單元操作粉碎混合

單元操作粉碎混合第一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)

粉碎與分級(jí)

一、固體的粉碎（一）概述

固體的粉碎是將大塊物料借助機(jī)械力破碎成適宜程度的顆粒或細(xì)粉的操作。粉碎的主要目的在于減少粒徑，增加比表面積（m2/m3或m2/kg）。一般而言，當(dāng)顆粒形狀一定時(shí)顆粒的比表面積與其大小成反比，即顆粒越小，比表面積越大。通常把粉碎前粒度D與粉碎后粒度d之比稱為粉碎度或粉碎比（n）。第二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日

固體藥物的粉碎操作對(duì)制劑過程有一系列的意義。①固體藥物的吸收首先需要溶解，細(xì)粉有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及生物利用度；②有利于固體制劑中各成分的混合均勻，混合度與各成分的粒徑有關(guān)；③有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散性，并可以提高制劑質(zhì)量與藥效，如混懸劑、軟膏劑、氣霧劑等；

第三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日④有助于從天然藥物中提取有效成分等。顯然，粉碎對(duì)藥品質(zhì)量的影響很大。但必須注意粉碎過程可能帶來的不良作用，如晶型轉(zhuǎn)變、熱分解、粘附與凝聚性的增大、堆密度的減少、粉末表面上吸附的空氣對(duì)潤(rùn)濕性的影響，粉塵污染、爆炸等。

第四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（二）粉碎機(jī)理和粉碎能量1．粉碎機(jī)理物質(zhì)依靠其分子間的內(nèi)聚力而聚結(jié)成一定形狀的塊狀物。粉碎過程主要依靠外加機(jī)械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實(shí)現(xiàn)的。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部產(chǎn)生很大應(yīng)力或形變。開始表現(xiàn)為彈性變形，當(dāng)施加應(yīng)力超過物質(zhì)的屈服力時(shí)物料發(fā)生塑性變形，當(dāng)應(yīng)力超過物料本身的分子間力時(shí)即可產(chǎn)生裂隙并發(fā)展成為裂縫，最后則破碎或開裂。第五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日被粉碎物質(zhì)可分塑性物質(zhì)和彈性物質(zhì)。塑性物質(zhì)的破碎經(jīng)過較長(zhǎng)的塑性變形階段；彈性物質(zhì)的破碎幾乎不經(jīng)過塑性變形階段，到屈服點(diǎn)后迅速破碎成碎塊。被粉碎物料迅速恢復(fù)彈性，變形時(shí)以熱能釋放能量，所以粉碎操作經(jīng)常伴隨溫度上升。第六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日粉碎過程常用的外加力有：沖擊力（impact）、壓縮力（compression）、剪切力（cutting）、彎曲力（bending）、研磨力（rubbing）等[1]，參見圖16-1。被處理物料的性質(zhì)、粉碎程度不同，所需施加的外力也不同。沖擊、壓碎和研磨作用對(duì)脆性物質(zhì)有效，纖維狀物料用剪切方法更有效；粗碎以沖擊力和壓縮力為主，細(xì)碎以剪切力、研磨力為主；要求粉碎產(chǎn)物能產(chǎn)生自由流動(dòng)時(shí)，用研磨法較好。

第七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)際上多數(shù)粉碎過程是上述的幾種力綜合作用的結(jié)果。一種物料，在大粒徑時(shí)主要表現(xiàn)為彈性行為，小粒徑時(shí)則主要表現(xiàn)為塑性行為，因此粉碎較大顆粒時(shí)，粒徑受粉碎裝置的特性以及外力的施加方式的影響較大；粉碎細(xì)粒時(shí)，粒徑受物質(zhì)本身性質(zhì)的影響較大。

