基于多學科診治理念的胰腺癌多學科治療

基于多學科診治理念的胰腺癌多學科治療第1頁/共59頁流行病學及危險因素胰腺癌個體化治療的現(xiàn)狀胰腺癌診治策略的思索內(nèi)容第2頁/共59頁胰腺癌流行病學第3頁/共59頁順位2004-20051990-19921973-1975疾病名稱死亡率（1/10萬）疾病名稱死亡率（1/10萬）疾病名稱死亡率（1/10萬）1肺癌30.83胃癌25.16胃癌19.542肝癌26.26肝癌20.37食管癌18.833胃癌24.71肺癌17.54肝癌12.544食管癌15.21食管癌17.38肺癌7.095結(jié)直腸癌7.25結(jié)直腸癌5.30子宮頸癌5.236白血病3.84白血病3.64結(jié)直腸癌4.607腦瘤3.13子宮頸癌1.89白血病2.728女性乳腺癌2.90鼻咽癌1.74鼻咽癌2.329胰腺癌2.62女性乳腺癌1.72女性乳腺癌1.6510骨癌1.70惡性腫瘤總計134.8惡性腫瘤總計108.26惡性腫瘤總計83.65資料來源：衛(wèi)生部衛(wèi)生統(tǒng)計1973-75、1990-92、2004-05年中國惡性腫瘤死亡回顧調(diào)查我國胰腺癌死亡率已進入前十，發(fā)病率逐年上升第4頁/共59頁5年生存率:

<2%1.GeerRJ,BrennanMF.AmJSurg1993;165:68-72.

2.WillettCG,etal.JClinOncol.2005;23:4538-4544.疾病分期診斷時分期（％）中位生存期(月)轉(zhuǎn)移性606局部進展期259可切除胰腺癌1515胰腺癌不同分期比例及預后第5頁/共59頁環(huán)境暴露1吸煙(主要危險因素)隨著劑量和暴露增加，風險增加其他相關(guān)煙草致癌物2有機和含鎳溶劑含氯化合物高BMI3肥胖缺少運動1.LowenfelsAB,etal.Pancreatology.2003;3:1-7.

2.OjarvaniIA,etal.OccupEnvironMed.2000;57:316-324.

3.MichaudDS.JAMA.2001;286:921-929.合并癥慢性胰腺炎2型糖尿病4大于5年糖尿病史，風險加倍家族綜合癥占15%

到

20%

51個家族成員患胰腺癌:風險增加18倍61.YeoTP,etal.PrinciplesandPracticeofOncology,7thed.2006;26:176-275.

2.KleinAP,etal.CancerJ.2001;7:266-273.

3.Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.16thed.危險因素第6頁/共59頁流行病學及危險因素胰腺癌個體化治療的現(xiàn)狀胰腺癌診治策略的思索內(nèi)容第7頁/共59頁1990200020105-FU為基礎的化療方案吉西他濱單藥吉西他濱聯(lián)合方案的嘗試靶向藥物中位生存期（MST）4個月+1個月中位生存期（MST）5～6個月+0.5個月～1個月或

沒有提升中位生存期（MST）5～7個月19972006GEM＋CDDPGEM＋CPT-11GEM+L-OHPGEM＋CAPE厄洛替尼貝伐單抗西妥昔單抗S-1追加胰腺癌適應證吉西他濱單藥作為晚期胰腺癌治療的首選藥物已是共識，但其療效并不能讓人滿意FOLFIRINOXGEM在日本2001年取得適應證2009年批準厄洛替尼申請GEM在美國1996年取得適應證胰腺癌化學治療的變遷第8頁/共59頁GEM為基礎的治療GEMGEM+白蛋白紫杉醇GEM+S-1GEM+厄羅替尼基于胰腺癌的生物學特性，開發(fā)新的特異性分子靶標和靶向藥物值得期待目前“有效的”胰腺癌治療方案非GEM方案FOLFIRINOXS-1第9頁/共59頁胰腺癌可能的分子靶標和靶向藥物第10頁/共59頁

