基因組與基因組學(xué)

基因組與基因組學(xué)第1頁/共154頁第一節(jié)原核生物基因組第二節(jié)病毒基因組第二章基因與基因組第三節(jié)真核生物基因組第四節(jié)人類基因組與人類基因組計(jì)劃第2頁/共154頁第一節(jié)原核生物基因組第3頁/共154頁第一節(jié)原核生物基因組一、原核生物基因組特征二、質(zhì)粒三、轉(zhuǎn)座因子

第4頁/共154頁一、原核生物基因組特征

什么是原核生物（prokaryote）？細(xì)菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、放線菌和藍(lán)綠藻等原始生物的總稱，是最簡單的細(xì)胞生物體。第5頁/共154頁原核生物基因組DNA較小，一般在106～107bp之間大腸桿菌基因組DNA由4.6×106bp組成，是人類基因組3×109bp的1‰基因數(shù)目較少，約含3500個基因原核生物基因組中只有一個DNA復(fù)制起點(diǎn)一、原核生物基因組特征

第6頁/共154頁一、原核生物基因組特征

2.原核生物的操縱子結(jié)構(gòu)1.原核生物的類核結(jié)構(gòu)3.原核生物的基因結(jié)構(gòu)第7頁/共154頁一、原核生物基因組特征1.原核生物的類核結(jié)構(gòu)

原核生物沒有典型的細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，基因組DNA位于細(xì)胞中央的核區(qū)，無核膜將其與細(xì)胞質(zhì)隔開，但能在蛋白質(zhì)的協(xié)助下，以一定的組織形式盤曲、折疊包裝，形成類核（nucleoid），也稱擬核。第8頁/共154頁一、原核生物基因組特征第9頁/共154頁

一、原核生物基因組特征2.原核生物的操縱子結(jié)構(gòu)

操縱子結(jié)構(gòu)是原核生物基因組的功能單位

原核生物的結(jié)構(gòu)基因大多數(shù)按功能相關(guān)性成簇地串聯(lián)排列于染色體上。結(jié)構(gòu)基因連同其上游的調(diào)控區(qū)（包括調(diào)節(jié)基因、啟動基因和操縱基因）以及下游的轉(zhuǎn)錄終止信號，共同組成了一個基因表達(dá)單位，即操縱子（operon）結(jié)構(gòu)。第10頁/共154頁一、原核生物基因組特征第11頁/共154頁一、原核生物基因組特征什么是多順反子mRNA分子?一個mRNA分子帶有幾種蛋白質(zhì)的遺傳信息。利用共同的啟動子和終止信號，轉(zhuǎn)錄的mRNA分子可以編碼幾種不同的、但多為功能相關(guān)的蛋白質(zhì)。

第12頁/共154頁一、原核生物基因組特征

3.原核生物的結(jié)構(gòu)基因基因中編碼RNA或蛋白質(zhì)的DNA序列稱為結(jié)構(gòu)基因。結(jié)構(gòu)基因中沒有內(nèi)含子，基因是連續(xù)的，RNA被合成后不需要經(jīng)過剪接加工。

第13頁/共154頁多數(shù)是單拷貝基因，只有編碼rRNA和tRNA的基因有多個拷貝，有利于核糖體的快速組裝和蛋白質(zhì)的急需合成。原核生物結(jié)構(gòu)基因的編碼順序一般不重疊。

一、原核生物基因組特征第14頁/共154頁一、原核生物基因組特征基因重疊（geneoverlapping）基因組DNA中某些序列被兩個或兩個以上的基因所共用。基因重疊現(xiàn)象在病毒基因組中普遍存在。第15頁/共154頁1.什么是質(zhì)粒2.質(zhì)粒命名的原則3.質(zhì)粒的分類4.質(zhì)粒的結(jié)構(gòu)二、質(zhì)粒5.質(zhì)粒的生物學(xué)特征