第九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日2．粉碎能量的消耗從理論上結(jié)晶性物料的強(qiáng)度可以用分子（或原子）間引力（attractiveforce）或排斥力（repulsiveforce）計(jì)算，但實(shí)際測(cè)定結(jié)果比理論值小得很多。實(shí)際物料中存在的裂縫或不規(guī)則結(jié)構(gòu)，在這些斷層附近應(yīng)力集中，在較小力作用下裂縫迅速長(zhǎng)大以至破碎。隨著粉碎過程的進(jìn)行物料粒徑越小，粒子內(nèi)部裂縫數(shù)目越少，粉碎所需能量越大，越不易粉碎。第十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日一般來說粉碎過程所需要能量消耗于粒子破碎時(shí)新增加的表面能、未粉碎粒子的變形、粉碎室內(nèi)的粒子的移動(dòng)、粒子間和粒子與粉碎室間的摩擦、振動(dòng)與噪音、設(shè)備轉(zhuǎn)動(dòng)等。研究結(jié)果表明，粉碎所需要的總能量是新生表面能的100～1000倍，即消耗于產(chǎn)生新表面的能量在總消耗能量中只占0.1%～1%[2]。粉碎操作的能量利用率非常低，因此如何提高粉碎的有效能量是粉碎操作研究的主攻方向之一。第十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日粉碎過程受物料的物性、形狀、大小、設(shè)備、作用力、操作方式等復(fù)雜條件的影響，很難用精確的計(jì)算公式來描述能量的消耗?？茖W(xué)家們?cè)岢鲞^不少經(jīng)驗(yàn)理論與計(jì)算公式，本節(jié)介紹其中著名的三個(gè)能量學(xué)說。

（1）Rittinger學(xué)說：是在1867年提出，“粉碎所需的能量與表面積的增加成正比”，Rittinger學(xué)說適用于數(shù)十μm～數(shù)百μm粒度范圍的細(xì)粉碎中，因?yàn)榧?xì)碎中表面積的增加比較顯著。而且適用于脆弱的物料的粉碎。

第十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（2）Kick學(xué)說：是在1885年提出，“粉碎所需的能量與粒子體積的減少成正比”，Kick方程適用于數(shù)mm～數(shù)十mm粒度范圍的粗碎中，因?yàn)榇炙闀r(shí)體積的變化較為顯著。此時(shí)的能量消耗只與粉碎比（D1/D2）有關(guān)，與粒徑大小無關(guān)。即，粒徑為600mm的粒子粉碎成300mm的粒徑所需的能量與粒徑為200mm的粒子粉碎成100mm的粒徑所需的能量相同。（3）Bond學(xué)說：是在1952年提出，“粉碎所需的能量與顆粒中裂縫的長(zhǎng)度成正比”，或者說粉碎所需的能量與粒徑的平方根成反比。該理論介于Rittinger學(xué)說與Bond學(xué)說之間。

第十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日為了便于應(yīng)用提出了功指數(shù)（workindex）的概念。功指數(shù)是將粒度為無窮大（D1=∞）的粒子粉碎成D2=100μm時(shí)所需的能量，功指數(shù)在一定程度上表示粉碎物料的難易程度，功指數(shù)小的物料可碎性或可磨性較高。近年來，功指數(shù)成了比較粉碎操作效率的最有用方法之一。功指數(shù)可由實(shí)驗(yàn)測(cè)定。以上介紹三種粉碎能量的規(guī)律。對(duì)整個(gè)粉碎過程來講，開始階段由于體積的減少更為顯著而遵循Kick法則，而最終階段細(xì)粉碎過程中表面積的增加更為突出而遵循Rittinger法則，中間階段遵循Bond法則。

第十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（三）粉碎方式及設(shè)備1．粉碎方式根據(jù)被粉碎物料的性質(zhì)、產(chǎn)品粒度的要求以及粉碎設(shè)備的形式等不同條件可采用不同的粉碎方式[2]。（1）閉塞粉碎與自由粉碎

