絡(luò)活喜(針對(duì)透析)幻燈片

“氨”心透析

守護(hù)生命鈣通道阻滯劑(CCB)的演變硝苯地平尼卡地平短效快速、血壓波動(dòng)大第一代緩釋/控釋硝苯地平非洛地平緩釋片伊拉地平尼群地平改進(jìn)工藝/藥動(dòng)學(xué)/

新合成藥物增強(qiáng)持久性/改變

藥效學(xué)但因劑型受胃腸道因素影響比較大，降壓療效不穩(wěn)定絡(luò)活喜?從分子結(jié)構(gòu)上改變血統(tǒng)，成為真正的長(zhǎng)效制劑良好的降壓療效

/安全性/互補(bǔ)性確定了CCB的穩(wěn)定地位第二代第三代2.ZanchettiA.Lacidipine-themonograph.Chester

AdisInternational

1997:11.CurtD.Furberg,MD,Circulation.1995;92:1326-1331分子長(zhǎng)效的優(yōu)勢(shì)VS劑型長(zhǎng)效的局限性絡(luò)活喜?中文說明書2.姜鳳久,等.解放軍保健醫(yī)學(xué)雜志.2006;8(1):46.3.朱福海,等.安徽醫(yī)藥.2009;13(7):835-836.4.朱蘭,等.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)2008;35(10):1983-1985.藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、均一；生物利用度恒定1；分子長(zhǎng)效，克服了劑型限制2；吸收和代謝不受食物及胃腸功能影響1分子結(jié)構(gòu)改造代表藥物：絡(luò)活喜?緩/控釋劑型輔料易受食物、胃腸功能的影響4；藥片不可掰開、研碎、藥物劑量調(diào)整受限3；不能改變本身藥物分子的吸收、代謝特性；存在不溶性骨架3代表藥物：硝苯地平緩/控釋片CH3OOCCH3HHClCOOC2H5硝苯地平絡(luò)活喜?NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NCH2OCH2CH2NH3+分子改造以硝苯地平為模板進(jìn)行分子改造找出更親水、更長(zhǎng)效生物利用度更高的新型CCB類藥物絡(luò)活喜?的誕生是CCB優(yōu)化的結(jié)果ArrowsmithJetal,JMedChem,19854CH3OOCCH3HHClCOOC2H5絡(luò)活喜?的分子側(cè)鏈帶正電荷,因此可在帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行,并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離絡(luò)活喜?NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NNorvascUSPI.

AdlatCCUSPI.

PLENDIL(felodipine)USPI.CH2OCH2CH2NH3+帶正電荷的氨基側(cè)鏈絡(luò)活喜?具有獨(dú)特的帶正電荷的氨基側(cè)鏈苯磺酸氨氯地平消旋體結(jié)構(gòu)“左右”逢源苯磺酸氨氯地平：左旋+右旋的消旋體左旋氨氯地平右旋氨氯地平氨氯地平消旋體作用示意圖左旋氨氯地平右旋氨氯地平阻斷L-型Ca2+通道促進(jìn)內(nèi)源NO釋放降壓保護(hù)血管內(nèi)皮功能1、ZhangXP,etal.JournalofCardiovascularPharmacology.2002;39:208-2142、NikolausMarx.DiabVascDisRes.2007;4(2):82-3絡(luò)活喜?苯磺酸左旋氨氯地平阻斷L-型Ca2+通道降壓促進(jìn)內(nèi)源性NO釋放保護(hù)血管內(nèi)皮功能減少心血管事件苯磺酸右旋氨氯地平絡(luò)活喜?消旋體有效降壓同時(shí)保護(hù)內(nèi)皮功能絡(luò)活喜:鈣通道阻滯劑以外的血管生物學(xué)作用獨(dú)特的理化特性使氨氯地平具有高度親細(xì)胞膜結(jié)合能力,而且具有抗氧化作用:干擾低密度脂蛋白聚集、逆轉(zhuǎn)膽固醇對(duì)于膜結(jié)構(gòu)和功能的損傷、抑制泡沫細(xì)胞形成調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞NO生成與釋放,保護(hù)、恢復(fù)內(nèi)皮功能右旋氨氯地平能夠激活內(nèi)皮NO合成酶,促進(jìn)NO生成與釋放右旋氨氯地平通過其抗氧化特性延長(zhǎng)NO半衰期,促進(jìn)NO功能抑制血管平滑肌細(xì)胞增生、遷移，

減少基質(zhì)形成、減輕動(dòng)脈粥樣硬化WangR&JiangWChineseJClinRehab2006因?yàn)轭I(lǐng)先，所以卓越絡(luò)活喜?