第16頁/共154頁二、質(zhì)粒

1.什么是質(zhì)粒(plasmid)?細(xì)菌細(xì)胞染色體以外，能獨(dú)立復(fù)制并穩(wěn)定遺傳的共價閉合環(huán)狀分子。

第17頁/共154頁二、質(zhì)粒

2.質(zhì)粒命名的原則用小寫字母p代表質(zhì)粒，在p字母后面用兩個大寫字母代表發(fā)現(xiàn)這一質(zhì)粒的作者或?qū)嶒?yàn)室名稱。

pUC118plasmid編號發(fā)現(xiàn)者名字第18頁/共154頁二、質(zhì)粒

3、質(zhì)粒的分類復(fù)制機(jī)制嚴(yán)緊型松弛型功能F質(zhì)粒R質(zhì)粒Col質(zhì)粒轉(zhuǎn)移方式接合型可移動型自傳遞型大小小型(1.5kb～15kb)

大型(60kb～120kb)宿主范圍窄宿主譜型廣宿主譜型第19頁/共154頁二、質(zhì)粒4.質(zhì)粒的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)質(zhì)粒的結(jié)構(gòu)三種構(gòu)型:共價閉環(huán)DNA分子半開環(huán)DNA分子線性DNA分子第20頁/共154頁質(zhì)粒的理化性質(zhì)具有核酸分子的一般理化特性：可嵌入某些染料（溴化乙錠）具有較強(qiáng)的抗切割和抗變性的能力二、質(zhì)粒

第21頁/共154頁二、質(zhì)粒第22頁/共154頁二、質(zhì)粒第23頁/共154頁二、質(zhì)粒

5.質(zhì)粒的生物學(xué)特征除酵母殺傷質(zhì)粒為RNA分子外，已知的所有質(zhì)粒都是環(huán)狀超螺旋DNA分子。質(zhì)粒較小，比較穩(wěn)定，在實(shí)際操作中不易受物理因素的損傷。第24頁/共154頁（1）質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移分子量在2.5×107Da以上的質(zhì)?？梢詮墓w細(xì)胞將一個復(fù)本轉(zhuǎn)移給受體細(xì)胞，如F質(zhì)粒和R質(zhì)粒。分子量在1×107Da以下的質(zhì)粒一般無自我轉(zhuǎn)移能力。二、質(zhì)粒

第25頁/共154頁二、質(zhì)粒

(2)質(zhì)粒的復(fù)制主要由4個遺傳控制系統(tǒng)決定復(fù)制調(diào)控系統(tǒng)分配系統(tǒng)細(xì)胞分裂控制系統(tǒng)位點(diǎn)特異重組系統(tǒng)第26頁/共154頁二、質(zhì)粒

（3）質(zhì)粒的選擇性標(biāo)記抗藥性基因、營養(yǎng)缺陷型基因、抗重金屬基因。

最常見的選擇性標(biāo)記是抗藥性基因，即帶有一種或多種抗生素的抗性基因，可賦予宿主菌抵抗某種抗生素的能力。

第27頁/共154頁二、質(zhì)粒

（4）質(zhì)粒的不相容性同一類群的不同質(zhì)粒通常不能在同一菌株內(nèi)穩(wěn)定共存，當(dāng)細(xì)胞分裂時就會分別進(jìn)入不同的子代細(xì)胞，這種現(xiàn)象叫做質(zhì)粒的不相容性。不同群的質(zhì)粒（如F和ColEⅠ）可以在同一菌株內(nèi)穩(wěn)定共存，這些質(zhì)粒具有相容性。第28頁/共154頁

轉(zhuǎn)座因子又稱轉(zhuǎn)座元件（transposableelement），是一類在細(xì)菌染色體、質(zhì)?；蚴删w之間自行移動并具有轉(zhuǎn)位特性的獨(dú)立的DNA序列。三、轉(zhuǎn)座因子第29頁/共154頁三、轉(zhuǎn)座因子（一）轉(zhuǎn)座子的分類

（二）轉(zhuǎn)座子的遺傳效應(yīng)第30頁/共154頁1.插入序列2.轉(zhuǎn)座子3.可轉(zhuǎn)座的噬菌體（一）轉(zhuǎn)座子的分類

三、轉(zhuǎn)座因子第31頁/共154頁三、轉(zhuǎn)座因子

1.插入序列(insertionsequence，IS)