2011NCCN指南對胰腺癌患者體能狀況全面定義體能狀況包括四個方面ECOG評分疼痛控制膽道是否通暢營養(yǎng)狀況胰腺癌個體化治療第11頁/共59頁

胰腺癌分子靶向治療現(xiàn)狀—臨床試驗NCIC-CTGPA.3SWOGS0205CALGB80303AViTA其他分子靶向藥物研究分子靶向藥物無顯著突破晚期胰腺癌患者OS依然徘徊在3-7個月第12頁/共59頁Gemcitabine1000mg/m2plus

Erlotinib100/150mg(n=285)Gemcitabine1000mg/m2plus

placebo(n=284)接受一線治療的局部進展或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者(N=569)分層因素包括中心，ECOG，PS(0/1vs2)，分期MooreMJ,etal.JClinOncol.2007;25:1960-1966.NCIofCanadaClinicalTrialsGroup(NCICCTG):PhaseIIIPA.3研究第13頁/共59頁總生存(100-mgCohort)MooreMJ,etal.JClinOncol.2007;25:1960-1966.100無進展生存第14頁/共59頁NCIC-CTGPA.3研究:皮疹vs生存MooreMJ,etal.JClinOncol.2007;25:1960-1966.第15頁/共59頁Gemcitabine1000mg/m2/week

for7of8weeks,then3ofevery4weeks

(n=366)Gemcitabine1000mg/m2/week

for7of8weeks,then3ofevery4weeks+Cetuximab400mg/m2Week1,

then250mg/m2weekly(n=369)局部進展或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者

(N=735)主要終點:總生存分層因素包括分期，PS(0/1vs2),手術(shù)方式PhilipPA,etal.ASCO2007.AbstractLBA4509.一線吉西他濱

±

西妥昔單抗:

SWOGS0205III期臨床試驗第16頁/共59頁兩組PFS，OS無顯著差異吉西他濱/西妥昔單抗延長了至治療失敗時間(P=.0014)兩組有效率相似毒性反應相似吉西他濱/西妥昔單抗組3/4級皮疹，過敏反應輕度增加吉西他濱

±

西妥昔單抗:SWOGS0205結(jié)果PhilipPA,etal.ASCO2007.AbstractLBA4509.第17頁/共59頁Bevacizumab10mg/kg,Days1and15+

Gemcitabine1000mg/m2,Days1,8,and15

of28-daycycle

(n=302)Placebo,Days1and15+

Gemcitabine1000mg/m2,Days1,8,and15

of28-daycycle

(n=300)進展期胰腺癌患者

(N=602)主要終點:35%的生存改善(從6個月提高到8.1個月)分層因素包括疾病狀態(tài)，ECOGPS(0/1vs2)，先前放療KindlerHL,etal.ASCO2007.Abstract4508.吉西他濱

±

貝伐單抗

CALGB80303III期試驗第18頁/共59頁兩組OS，PFS無顯著差異中位OS:6.1vs5.8個月局部進展期患者較轉(zhuǎn)移性患者有更長的OS9.9vs5.7months,respectively(HR:1.4;P=.009)體能狀態(tài)好的患者有更長的OS(PS0>PS1>PS2)8.0vs4.8vs2.8個月(P=.0001)兩組有效率無差異兩組主要毒性無差異高血壓和蛋白尿在貝伐單抗組更多見吉西他濱

±

貝伐單抗:CALGB80303結(jié)果KindlerHL,etal.ASCO2007.Abstract4508.第19頁/共59頁VanCutsemE,etal.GICancersSymposium2009.Abstract117.先前未接受過治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者吉西他濱

1000mg/m2+厄羅替尼100mg/天+Placebo(n=301)吉西他濱1000mg/m2+厄羅替尼

100mg/天+貝伐單抗

5mg/kg每2周(n=306)按國家，KPS，血清白蛋白分層吉西他濱方案:每周一次，持續(xù)8周，然后第1,8,15天1次，每4周重復AViTA臨床試驗

吉西他濱/厄羅替尼±貝伐單抗第20頁/共59頁AViTA:吉西他濱/厄羅替尼±貝伐單抗結(jié)果主要終點:總生存兩組間無顯著差異(P=.2087)吉西他濱/厄羅替尼+placebo:6.0個月吉西他濱/厄羅替尼+貝伐單抗:7.1個月次要終點：PFS貝伐單抗顯著改善了PFS(P=.0002)吉西他濱/厄羅替尼+placebo：3.6個月吉西他濱/厄羅替尼+貝伐單抗：4.6個月根據(jù)皮疹的發(fā)生和嚴重程度進行探索性研究第21頁/共59頁Verslype,etal.ASCO2009第22頁/共59頁23Verslype,etal.ASCO2009第23頁/共59頁用于特異靶點的治療藥物1白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane）