：高質(zhì)量降壓，更多心腦獲益領(lǐng)先分子長(zhǎng)效卓越平穩(wěn)降壓、安全保障領(lǐng)先分子構(gòu)象卓越血管保護(hù)領(lǐng)先作用通道卓越心腦腎保護(hù)絡(luò)活喜?分子帶正電荷的氨基側(cè)鏈絡(luò)活喜?左右旋結(jié)構(gòu)絡(luò)活喜?L/N雙通道阻滯半衰期長(zhǎng)達(dá)35-50h平穩(wěn)持久控制24h血壓改善血壓變異性有效降壓保護(hù)內(nèi)皮功能不興奮交感神經(jīng)不增加心率最新中國高血壓防治指南2010:推薦起始平緩達(dá)標(biāo)2007ACC/AHA冠心病降壓治療建議：降壓應(yīng)和緩冠心病患者，應(yīng)和緩降低血壓，舒張壓降至60mmHg以下時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎2中外指南均推薦和緩降壓方式應(yīng)及時(shí)降壓血壓降低到目標(biāo)血壓水平，但并非越快越好。大多數(shù)高血壓患者，應(yīng)根據(jù)病情在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)將血壓逐漸降低至目標(biāo)水平11.中國高血壓指南防治修訂委員會(huì).中華心血管病雜志,2011;39(7):579-616.2.RosendorffC,etal.Circulation.2007May29;115(21):2761-88.興奮降壓過快會(huì)可以帶來危害姚泰主編，《生理學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社，2001心率增加抑制降壓過快舒張期縮短冠脈灌注減少動(dòng)脈壓力感受器心血管中樞心迷走神經(jīng)心交感神經(jīng)心肌缺血心腦血管疾病是中國透析患者首位死亡原因心腦血管疾病癌癥終止透析其他51%30%16%3%1999年全國透析患者死亡的主要原因(n=2529)全國透析移植登記報(bào)告顯示，51%的透析患者死于心腦血管疾病12013年我國血液透析點(diǎn)患病率為235.9/百萬，透析患者總數(shù)約為10萬人2-31.中華腎臟病雜志20013年4月第17卷第2期2.ZuoL,etal.EthnDis.2006Spring;16(2Suppl2):S2-31-43.中國血液凈化雜志20132(9)高血壓顯著增加透析患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)血壓升高透析患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加平均動(dòng)脈壓增加10mmHg心血管風(fēng)險(xiǎn)變化(%)44%0102030405039%48%新發(fā)心衰左室肥厚新發(fā)缺血性心臟病K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforcardiovasculardiseaseindialysispatients.AmJKidneyDis2005;45(Suppl3):S1–153.P=0.02P=0.05P=0.007降壓治療顯著降低透析患者全因死亡及心血管事件、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)HiddoJLambersHeerspinka,etal.Lancet.2009March21;373(9668):1009–1015.29%心血管死亡29%20%心血管事件全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低(%)3020010血壓每降低4.5/2.3mmHg，透析患者心血管事件、全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低29%、20%和29%P=0·009P=0·014P=0·044透析患者降壓目標(biāo)值透析患者降壓目標(biāo)：<135/85mmHg合并糖尿病的透析患者降壓目標(biāo):<130/80mmHgK/DOQIclinicalpracticeguidelinesforcardiovasculardiseaseindialysispatients.AmJKidneyDis2005;45(Suppl3):S1–153.CCB降低收縮壓優(yōu)于利尿劑、β-阻滯劑和ACEIMorganTO,etal.AmJHypertens.2001Mar;14(3):241-7.P<0.005NSACEICCB