一個轉(zhuǎn)位酶基因兩側(cè)的反向重復(fù)序列，長度為700～

2000bp。第32頁/共154頁三、轉(zhuǎn)座因子2.轉(zhuǎn)座子(transposon，Tn)具有轉(zhuǎn)座酶基因、抗性基因，大小為4500～20000bp。第33頁/共154頁三、轉(zhuǎn)座因子3.可轉(zhuǎn)座的噬菌體（transposablephage）具有轉(zhuǎn)座功能的溫和性噬菌體，能整合到宿主基因組內(nèi)。第34頁/共154頁（二）轉(zhuǎn)座子的遺傳效應(yīng)1.引起突變2.引入新基因3.基因重排三、轉(zhuǎn)座因子第35頁/共154頁三、轉(zhuǎn)座因子

1.引起突變轉(zhuǎn)座可引起基因的多種突變

(插入失活、轉(zhuǎn)錄終止、缺失和倒位)第36頁/共154頁三、轉(zhuǎn)座因子

2.引入新基因

某些抗生素的抗性基因第37頁/共154頁

3.基因重排

產(chǎn)生具有新的生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)。三、轉(zhuǎn)座因子

第38頁/共154頁第二節(jié)病毒基因組第39頁/共154頁

第二節(jié)病毒基因組病毒自然界普遍存在的一種結(jié)構(gòu)簡單、不能單獨(dú)繁殖，只能在宿主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制以保證遺傳信息傳遞的微生物。完整的病毒顆粒是由核酸和蛋白質(zhì)組成。

第40頁/共154頁第二節(jié)病毒基因組一、病毒基因組特征二、DNA病毒三、RNA病毒第41頁/共154頁一、病毒基因組特征1.基因組的堿基組成2.基因組核酸類型

3.基因組中有基因重疊現(xiàn)象4.基因組中具有操縱子結(jié)構(gòu)5.病毒基因可連續(xù)也可間斷6.基因組中重復(fù)序列少第42頁/共154頁一、病毒基因組特征

7.基因組中非編碼區(qū)少

8.基因組是單倍體

9.相關(guān)基因叢集10.病毒基因組含有不規(guī)則結(jié)構(gòu)基因，轉(zhuǎn)錄出多種mRNA分子第43頁/共154頁一、病毒基因組特征

1.基因組的堿基組成病毒基因組結(jié)構(gòu)相對簡單，基因數(shù)少，所含信息量也少，不同病毒的基因組大小有較大差異。第44頁/共154頁一、病毒基因組特征

2.基因組核酸類型雙鏈DNA；單鏈DNA

雙鏈RNA；單鏈RNA

環(huán)狀分子；線性分子第45頁/共154頁一、病毒基因組特征

什么是正鏈病毒？什么是負(fù)鏈病毒？如果基因組序列與mRNA相同，稱為正鏈DNA(+DNA)或正鏈RNA(+RNA)病毒。如果與mRNA互補(bǔ)，則稱為負(fù)鏈DNA(-DNA)或負(fù)鏈RNA(-RNA)病毒。第46頁/共154頁單鏈正鏈RNA病毒基因組可直接作為模板功能，翻譯出所編碼的蛋白質(zhì)，并復(fù)制出病毒核酸，自我組裝成為成熟的病毒顆粒，感染宿主細(xì)胞。一、病毒基因組特征

第47頁/共154頁

3.基因組中有基因重疊現(xiàn)象這種結(jié)構(gòu)的意義在于使較小的基因組能攜帶較多的遺傳信息，使病毒利用有限的基因，編碼更多的蛋白質(zhì)。一、病毒基因組特征

第48頁/共154頁一、病毒基因組特征第49頁/共154頁一、病毒基因組特征4.基因組中具有操縱子結(jié)構(gòu)

噬菌體ΦΧ174是單鏈DNA病毒，含A、A*、B、C、D、E、F、G、H、J及K共11個蛋白質(zhì)基因，但這些基因卻只能轉(zhuǎn)錄成3個mRNA，其中一個從A基因開始，一個從B基因開始，另一個從D基因開始。第50頁/共154頁二、DNA病毒（一）DNA病毒基因組的一般特點(diǎn)（二）幾種典型的DNA病毒第51頁/共154頁二、DNA病毒

