩老年癡呆的發(fā)病新近有報(bào)道，利用PSAPP轉(zhuǎn)基因鼠建立Alzheimer病的動物模型，顯示大腦有淀粉樣蛋白沉積用阿托伐汀治療使大鼠腦Aβ蛋白的沉積減輕當(dāng)前98頁，總共116頁。他汀類藥物對老年癡呆的確切作用仍需要臨床前和臨床資料的驗(yàn)證PROSPER研究未發(fā)現(xiàn)普伐他汀對老年認(rèn)知功能的影響，可能與研究期限還未足夠長有關(guān)。當(dāng)前99頁，總共116頁。四、老年人降脂治療的不良反應(yīng)

調(diào)查研究表明年齡、所患疾病的嚴(yán)重程度和慢性疾病是藥物發(fā)生相互作用的主要危險(xiǎn)因素另統(tǒng)計(jì)顯示：服藥數(shù)量的增多發(fā)生藥物相互作用的幾率顯著增加服兩種藥物發(fā)生藥物相互作用為18%4種藥物增