閉塞粉碎（packedcrushing）是在粉碎過程中，已達(dá)到粉碎要求的粉末不能及時(shí)排出而繼續(xù)和粗粒一起重復(fù)粉碎的操作。這種操作，粉末成了粉碎過程的緩沖物或“軟墊”，影響粉碎效果，能量消耗比較大，常用于小規(guī)模的間歇操作，如圖16-2a。第十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日自由粉碎（freecrushing）是在粉碎過程中已達(dá)到粉碎粒度要求的粉末能及時(shí)排出而不影響粗粒的繼續(xù)粉碎的操作。這種操作，粉碎效率高，常用于連續(xù)操作，如圖16-2c。

第十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（2）開路粉碎與循環(huán)粉碎

開路粉碎是連續(xù)把粉碎物料供給粉碎機(jī)的同時(shí)不斷地從粉碎機(jī)中把已粉碎的細(xì)物料取出的操作。即物料只通過一次粉碎機(jī)完成粉碎的操作，如圖16-2b。該法操作簡(jiǎn)單，粒度分布寬，適合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。循環(huán)粉碎是經(jīng)粉碎機(jī)粉碎的物料通過篩子或分級(jí)設(shè)備使粗顆粒重新返回到粉碎機(jī)反復(fù)粉碎的操作，如圖16-2c。本法操作的動(dòng)力消耗相對(duì)低，粒度分布窄，適合于粒度要求比較高的粉碎。第十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（3）干法粉碎與濕法粉碎

干法粉碎是使物料處于干燥狀態(tài)下進(jìn)行粉碎的操作。在藥品生產(chǎn)中大多采用干法粉碎。濕法粉碎是指在藥物中加入適量的水或其它液體進(jìn)行研磨的方法。由于液體對(duì)物料有一定滲透力和劈裂作用而有利于粉碎，即降低顆粒間的聚結(jié)，降低能量消耗，提高粉碎能力。濕法操作可避免操作時(shí)粉塵飛揚(yáng)，減輕某些有毒藥物或刺激性藥物對(duì)人體的危害。

第十八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（4）低溫粉碎低溫粉碎是利用物料在低溫時(shí)脆性增加、韌性與延伸性降低的性質(zhì)以提高粉碎效果的方法。對(duì)于溫度敏感的藥物、軟化溫度低而容易形成“餅”的藥物、極細(xì)粉的粉碎常需低溫粉碎。固體石蠟的粉碎過程中加入干冰，使低溫粉碎取得成功。（5）混合粉碎

兩種以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎?；旌戏鬯榭杀苊庖恍┱承晕锪匣驘崴苄晕锪显趩为?dú)粉碎時(shí)粘壁和物料間的聚結(jié)現(xiàn)象，可將粉碎與混合操作同時(shí)進(jìn)行。

第十九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日2．粉碎機(jī)粉碎機(jī)類型很多，根據(jù)對(duì)粉碎產(chǎn)物的粒度它目的選擇適宜的粉碎機(jī)。常用的典型粉碎機(jī)有：第二十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（1）球磨機(jī)（ballmill）

是最普通的粉碎機(jī)之一，有100多年的歷史。球磨機(jī)的結(jié)構(gòu)與粉碎機(jī)理非常簡(jiǎn)單。如圖16-3a，由水平放置的圓筒（或叫球磨罐）和內(nèi)裝有一定數(shù)量的鋼、瓷或玻璃圓球所組成。當(dāng)圓筒轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)帶動(dòng)內(nèi)裝球上升，球上升到一定高度后由于重力作用下落，靠球的上下運(yùn)動(dòng)使物料受到?jīng)_擊力和研磨力而被粉碎。圖16-3（b、c、d）分別表示球磨機(jī)內(nèi)球的運(yùn)動(dòng)情況。粉碎效果與圓筒的轉(zhuǎn)速、球與物料的裝量、球的大小與重量等有關(guān)。