（一）DNA病毒基因組的一般特點(diǎn)

1.DNA病毒基因組以雙鏈DNA為常見2.DNA病毒的基因組中，不同基因可以不同的鏈作為轉(zhuǎn)錄模板3.幾乎所有真核DNA病毒都是在活宿主細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制第52頁/共154頁二、DNA病毒

4．較大的雙鏈DNA病毒可引起多種嚴(yán)重疾病，而較小的DNA病毒會在宿主體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。5．有的DNA病毒不能直接通過DNA復(fù)制過程進(jìn)行基因組復(fù)制，必須先轉(zhuǎn)錄出一個RNA中間體（前基因組），然后通過逆轉(zhuǎn)錄過程才能完成基因組復(fù)制。6．DNA病毒一般比RNA病毒大，生活周期較復(fù)雜。

第53頁/共154頁（二）幾種典型的DNA病毒

1.SV40病毒基因組2.腺病毒基因組3.乙型肝炎病毒基因組二、DNA病毒

第54頁/共154頁二、DNA病毒

1.SV40病毒基因組SV40也稱猿猴病毒40（simianvirus40，SV40）基因組為雙鏈環(huán)狀DNA，由5243bp組成基因組復(fù)制依賴于宿主細(xì)胞的酶類而完成基因組中含有早期轉(zhuǎn)錄基因和晚期轉(zhuǎn)錄基因第55頁/共154頁二、DNA病毒

第56頁/共154頁二、DNA病毒

第57頁/共154頁二、DNA病毒

2.腺病毒基因組腺病毒(adenovirus)顆粒呈球形，直徑70nm～90nm，無包膜核心是線性雙鏈DNA，全長36kb

第58頁/共154頁二、DNA病毒第59頁/共154頁二、DNA病毒

3.乙型肝炎病毒基因組基因組長3.2kb，是帶有部分單鏈區(qū)的環(huán)狀雙鏈DNA分子，兩條鏈長度不等。長鏈為負(fù)鏈：L(-)長度固定，攜帶有病毒全部的編碼信息。短鏈為正鏈：S(+)長度不等，約1.6kb～2.8kb。第60頁/共154頁二、DNA病毒第61頁/共154頁二、DNA病毒HBVDNA復(fù)制周期第62頁/共154頁三、RNA病毒（一）基因組的一般特點(diǎn)（二）幾種典型的RNA病毒第63頁/共154頁三、RNA病毒

（一）基因組的一般特點(diǎn)1.單鏈或雙鏈，但以單鏈RNA為多見

2.所攜帶的遺傳信息一般都在同一條鏈上，因此病毒RNA鏈有正負(fù)之分3.許多哺乳類逆轉(zhuǎn)錄病毒屬于單正鏈雙體RNA，含有2個相同的(＋)RNA，屬于雙倍體

第64頁/共154頁三、RNA病毒

4.RNA病毒變異率很高，平均每103～104個堿基中有一個突變5.RNA病毒的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄常常獨(dú)立于宿主細(xì)胞核6.盡管不同RNA病毒的復(fù)制方式不相同，但均需經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄完成其基因組的復(fù)制第65頁/共154頁（二）幾種典型的RNA病毒1.丙型肝炎病毒基因組2.人類免疫缺陷病毒基因組三、RNA病毒第66頁/共154頁三、RNA病毒1.丙型肝炎病毒基因組病毒呈球型顆粒，直徑約50nm，有脂質(zhì)包膜基因組為單鏈正鏈RNA病毒，鏈長約9.5kb

整個基因組只有一個ORF，編碼3011或3010個氨基酸

第67頁/共154頁三、RNA病毒HCV基因組的兩個突出特征：5′末端有一個長度和序列非常穩(wěn)定的非編碼區(qū)（UTR），此區(qū)是整個基因組中最保守的區(qū)域3′端UTR長度取決于病毒的來源第68頁/共154頁三、RNA病毒第69頁/共154頁三、RNA病毒2.人類免疫缺陷病毒基因組人類免疫缺陷病毒是獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的病原體，屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒。第70頁/共154頁三、RNA病毒HIV基因組：由2條相同的正鏈RNA在5′端通過氫鍵互相連接形成二聚體單鏈RNA含9749個核苷酸，共有9個基因

