天津大學(xué)生物化學(xué)LectureNucleotideMetabolism

天津大學(xué)生物化學(xué)LectureNucleotideMetabolism第1頁/共44頁第十一章核苷酸代謝一、核酸的酶促降解二、嘌呤和嘧啶的分解三、核苷酸的生物合成第2頁/共44頁核酸的酶促降解核酸內(nèi)切酶—斷裂核酸鏈內(nèi)部磷酸二酯鍵核酸外切酶—從核酸鏈的一端逐個水解下核苷酸核苷酸受細(xì)胞內(nèi)磷酸單酯酶水解成為核苷和磷酸，核苷的進(jìn)一步分解生成嘌呤堿基和嘧啶堿基以及核糖-1-磷酸第3頁/共44頁嘌呤的分解腺苷脫氨酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶鳥嘌呤酶黃嘌呤氧化酶Pi核糖-1-磷酸Pi核糖-1-磷酸腺苷次黃苷鳥苷鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸(醇式)第4頁/共44頁治痛風(fēng)的藥-別嘌呤醇第5頁/共44頁嘌呤代謝的最終產(chǎn)物尿酸氧化酶尿囊素酶尿囊酸酶尿素酶尿酸（酮式）尿囊素尿囊酸尿素乙醛酸靈長類鳥類爬蟲類昆蟲哺乳動物（靈長類除外）腹足類硬骨魚大多數(shù)魚類兩棲類淡水瓣鰓類甲殼類咸水瓣鰓類第6頁/共44頁嘌呤的分解腺苷脫氨酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶鳥嘌呤酶黃嘌呤氧化酶Pi核糖-1-磷酸Pi核糖-1-磷酸腺苷次黃苷鳥苷鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸(醇式)第7頁/共44頁嘌呤類在核苷酸、核苷和堿基三個水平上的降解腺苷酸次黃苷酸黃苷酸鳥苷酸