第二十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)A筒轉(zhuǎn)速過小時(shí)（如圖c），球隨罐體上升至一定高度后往下滑落，這時(shí)物料的粉碎主要靠研磨作用，效果較差。轉(zhuǎn)速過大時(shí)（如圖d），球與物料靠離心力作用隨罐體旋轉(zhuǎn)，失去物料與球體的相對(duì)運(yùn)動(dòng)。第二十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日當(dāng)轉(zhuǎn)速適宜時(shí)（如圖b），除一小部分球下落外大部分球隨罐體上升至一定高度，并在重力與慣性力作用下沿拋物線拋落，此時(shí)物料的粉碎主要靠沖擊和研磨的聯(lián)合作用，粉碎效果最好?？梢妶A筒的轉(zhuǎn)速對(duì)藥物的粉碎影響較大。臨界轉(zhuǎn)速是使球體在離心力的作用下開始隨圓筒做旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的速度。臨界速度VC（criticalvelocity）可用方程16-2表示。

式中，r表示離心半徑，g為重力加速度。一般采用的適宜轉(zhuǎn)速為（0.5～0.8）VC。

（16-2）第二十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日根據(jù)物料的粉碎程度選擇適宜大小的球體，一般來說球體的直徑越小、密度越大粉碎的粒徑越小，適合于物料的微粉碎，甚至可達(dá)納米級(jí)粉碎。一般球和粉碎物料的總裝量為罐體總?cè)莘e的50%～60%左右。該法粉碎效率較低，粉碎時(shí)間較長(zhǎng)，但由于密閉操作，適合于貴重物料的粉碎、無菌粉碎、干法粉碎、濕法粉碎、間歇粉碎，必要時(shí)可充入惰性氣體。

第二十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（2）沖擊式粉碎機(jī)（impactmill）沖擊式粉碎機(jī)對(duì)物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等，應(yīng)用廣泛，因此具有“萬(wàn)能粉碎機(jī)”之稱。其典型的粉碎結(jié)構(gòu)有錘擊式（圖16-4）和沖擊柱式（圖16-5）。第二十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第二十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日錘擊式粉碎機(jī)的結(jié)構(gòu)，有高速旋轉(zhuǎn)的旋轉(zhuǎn)軸、軸上安裝有數(shù)個(gè)錘頭、機(jī)殼上裝有襯板、下部裝有篩板。當(dāng)物料從加料斗進(jìn)入到粉碎室時(shí)，由高速旋轉(zhuǎn)的錘頭的沖擊和剪切作用以及被拋向襯板的撞擊等作用而被粉碎，細(xì)料通過篩板出料，粗料繼續(xù)被粉碎。粉碎粒度可由錘頭的形狀、大小、轉(zhuǎn)速以及篩網(wǎng)的目數(shù)來調(diào)節(jié)。第二十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日沖擊柱式粉碎機(jī)（也叫轉(zhuǎn)盤式粉碎機(jī)），在高速旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤上固定有若干圈沖擊柱、另一與轉(zhuǎn)盤相對(duì)應(yīng)的固定蓋上也固定有若干圈沖擊柱。物料由加料斗加入，由固定板中心軸向進(jìn)入粉碎機(jī)，由于離心作用從中心部位被甩向外壁的過程中受到?jīng)_擊柱的沖擊，而且沖擊力越來越大（因?yàn)檗D(zhuǎn)盤外圈速度大于內(nèi)圈速度），粉碎的越細(xì)，最后物料達(dá)到轉(zhuǎn)盤外壁環(huán)狀空間，細(xì)粒由底部的篩孔出料，粗粉在機(jī)內(nèi)重復(fù)粉碎。粉碎程度與盤上固定的沖擊柱的排列方式有關(guān)。

第二十八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（3）氣流式粉碎機(jī)

氣流式粉碎機(jī)的粉碎動(dòng)力來源于高速氣流。常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉機(jī)”之稱。氣流式粉碎機(jī)的形式很多[3]，其中最常用的典型結(jié)構(gòu)為如圖16-6所示的：（a）圓盤式氣流粉碎機(jī)（b）跑道式氣流粉碎機(jī)。