3個為結(jié)構(gòu)基因（gag、pol、env）

——編碼病毒毒粒的結(jié)構(gòu)蛋白

6個為調(diào)控基因（tat、rev、nef、vif、vpr、vpu）第71頁/共154頁三、RNA病毒第72頁/共154頁第三節(jié)真核生物基因組

第73頁/共154頁真核生物的基因組比較龐大，不同生物種間差異很大，分為：細(xì)胞核基因組細(xì)胞質(zhì)基因組第三節(jié)真核生物基因組第74頁/共154頁第三節(jié)真核生物基因組一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)二、細(xì)胞質(zhì)基因組及其特點(diǎn)三、基因組結(jié)構(gòu)與疾病第75頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)細(xì)胞核基因組的DNA與蛋白質(zhì)結(jié)合形成染色體除配子細(xì)胞外，體細(xì)胞有兩個同源染色體，因此有兩份同源的基因組染色體位于細(xì)胞核內(nèi)，是基因組遺傳信息的載體

第76頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)第77頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)（一）單順反子結(jié)構(gòu)（五）不連續(xù)復(fù)制（二）斷裂基因（六）多態(tài)性（三）重復(fù)序列（七）基因重疊（四）多基因家族與假基因（八）端粒結(jié)構(gòu)

細(xì)胞核基因組的特點(diǎn)第78頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)（一）細(xì)胞核基因組的特點(diǎn)——單順反子結(jié)構(gòu)（二）細(xì)胞核基因組的特點(diǎn)——斷裂基因（三）細(xì)胞核基因組的特點(diǎn)——重復(fù)序列（四）多基因家族與假基因（五）基因組多態(tài)性第79頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)真核細(xì)胞結(jié)構(gòu)基因?yàn)閱雾樂醋樱╩onocistron）一個結(jié)構(gòu)基因經(jīng)過轉(zhuǎn)錄生成一個單順反子mRNA分子，翻譯成一條多肽鏈（一）單順反子結(jié)構(gòu)第80頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)真核細(xì)胞的基因?yàn)閿嗔鸦颍╯plitgene）

基因組的大部分序列屬于非編碼區(qū)，不編碼具有生物活性的蛋白質(zhì)或多肽編碼區(qū)通常為結(jié)構(gòu)基因，在兩側(cè)有非編碼區(qū)，而且在基因內(nèi)部也有許多不編碼蛋白質(zhì)的間隔序列

（二）斷裂基因第81頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)第82頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)1.內(nèi)含子與外顯子2.間隔區(qū)DNA第83頁/共154頁結(jié)構(gòu)基因由內(nèi)含子（intron）和外顯子（exon）間隔排列組成。一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)1.內(nèi)含子與外顯子第84頁/共154頁內(nèi)含子是非編碼序列，在mRNA的成熟過程中被剪切，對外顯子的正常表達(dá)可能具有調(diào)節(jié)作用。外顯子是編碼序列，在mRNA成熟過程中切去內(nèi)含子后拼接成完整的序列，成為成熟的mRNA指導(dǎo)蛋白質(zhì)的生物合成。

一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)第85頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)2.間隔區(qū)DNA(spacerDNA)真核生物基因之間的編碼空白區(qū)或轉(zhuǎn)錄空白區(qū)，一般位于單拷貝的結(jié)構(gòu)基因之側(cè)翼。基因組愈大，間隔區(qū)DNA所占的比例愈高。

第86頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)（三）細(xì)胞核基因組的特點(diǎn)——重復(fù)序列1.高度重復(fù)序列2.中度重復(fù)序列3.低度重復(fù)序列第87頁/共154頁1.高度重復(fù)序列分為反向（倒位）重復(fù)序列與衛(wèi)星DNA