SPARC胰腺癌細胞和周圍基質(zhì)過表達SPARC（富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白），和臨床預后差相關(guān)白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane）一旦處于基質(zhì)微環(huán)境中，可被SPARC優(yōu)先原位固定。這導致腫瘤細胞周圍的基質(zhì)塌陷，增加化療藥物進入腫瘤細胞研究表明，Abraxane與吉西他濱聯(lián)合治療可使腫瘤內(nèi)吉西他濱濃度提高3.7倍第24頁/共59頁SPARC與吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane@）治療晚期胰腺癌療效相關(guān)

--I/II期臨床研究Abs.4525,ASCO2009入選標準≥18周歲，組織活檢驗證轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌無胰島細胞癌變，無局部進展和未因轉(zhuǎn)移癌灶接受化療治療方案劑量水平Abraxane@

mg/m2吉西他濱mg/m2110010002125100031501000第1、8、15日給藥，第4周不用藥第25頁/共59頁入選標準≥18周歲，組織活檢驗證轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌無胰島細胞癌變，無局部進展和未因轉(zhuǎn)移癌灶接受化療治療方案劑量水平Abraxane@

mg/m2吉西他濱mg/m2110010002125100031501000第1、8、15日給藥，第4周不用藥第26頁/共59頁RECIST標準32例有免疫組化檢測SPARC水平數(shù)據(jù)（研究者評價數(shù)據(jù)包括2例CR，14例PR，14例SD，2例PD）P抗體染色的腫瘤細胞（非基質(zhì)成纖維細胞）顯示出SPARC+組有效率較高（p=0.027）其他SPARC抗原表型SPARC+組及SPARC-組緩解率相似（P=ns）患者ORR（%）SPARC抗原表型P抗體（腫瘤細胞）（N=32）M抗體（腫瘤細胞）（N=32）P抗體（基質(zhì)成纖維細胞）（N=27）M抗體（基質(zhì)成纖維細胞）（N=27）SPARC陽性8/10(80%)2CR/6PR2/5(40%)8/16(50%)3/5(60%)SPARC陰性8/22(36.4%)0CR/8PR14/27(52%)7/11(64%)12/22(55%)P值0.027NSNSNSP+患者#014P-患者#012SPARC表達與臨床療效的關(guān)系第27頁/共59頁吉西他濱聯(lián)合Abraxane@治療晚期胰腺癌療效的I/II期臨床研究2010年數(shù)據(jù)更新44例推薦劑量為125mg/m2白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合吉西他濱(1000mg/m2)的患者中,mOS為12.2個月，是對照吉西他濱的兩倍總體人群（n=67）有效率達到50%，,疾病控制率（CR,PRandSD16周以上）達到68%，3個病人達到CRAACR101AnnalmeetingApril2010第28頁/共59頁主要終點:OS次要終點:

PFS,Safety入組人數(shù):861ptsnab-P/GEM

nab-P125mg/m2,followedbyG1000mg/m2

ondays1,8,and15every4wRGEMCycle1:1,000mg/m2weeklyCycle2:1,000mg/m2

ondays1,8,and15every4wASCO-GIAnnalmeeting2013白蛋白紫杉聯(lián)合吉西他濱對比吉西他濱單藥用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療的隨機III期臨床研究（MPACT）第29頁/共59頁MPACT研究獲得了陽性結(jié)果Gr.3/4AEsGemGem+nab-PNeutropenia27%38%Thrombocytopenia9%13%Fatigue7%17%Peripheralneuropathy<1%17%Diarrhea1%6%【ORR】【OS】【Safety】第30頁/共59頁入組20例ECOG0-2，吉西他濱治療進展的胰腺癌患者，接受白蛋白結(jié)合紫杉醇100mg/m2d1，8，15，q4w6個月總生存率(OS)為58%，中位OS為7.3個月，中位PFS為1.6個月中位隨訪12.7個月時，仍有5例患者存活，包括1例已治療15個周期的SD患者P.J.Hoseinetal.2010ASCOAnnualMeetingAbs.4120