利尿劑收縮壓降低幅度(mmHg)β-阻滯劑51510015mmHg13mmHg8mmHg5mmHgNSCCB顯著降低透析患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)心血管死亡包括因心肌梗死、粥樣硬化性心臟病、心肌病、腦血管意外、心律失常及無明顯誘因的心跳驟停所致的死亡CCB可使透析患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%3021%26%全因死亡心血管死亡死亡風(fēng)險(xiǎn)(%)20010P=0.001P=0.004KestenbaumB,etal.KidneyInt.2002Jun;61(6):2157-64.CCB中，絡(luò)活喜降低心腦血管事件證據(jù)充分表格絡(luò)活喜絡(luò)活喜在透析高血壓患者中進(jìn)行的研究artinTepel,etal.NephrolDialTransplant(2008)23:3605–3612研究作者為MatinTepel等，簡(jiǎn)稱該研究為Teple研究該研究為前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共251例行透析治療的高血壓患者隨機(jī)給予絡(luò)活喜10mg/天或安慰劑進(jìn)行治療，隨訪30個(gè)月Tepel研究：患者基線特征artinTepel,etal.NephrolDialTransplant(2008)23:3605–3612Tepel研究：絡(luò)活喜顯著降低透析患者收縮壓*P<0.01vs.基線絡(luò)活喜組透析患者收縮壓顯著降低達(dá)10mmHgartinTepel,etal.NephrolDialTransplant(2008)23:3605–3612絡(luò)活喜

安慰劑收縮壓降低(mmHg)1mmHg24681010mmHg*0artinTepel,etal.NephrolDialTransplant(2008)23:3605–3612隨機(jī)分組后時(shí)間(月)全因死亡和心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)(%)5040302010612182430安慰劑(N=128)絡(luò)活喜(N=123)47%0HR0.53(95%CI0.31-0.93)P=0.03Tepel研究：絡(luò)活喜顯著減少透析患者全因死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)次要終點(diǎn)包括全因死亡以及心梗、需冠脈血管成形術(shù)或或冠脈搭橋術(shù)、缺血性卒中、周圍血管疾病需截肢或血管成形術(shù)等心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)。絡(luò)活喜顯著降低透析患者全因死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)47%絡(luò)活喜降低透析患者心血管風(fēng)險(xiǎn)源自高質(zhì)量降壓絡(luò)活喜：顯著降低伴高血壓透析患者的血壓顯著降低透析患者心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)降低心血管事件源自高質(zhì)量降壓透析對(duì)降壓藥物的清除作用不可忽視透析患者降壓治療同時(shí)應(yīng)考慮透析對(duì)降壓藥物的清除作用K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforcardiovasculardiseaseindialysispatients.AmJKidneyDis2005;45(Suppl3):S1–153.絡(luò)活喜：不被透析清除，透析液中藥物濃度極低透析后，透析液中絡(luò)活喜藥物濃度僅為同期血樣中的2.33%G.Kungys,etal.EurJclinPharmacol.2003;59:291-295.絡(luò)活喜不被透析清除，降壓療效不受透析影響12“絡(luò)活喜不被透析清除，透析的腎衰患者無需調(diào)整劑量?！薄巴肝銮昂?，患者的血壓和心率無持續(xù)性變化”G.Kungys,etal.EurJclinPharmacol.2003;59:291-295.絡(luò)活喜?中國說明書。

MasayoshiKojima,etal.NephronClinPract2004;97:c49–c53硝苯地平控釋片：療效受透析影響明顯硝苯地平可被透析清除60%，透析后患者血壓顯著升高硝苯地平控釋片血藥濃度(ug/L)血液透析前血液透析后5622.50102030405060P<0.0560%*P<0.05vs.透析時(shí)硝苯地平控釋片應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用于透析患者“透析后，硝苯地平控釋片的降壓作用消失，表明其能夠被透析清除?！薄皯?yīng)用硝苯地平控釋片的患者透析后，血壓急劇升高，這對(duì)高血壓患者是不利的”

MasayoshiKojima,etal.NephronClinPract2004;97:c49–c53〝Adalat?CC〞美國說明書。絡(luò)活喜不被透析清除源于

較高的血漿蛋白結(jié)合率及表觀分布容積透析時(shí)影響藥物清除率的決定因素：血漿蛋白結(jié)合率表觀分布容積表觀分布容積(L/Kg)三種常見CCB的表觀分布容積對(duì)比絡(luò)活喜血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)97.5%1.421.0051