重復(fù)頻率可達(dá)106以上在基因組中所占比例隨種屬而異，約占10%～60％在人類基因組中約占20％復(fù)性速率快，復(fù)雜度低一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)第88頁/共154頁反向（倒位）重復(fù)序列兩個相同順序的互補(bǔ)拷貝在同一DNA鏈上反向排列而成發(fā)夾式或“+”字形結(jié)構(gòu)回文結(jié)構(gòu)一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)第89頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

第90頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

衛(wèi)星DNA（satelliteDNA）一般由2～10bp組成，成串排列堿基序列不同于其他部份，等密度梯度離心可將其與主體DNA分開第91頁/共154頁高度重復(fù)順序的功能參與復(fù)制水平的調(diào)節(jié)參與基因表達(dá)的調(diào)控參與轉(zhuǎn)位作用與進(jìn)化有關(guān)與個體特征有關(guān)與染色體減數(shù)分裂時染色體配對有關(guān)

一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

第92頁/共154頁2.中度重復(fù)序列重復(fù)數(shù)十～數(shù)萬次（<105）復(fù)性速度快于單拷貝序列，但慢于高度重復(fù)序列大多與單拷貝基因間隔排列，少數(shù)在基因組中成串排列在一個區(qū)域依據(jù)重復(fù)序列的長度可分為：短分散片段、長分散片段一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

第93頁/共154頁短分散片段重復(fù)序列的平均長度為300bp（一般<500bp）拷貝數(shù)可達(dá)10萬左右，如Alu家族、Hinf家族一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

第94頁/共154頁長分散片段平均長度為3500～5000bp，與單拷貝序列間隔排列。大多不編碼蛋白質(zhì)。有些中度重復(fù)序列編碼蛋白質(zhì)或rRNA的結(jié)構(gòu)基因，如HLA基因、rRNA基因、tRNA基因、組蛋白基因、免疫球蛋白基因等。

一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

第95頁/共154頁3.低度重復(fù)序列在單倍體基因組中只出現(xiàn)一次或數(shù)次復(fù)性速度慢在基因組中占50%～80%意義：儲存巨大的遺傳信息，編碼各種不同功能的蛋白質(zhì)

一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

第96頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)（四）多基因家族與假基因多基因家族（multigenefamily）由某一祖先基因經(jīng)過重復(fù)和變異所產(chǎn)生的一組基因。假基因（pseudogene）

多基因家族中不產(chǎn)生有功能的基因產(chǎn)物的某些成員。第97頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)（五）基因組多態(tài)性

2.單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）

1.限制性片段長度多態(tài)性（restrictionfragmentlengthpolymorphism，RFLP）第98頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

1.限制性片段長度多態(tài)性多態(tài)性出現(xiàn)在限制性核酸內(nèi)切酶的酶切位點(diǎn)序列中，用某個內(nèi)切酶水解基因組的某段序列時，在同種的不同個體之間該段序列可能被酶解成長短不等的幾個DNA片段。第99頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

第100頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

2.單核苷酸多態(tài)性單個核苷酸的變異，人群中個體差異最具代表性的DNA多態(tài)性人類基因組中每1kb就有一個SNP位點(diǎn),共約300萬個第101頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

變異的4種形式三種顛換：C←→A（G←→T）

C←→G（G←→C）

T←→A（A←→T）一種轉(zhuǎn)換：C←→T（G←→A）轉(zhuǎn)換的頻率是顛換的3倍，因此轉(zhuǎn)換是SNP發(fā)生的主要原因。第102頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

（六）基因重疊（geneoverlapping）基因組DNA中某些序列被兩個或兩個以上的基因所共用的現(xiàn)象。

第103頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

（七）端粒（telomere）

是真核細(xì)胞的染色體末端存在著一種由DNA片段和蛋白組成的獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，對維持染色體的穩(wěn)定性具有重要的作用。第104頁/共154頁組成端粒的DNA是由(TTGGGG)n所組成的非編碼重復(fù)序列。組成端粒的蛋白質(zhì)有兩種，一種與單鏈富含G的端粒DNA結(jié)合，另一種與雙鏈的端粒DNA結(jié)合。

一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

第105頁/共154頁一、細(xì)胞核基因組及其特點(diǎn)