一項白蛋白結(jié)合紫杉醇治療吉西他濱治療后進展的晚期胰腺癌的II期臨床研究第31頁/共59頁DPDS-1(tegafur,gimeracil,oteracilpotassium)是東亞地區(qū)廣泛用于治療實體腫瘤的一種口服“二氫嘧啶脫氫酶抑制類氟尿嘧啶藥物(DIF)”S-15-FUF-β-AlaFUMPFUMPFUMP肝臟和腫瘤組織（CYP2A6）

替加氟神經(jīng)毒性降解磷酸化DPD，

二氫嘧啶脫氫酶OPRT，乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶消化道腫瘤骨髓吉美嘧啶奧替拉西鉀骨髓毒性OPRT消化道毒性抗腫瘤活性

S-1的生物化學活性DPD用于特異靶點的治療藥物2第32頁/共59頁DPD/TS人群表達分類23.938.218.819.122.434.118.626.150.074.2>50%50~40%40~30%30~20%20~10%>10%胃癌胰腺癌DPDTSProteinmRNANT胃癌NT胰腺癌**p<0.001N:正常組織T:腫瘤組織

YousukeF.etal.InternationalJournalofMolecularMedicine22:709-716,2008ngDPD/mgProtein****10005000胰腺癌是DPD高表達腫瘤第33頁/共59頁分層因素:

?轉(zhuǎn)移性vs.局部晚期

?研究中心Rn=834*根據(jù)體表面積（BSA）,BSA<1.25m2,1.25=<BSA<1.5,BSA>=1.5Gem

(n=277)1000mg/m2d1,8,154周重復S-1

(n=280)80,100,120mg*/bodyd1-286周重復Gem+S-1

(n=277)GEM:1000mg/m2d1,8S-1:60,80,100mg*/bodyd1-143周重復不可切除的晚期胰腺癌GEST研究設計第34頁/共59頁GEST研究目的

主要終點:

-總生存期

(OS)

次要終點:

-無進展生存期(PFS)-有效率

(RR)-不良反應-生活質(zhì)量(EQ-5D)優(yōu)效性比較:Gem+S-1(GS)vsGem非劣效比較:S-1vsGem第35頁/共59頁RR：Gemvs.S-1：p=0.02Gemvs.GS:p<0.001Gemvs.S-1:OSNon-inferiorityHR=0.96(97.5%CI:0.78-1.18)P<0.001Gemvs.GS:OSSuperiority

HR=0.88(97.5%CI:0.71-1.08)p=0.15nGem241S-1248GS242CR+PR(%)13%21%29%mPFS(m)mOS(m)8.89.710.1有效率及生存率第36頁/共59頁GEST研究結(jié)果

主要終點:

-總生存期

(OS)無獲益，僅局部晚期胰腺癌獲益

次要終點:

-延長無進展生存期(PFS)-提高有效率

(RR)-改善生活質(zhì)量(EQ-5D)第37頁/共59頁

S-1單藥總生存非劣效于GEM單藥論證單藥非劣效于GEM的首個III期臨床試驗

S-1顯示了良好療效

GEM+S-1顯著提高了無進展生存，但未提高總生存

GEM+S-1可改善患者生活質(zhì)量

GEM+S-1可成為某些病例的治療首選ASCO2011#4007GEST研究結(jié)果第38頁/共59頁JClinOncol29:2011(suppl;abstr4040)