第二十九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日氣流粉碎機(jī)的粉碎機(jī)理完全不同于上述各種粉碎機(jī)，物料被壓縮空氣引射進(jìn)入粉碎室，7個(gè)氣壓～10個(gè)氣壓的壓縮空氣通過噴嘴沿切線進(jìn)入粉碎室時(shí)產(chǎn)生超音速氣流，物料被氣流帶入粉碎室被氣流分散、加速，并在粒子與粒子間、粒子與器壁間發(fā)生強(qiáng)烈撞擊、沖擊、研磨而進(jìn)行粉碎。壓縮空氣夾帶的細(xì)粉由出料口進(jìn)入旋風(fēng)分離器或袋濾器進(jìn)行分離，較大顆粒由于離心力的作用沿器壁外側(cè)重新帶入粉碎室，重復(fù)粉碎過程。第三十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日粉碎程度與噴嘴的個(gè)數(shù)與角度、粉碎室的幾何形狀、氣流的壓縮壓力以及進(jìn)料量等有關(guān)。一般進(jìn)料量越多，所獲得粉碎物的粒度越大。氣流粉碎機(jī)的粉碎有以下特點(diǎn)：①可進(jìn)行粒度要求為3μm～20μm超微粉碎；②由于高壓空氣從噴嘴噴出時(shí)產(chǎn)生焦耳—湯姆遜冷卻效應(yīng)，故適用于熱敏性物料和低熔點(diǎn)物料粉碎；③設(shè)備簡(jiǎn)單、易于對(duì)機(jī)器及壓縮空氣進(jìn)行無菌處理，可適用于無菌粉末的粉碎；第三十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日④和其它粉碎機(jī)相比粉碎費(fèi)用高，但粉碎藥物的粒度要求高時(shí)還是值得的。3．幾種粉碎機(jī)的比較根據(jù)粉碎機(jī)的類別比較粉碎機(jī)理以及應(yīng)用范圍如表16-1所示[4]。根據(jù)物料的性質(zhì)與粉碎產(chǎn)品的要求選擇適宜粉碎機(jī)。

第三十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第三十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日二、粉體的分級(jí)（篩分）（一）概述分級(jí)（classification）是將粒子群按粒子的大小、形狀、比重、帶電性以及磁性等粉體性質(zhì)進(jìn)行分離的方法。在制藥工業(yè)中常遇到的分級(jí)是按粒度大小進(jìn)行分離的操作。而通常指的分級(jí)就是“粒度分級(jí)”。常用的粒度分級(jí)方法有：重力分級(jí)、慣性分級(jí)、離心分級(jí)、過篩分級(jí)等。第三十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日本節(jié)重點(diǎn)介紹過篩分級(jí)—篩分法。篩分法是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法。篩分法操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)而且分級(jí)精度較高，因此在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最廣泛的分級(jí)操作之一。第三十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日篩分的目的概括起來就是為了獲得較均勻的粒子群。即或篩除粗粉取細(xì)粉，或篩除細(xì)粉取粗粉，或篩除粗、細(xì)粉取中粉等。這對(duì)藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。如顆粒劑、散劑等制劑都有藥典規(guī)定的粒度要求；在混合、制粒、壓片等等單元操作中對(duì)混合度、粒子的流動(dòng)性、充填性、片重差異、片劑的硬度、裂片等具有顯著影響。第三十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（二）篩分設(shè)備篩分用的藥篩按其制作方法分兩種，一種為沖眼篩，又稱模壓篩，系在金屬板上沖出圓形的篩孔而成。其篩孔堅(jiān)固，不易變形，多用于高速旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)的篩板及藥丸等粗顆粒的篩分。第三十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日另一種為編織篩，是具有一定機(jī)械強(qiáng)度的金屬絲（如不銹鋼、銅絲、鐵絲等），或其它非金屬絲（如絲、尼龍絲、絹絲等）編織而成。編織篩的優(yōu)點(diǎn)是單位面積上的篩孔多、篩分效率高，可用于細(xì)粉的篩選。用非金屬制成的篩網(wǎng)具有一定彈性、耐用。尼龍絲對(duì)一般藥物較穩(wěn)定，在制劑生產(chǎn)中應(yīng)用較多，但編織篩線易于位移致使篩孔變形，分離效率下降。