端粒的主要作用維持染色體的穩(wěn)定性，防止染色體的重組及末端被降解。端粒酶（telomerase）

一種核糖蛋白酶，具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性，其本質(zhì)是可催化端粒延長的RNA－蛋白質(zhì)復(fù)合物。第106頁/共154頁二、細(xì)胞質(zhì)基因組及其特點(diǎn)

兩類細(xì)胞器能夠攜帶遺傳物質(zhì)：線粒體和葉綠體，稱為細(xì)胞器基因組

這些遺傳物質(zhì)獨(dú)立于細(xì)胞核基因組外自行復(fù)制和表達(dá)，又稱為染色體外基因組。

葉綠體基因組只存在于綠色植物中線粒體基因組存在于幾乎所有的真核生物中。第107頁/共154頁二、細(xì)胞質(zhì)基因組及其特點(diǎn)線粒體基因組DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）雙鏈環(huán)狀超螺旋分子人類mtDNA由16569

bp組成編碼:12srRNA，16srRNA22種tRNA13條與細(xì)胞氧化磷酸化有關(guān)的多肽鏈第108頁/共154頁二、細(xì)胞質(zhì)基因組及其特點(diǎn)線粒體基因組的遺傳特點(diǎn)母系遺傳突變率較核DNA高10倍左右遺傳密碼與通用的遺傳密碼有所區(qū)別

mtDNA突變導(dǎo)致的主要疾病

Leber遺傳性視神經(jīng)病、非胰島素依賴性糖尿病氨基糖甙誘發(fā)的耳聾、衰老等

第109頁/共154頁三、基因組結(jié)構(gòu)與疾病

基因組結(jié)構(gòu)基因組DNA中不同功能片段的分布基因組結(jié)構(gòu)與染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)和形態(tài)有關(guān)第110頁/共154頁三、基因組結(jié)構(gòu)與疾?。ㄒ唬┤祟惾旧w與疾?。ǘ┗蚪Y(jié)構(gòu)與疾病第111頁/共154頁三、基因組結(jié)構(gòu)與疾?。ㄒ唬┤祟惾旧w與疾病核基因組存在于染色體，人類的染色體組（單倍體）約有3萬個結(jié)構(gòu)基因。染色體發(fā)生數(shù)目異?；蛭⑿〉慕Y(jié)構(gòu)改變，會導(dǎo)致相應(yīng)的基因數(shù)量與結(jié)構(gòu)的異常，而引起疾病。第112頁/共154頁三、基因組結(jié)構(gòu)與疾病

1.染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)和形態(tài)

2.染色體數(shù)目畸變與疾病多倍體和多倍性異倍性或非整倍性三體性和單體性

3.染色體結(jié)構(gòu)異常與疾病第113頁/共154頁三、基因組結(jié)構(gòu)與疾?。ǘ┗蚪Y(jié)構(gòu)與疾病基因結(jié)構(gòu)異常一般指基因突變，即基因的核苷酸序列或數(shù)目發(fā)生改變，包括點(diǎn)突變，缺失、重復(fù)、插入等。第114頁/共154頁三、基因組結(jié)構(gòu)與疾病（二）基因結(jié)構(gòu)與疾病1.單基因病2.多基因病3.疾病基因與疾病相關(guān)基因第115頁/共154頁三、基因組結(jié)構(gòu)與疾病1.單基因病血紅蛋白病、苯丙酮尿癥、原發(fā)性痛風(fēng)······第116頁/共154頁2.多基因病原發(fā)性高血壓、糖尿病、哮喘、實(shí)體瘤

······三、基因組結(jié)構(gòu)與疾病第117頁/共154頁三、基因組結(jié)構(gòu)與疾病3.疾病基因與疾病相關(guān)基因疾病基因該基因的突變可引起某種疾病疾病相關(guān)基因與某種疾病相關(guān)第118頁/共154頁第四節(jié)人類基因組與人類基因組計(jì)劃

第119頁/共154頁第四節(jié)人類基因組與人類基因組計(jì)劃一、人類基因組二、人類基因組計(jì)劃第120頁/共154頁一、人類基因組

人類基因組包括細(xì)胞核內(nèi)的核基因組和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的線粒體基因組