腺苷

次黃苷黃苷鳥苷腺嘌呤次黃嘌呤

黃嘌呤

鳥嘌呤

尿酸第8頁/共44頁嘧啶的分解代謝尿嘧啶二氫尿嘧啶胞嘧啶β-脲基丙酸胸腺嘧啶二氫胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-丙氨酸β-氨基異丁酸第9頁/共44頁核苷酸的生物合成核苷酸的從頭合成途徑核苷酸的補(bǔ)救合成途徑核苷酸從頭合成的抗代謝物第10頁/共44頁核苷酸生物合成的基本途徑從頭合成途徑(Denovopathway):利用核糖磷酸、某些氨基酸、CO2和NH3等簡單化合物為原料，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)合成核苷酸補(bǔ)救途徑(Salvagepathway)：利用體內(nèi)游離的堿基或核苷合成核苷酸第11頁/共44頁IMP（次黃苷酸）的合成核糖-5-磷酸5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）PRPP谷氨酰胺核糖胺-5-磷酸谷氨酸Step1Step2第12頁/共44頁IMP的合成Step3Step4核糖胺-5-磷酸甘氨酸甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甲?；臍淙~酸甲酰甘氨酸核苷酸四氫葉酸第13頁/共44頁IMP的合成Step5Step6甲酰甘氨酰胺核苷酸谷氨酰胺甲酰甘氨咪唑核苷酸谷氨酸甲酰甘氨咪唑核苷酸5-氨基咪唑核苷酸第14頁/共44頁IMP的合成Step7Step85-氨基咪唑核苷酸5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸天冬氨酸5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸第15頁/共44頁IMP的合成Step9Step105-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)5-氨基咪唑-4-延胡索酸甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸N10-甲酰四氫葉酸四氫葉酸第16頁/共44頁IMP的合成Step115-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸次黃苷酸(IMP)第17頁/共44頁IMP的合成總覽谷氨酰胺谷氨酸甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酸延胡索酸第18頁/共44頁嘌呤核各原子的來源甘氨酸一碳單位谷氨酰胺一碳單位天冬氨酸CO2第19頁/共44頁AMP和GMP的合成天冬氨酸腺苷酸琥珀酸XMP谷氨酰胺谷氨酸延胡索酸第20頁/共44頁嘧啶核苷酸的合成天冬氨酸第21頁/共44頁乳清酸的生物合成途徑氨甲酰磷酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸-Pi轉(zhuǎn)氨甲酰酶-H2O二氫乳清酸酶二氫乳清酸脫氫酶氨甲酰磷酸合成酶乳清酸二氫乳清酸第22頁/共44頁乳清酸轉(zhuǎn)變成UTP和CTP乳清酸乳清苷酸谷氨酰胺谷氨酸乳清苷酸焦磷酸化酶乳清苷酸脫羧酶尿苷酸激酶核苷二磷酸激酶CTP合成酶第23頁/共44頁核苷酸轉(zhuǎn)化成核苷三磷酸(d)AMP+ATP(d)ADP+ADP(d)NMP+ATP(d)NDP+ADP(d)NDP+ATP(d)NTP+ADP(脫氧)腺苷酸激酶第24頁/共44頁脫氧核苷酸的合成NDP還原酶硫氧還原蛋白還原酶硫氧還蛋白硫氧還蛋白堿基堿基第25頁/共44頁NDP還原酶第26頁/共44頁NDP還原酶催化機(jī)理第27頁/共44頁胸苷酸的生物合成途徑（1）第28頁/共44頁胸苷酸的生物合成途徑（2）第29頁/共44頁胸苷酸合成酶機(jī)理（1）第30頁/共44頁胸苷酸合成酶機(jī)理（2）第31頁/共44頁胸苷酸合成酶機(jī)理（3）第32頁/共44頁抗癌藥5-氟尿嘧啶藥物用的是5-氟尿嘧啶堿基，通過補(bǔ)救途徑生成FdUMP第33頁/共44頁胸苷酸合成酶的抑制途徑第34頁/共44頁核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸合成起始階段的PRPP合成酶和PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶可被合成產(chǎn)物IMP、AMP及GMP等抑制，從核糖胺-5-磷酸到IMP之間未發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)步驟核苷酸的從頭合成實(shí)際上是不可逆的嘌呤和嘧啶兩類核苷酸的合成有協(xié)調(diào)控制關(guān)系，二者的合成速度通常是平行的第35頁/共44頁嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)ATPGTP第36頁/共44頁核苷酸從頭合成的抗代謝物

—嘌呤類似物次黃嘌呤6-巰基嘌呤第37頁/共44頁核苷酸從頭合成的抗代謝物

—谷氨酰胺和天冬氨酸類似物谷氨酰胺重氮絲氨酸6-重氮-5-氧正亮氨酸第38頁/共44頁核苷酸從頭合成的抗代謝物

—葉酸類似物葉酸：R1=OH，R2=H氨基蝶呤：R1=NH2，R2=H氨甲蝶呤：R1=NH2，R2=CH3第39頁/共44頁核苷酸的補(bǔ)救合成—嘌呤核苷酸堿基+核糖-1-磷酸核苷+Pi核苷+ATP核苷酸+ADP腺嘌呤+PRPPAMP+PPi次黃嘌呤(鳥嘌呤)+PRPPIMP(GMP)+PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸激酶腺嘌呤核糖磷酸轉(zhuǎn)移酶（APRT）核糖磷酸轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）第40頁/共44頁核苷酸的補(bǔ)救合成—嘧啶核苷酸嘧啶+PRPP嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶+核糖-1-磷酸尿嘧啶核苷UMP胞嘧啶核苷+ATPCMP+ADP嘧啶核糖磷酸轉(zhuǎn)移酶尿苷磷酸化酶-Pi尿苷激酶+ATP，-ADP尿苷激酶第41頁/共44頁P(yáng)RPP+谷氨酰胺

甘氨酸甲酸鹽谷氨酰胺

CO2

天冬氨酸甲酸鹽

IMPAMPGMPADPGDPATPdADPdGDPdATPdGTPCO2+ATP+谷氨酰胺天冬氨酸乳清酸

PRPPUMPCMP

UDPCDPCTPdUMPdCMPdTMP

dUDPdCDPdTDPdUTPdCTP