第三十八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日藥篩的孔徑大小用篩號(hào)表示。篩子的孔徑規(guī)格各國(guó)有自己的標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)有藥典標(biāo)準(zhǔn)和工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，見表16-2和16-3。藥典選用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的R40/3系列。第三十九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日為了便于區(qū)別固體粒子的大小，《中國(guó)藥典》2005年版規(guī)定把固體粉末分為六級(jí)，還規(guī)定了各個(gè)劑型所需要的粒度。粉末分等如下：最粗粉—指能全部通過一號(hào)篩，但混有能通過三號(hào)篩不超過20%的粉末；粗粉—指能全部通過二號(hào)篩，但混有能通過四號(hào)篩不超過40%的粉末；中粉—指能全部通過四號(hào)篩，但混有能通過五號(hào)篩不超過60%的粉末；細(xì)粉—指能全部通過五號(hào)篩，但混有能通過六號(hào)篩不超過95%的粉末；

第四十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日最細(xì)粉—指能全部通過六號(hào)篩，但混有能通過七號(hào)篩不超過95%的粉末；極細(xì)粉—指能全部通過七號(hào)篩，但混有能通過九號(hào)篩不超過95%的粉末。我國(guó)工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)篩常用“目”數(shù)表示篩號(hào)，即以每一英寸（25.4mm）長(zhǎng)度上的篩孔數(shù)目表示，但還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)格。篩目不能精確反映孔徑的大小，由于所用篩線的直徑不同，篩孔的大小也有所不同，因此必須注明孔徑的具體大小，常用μm表示，參見12章圖12-6。

第四十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日例如每英寸有100個(gè)孔的篩號(hào)標(biāo)記為100目篩，能通過100目篩的粉末稱100目粉，使用鋼絲工業(yè)篩時(shí)，粉末粒徑為170μm；使用錦綸絲工業(yè)篩時(shí)，粉末粒徑為150μm。第四十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第四十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日醫(yī)藥工業(yè)中常用篩分設(shè)備的操作要點(diǎn)是將欲分離的物料放在篩網(wǎng)面上，采用幾種方法使粒子運(yùn)動(dòng)，并與篩網(wǎng)面接觸，小于篩孔的粒子漏到篩下。制劑工程中常采用篩網(wǎng)運(yùn)動(dòng)方式使粒子運(yùn)動(dòng)，且根據(jù)篩面的運(yùn)動(dòng)方式分為旋轉(zhuǎn)篩、搖動(dòng)篩、旋動(dòng)篩以及振動(dòng)篩等。旋動(dòng)使篩面在偏心軸的帶動(dòng)下進(jìn)行水平旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，振動(dòng)使篩面在電磁或機(jī)械力的作用下進(jìn)行上下往復(fù)運(yùn)動(dòng)。為了使物料充分運(yùn)動(dòng)常同時(shí)采用幾種運(yùn)動(dòng)方式。第四十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日1．旋動(dòng)篩根據(jù)藥典規(guī)定的篩序，按孔徑大小從上到下排列，最上為篩蓋，最下為接受器，如圖16-7（a）。把物料放入最上部的篩上，蓋上蓋，固定在搖動(dòng)臺(tái)進(jìn)行搖動(dòng)和振蕩數(shù)分種，即可完成對(duì)物料的分級(jí)。此種篩可用馬達(dá)帶動(dòng)，水平旋轉(zhuǎn)的同時(shí)定時(shí)地在上部錘子的敲打下進(jìn)行上下振蕩運(yùn)動(dòng)。處理量少時(shí)可用手搖動(dòng)。常用于測(cè)定粒度分布或少量劇毒藥、刺激性藥物的篩分。