正常體細(xì)胞（二倍體）基因組包括二個核基因組和多個線粒體基因組

第121頁/共154頁

人類基因組的組織特點(diǎn)：

功能相似或相關(guān)的基因常常散在地分布在不同的染色體上基因組中各個基因之間差異極大一、人類基因組第122頁/共154頁各個基因的大小差異很大(從數(shù)百個bp到數(shù)百個kb不等)基因組含重復(fù)序列，大多為非編碼，與編碼序列相間排列每個結(jié)構(gòu)基因都有單獨(dú)的調(diào)控序列一、人類基因組第123頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃

（humangenomeproject,HGP）

（一）人類基因組計(jì)劃的啟動（二）人類基因組計(jì)劃的內(nèi)容（三）人類基因組計(jì)劃的延伸——后基因組計(jì)劃第124頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃（一）

人類基因組計(jì)劃的啟動美國于1990年10月啟動“人類基因組計(jì)劃”歐洲、日本、韓國、俄羅斯、澳大利亞和中國相繼加入人類基因組計(jì)劃的研究行列第125頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃中國于1994年啟動人類基因組計(jì)劃最初的經(jīng)費(fèi)來源:

國家自然科學(xué)基金委員會

“863”高科技計(jì)劃最初的研究項(xiàng)目:

中華民族基因組中若干位點(diǎn)基因結(jié)構(gòu)的研究重大疾病相關(guān)基因定位、克隆、結(jié)構(gòu)與功能研究第126頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃1999年9月起，我國承擔(dān)了人類基因組1%的測序任務(wù)2001年8月26日，人類基因組“中國卷”的繪制工作宣告完成第127頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃2003年4月14日，中、美、日、德、法、英等6國科學(xué)家宣布人類基因組序列圖繪制成功，人類基因組計(jì)劃的所有目標(biāo)全部實(shí)現(xiàn)已完成的序列圖覆蓋人類基因組的99%，精確率達(dá)到99.99%，進(jìn)度比原計(jì)劃提前兩年多2004年10月，公布人類基因組完成圖

第128頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃第129頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃

（二）人類基因組計(jì)劃的內(nèi)容1.遺傳圖2.物理圖3.序列圖4.基因圖第130頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃

1.遺傳圖

DNA遺傳標(biāo)志第一代RFLP

第二代VNTR、STR

第三代SNP

第131頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃

第二代DNA遺傳標(biāo)志小衛(wèi)星VNTR微衛(wèi)星STR具高度多態(tài)性，提供更大的信息量第132頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃

第三代DNA遺傳標(biāo)志(SNP）人基因組中，每1000個堿基即會出現(xiàn)單個堿基的變異，由這種方式產(chǎn)生的單堿基變異是一種雙等位基因多態(tài)性標(biāo)記。第133頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃

2.物理圖測定人類基因組DNA分子的物理長度描述DNA分子兩個位點(diǎn)或染色體兩個位標(biāo)之間的實(shí)際距離第134頁/共154頁基本原理：人類基因組DNA打碎拼接圖距：以Mb、kb作為圖距,平均圖距100kb路標(biāo)：以DNA探針的STS序列為路標(biāo)

二、人類基因組計(jì)劃

第135頁/共154頁構(gòu)建物理圖的主要內(nèi)容:把含有STS對應(yīng)序列的DNA克隆片段連接成相互重疊的“片段重疊群（contig）”以STS為路標(biāo)的物理圖與已建的遺傳圖進(jìn)行對比二、人類基因組計(jì)劃

第136頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃

3.序列圖把龐大的基因組分成若干有路標(biāo)的區(qū)域后，進(jìn)行測序分析第137頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃

4.基因圖內(nèi)容：鑒別全部基因的位置、結(jié)構(gòu)與功能人類基因組計(jì)劃已經(jīng)確定人類3萬多個基因在23對染色體上的位置及其堿基排列順序第138頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃

（三）人類基因組計(jì)劃的延伸

——后基因組計(jì)劃第139頁/共154頁二、人類基因組計(jì)劃

后基因組計(jì)劃（功能基因組學(xué)）序列所起的作用是什么？具