GEMGemcitabine1000mg/m2in30miniv,day1,8,15Every4weeks晚期胰腺癌層化因子

Stage

中心

RGEM+S-1Gemcitabine1000mg/m2in30miniv,day1,15S-140mg/m2twicedaily,day1-14Every4weeksPrimaryendpoint:PFSSecondaryendpoints:RR,OS,Safety,No.ofpatients:106ptsGS的用法與GEST研究不同GEMSAPstudy試驗設計第39頁/共59頁GEM+S-1聯(lián)合方案相對于GEM有統(tǒng)計學差異地改善了晚期胰腺癌患者的1年生存率，中位OS延長了4.7個月。由于樣本量的不足，中位OS的延長沒有得到統(tǒng)計學差異，但是GEM+S-1聯(lián)合方案可以考慮成為晚期胰腺癌的標準化療方案。GS的用法與GEST試驗中的不同，提示以S-1為基礎，調(diào)整GEM的用量，可能會更好GEMSAPstudy

研究結(jié)果第40頁/共59頁吉西他濱vs.S-1作為胰腺癌術(shù)后患者輔助化療的隨機III期研究(JASPAC01研究)目的本研究旨在比較S-1與吉西他濱單藥作為胰腺癌術(shù)后輔助化療在總生存（OS）方面的非劣效性。研究終點主要終點

總生存期次要終點

無復發(fā)生存期

不良反應

健康相關(guān)的QOL第41頁/共59頁JASPAC01

試驗設計隨機、III期、開放、多中心研究可手術(shù)治療的胰腺癌患者隨機分組GEM1000mg/m2第1、8和15天給藥，每4周重復，6個周期

S-140-60mg，每日2次,連續(xù)口服4周，每6周重復，4個周期分層因素研究中心殘存腫瘤狀態(tài)R0/R1淋巴結(jié)狀態(tài)N0/N1手術(shù)后10周內(nèi)第42頁/共59頁總生存時間

（OS）無復發(fā)生存時間（RFS）第43頁/共59頁JASPAC01研究中期分析顯示GEM組的中位OS與CONKO-001研究非常接近:JASPAC01為25.5個月,CONKO-001為22.1個月S-1在OS方面不劣于GEMS-1在OS方面甚至優(yōu)于GEMS-1組與GEM組比較可改善RFSS-1和GEM作為輔助治療耐受性均良好S-1用于胰腺癌術(shù)后輔助治療的療效優(yōu)于GEMS-1可以考慮作為胰腺癌術(shù)后的新標準治療JASPAC01

總結(jié)第44頁/共59頁1.WallaceJA,etal.ASCOGI2007.Abstract137.Sorafenib多靶點TKI抑制劑(Raf-1,VEGFR-2,andPDGFR)II期臨床試驗1無客觀有效率中文生存期:4個月新型FAKandSrc抑制劑I/II期臨床試驗中其他靶點，如PKD等其他藥物第45頁/共59頁目前對胰腺癌發(fā)病機制研究比較深入K-RAS基因90%突變P5350%突變p16基因85%發(fā)生突變，15%表觀遺傳學上沉默SMAD4基因有50%發(fā)生突變?yōu)槭裁唇^大多數(shù)相應的靶向藥物無效，甚至多個靶向藥物聯(lián)合也無效呢？靶向治療的困惑第46頁/共59頁不同個體的胰腺癌，同一胰腺癌的不同發(fā)展階段，不同病灶，均存在相當大的異質(zhì)性同一胰腺癌中存在著大量的突變，其中一些是關(guān)鍵信號通路，必須要阻斷關(guān)鍵通路才能抑制腫瘤生長，而且腫瘤中存在很多旁路代償靶向治療失敗可能原因第47頁/共59頁胰腺癌臨床試驗設計的思考臨床研究設計更精細化轉(zhuǎn)移性與局部晚期體能狀態(tài)，PS0-1與PS2腫瘤標志物用藥方案探索另辟蹊徑以GEM為基礎聯(lián)合方案的探索似乎已是山窮水盡新化療藥物（如S-1）為基礎方案也許會柳岸花明第48頁/共59頁流行病學及危險因素胰腺癌個體化治療的現(xiàn)狀胰腺癌診治策略的思索內(nèi)容第49頁/共59頁發(fā)生發(fā)展是個長期演進過程，是遺傳和表遺傳突變不斷積累的克隆進化過程，是炎癥惡性轉(zhuǎn)化的過程進化過程中發(fā)生的基因突變具有較大個體差異遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生在晚期(與既往觀