第四十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第四十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日2．振蕩篩圖16-7（b）為機(jī)械振蕩篩的外形圖。在電機(jī)的上軸及下軸各裝有不平衡重錘，上軸穿過篩網(wǎng)與其相連，篩框以彈簧支撐于底座上，上部重錘使篩網(wǎng)產(chǎn)生水平圓周運(yùn)動(dòng)，下部重錘使篩網(wǎng)發(fā)生垂直方向運(yùn)動(dòng)，故篩網(wǎng)的振蕩方向有三維性，物料加在篩網(wǎng)中心部位，篩網(wǎng)上的粗料由上部排出口2排出，篩分的細(xì)料由下部的排出口3排出。振蕩篩具有分離效率高，單位篩面處理能力大，維修費(fèi)用低，占地面積小，重量輕等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用。還有其它篩分設(shè)備，如滾筒篩、多用振動(dòng)篩等，可參考有關(guān)書籍。

第四十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)混合、捏合與勻化一、混合（一）概述從廣義上講把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合。其中包括固—固、固—液、液—液等組分的混合。但混合的物系不同、目的不同，所采用的操作方法也不同。從而又有了更具體的狹義名稱。如固—固粒子的混合叫固—固混合或簡(jiǎn)稱混合；大量固體與少量液體的混合叫捏合；大量液體和少量不溶性固體或液體的混合，如乳劑、混懸劑、軟膏劑等在制備過程中進(jìn)一步進(jìn)行粉碎與混合叫勻化。本節(jié)介紹固體的混合。

第四十八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日混合操作以含量的均勻一致為目的。固體的混合不同于液體的混合?；ト艿膬煞N液體混合時(shí)以分子分散完全混合，而兩種固體混合時(shí)以粒子為單元分散。在混合過程中為了滿足混合樣品中各成分含量的均勻分布，盡量減少各成分的粒度。因此醫(yī)藥品的混合操作以細(xì)微粉體為主要對(duì)象。

第四十九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)D16-8中（a）表示完全分離狀態(tài)；（b）完全混合的規(guī)則排列；（c）表示隨機(jī)混合狀態(tài)，而實(shí)際混合過程中完全混合幾乎辦不到。第五十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日醫(yī)藥微粉具有以下特點(diǎn)：①粉體的種類多；②粒子的形狀、大小、表面粗糙度不均勻；③粒度、密度小，附著性、凝聚性、飛散性強(qiáng)；④混合成分多，有時(shí)可達(dá)數(shù)十種；⑤微量混合時(shí)，最少成分的混合比率（稀釋倍率）較大等對(duì)混合操作帶來一定難度，然而在制劑生產(chǎn)過程中混合結(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。第五十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日如在片劑生產(chǎn)中，混合不好會(huì)出現(xiàn)斑點(diǎn)，崩解時(shí)限、強(qiáng)度不合格，影響療效等。特別是含量非常低的毒性藥物、長(zhǎng)期連續(xù)服用的藥物、有效血藥濃度范圍和中毒濃度接近的藥物，主藥的含量不均勻?qū)ι锢枚燃爸委熜Ч麕順O大的影響，甚至帶來危險(xiǎn)。因此合理的混合操作是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。

第五十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（二）混合度的表示方法混合度是混合過程中物料混合均勻程度的指標(biāo)。固體間的混合不能達(dá)到完全的均勻排列，只能達(dá)到宏觀的均勻性，因此常常用統(tǒng)計(jì)分析的方法。以統(tǒng)計(jì)混合限度作為完全混合狀態(tài)，并以此為基準(zhǔn)表示實(shí)際的混合程度。

第五十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日1．標(biāo)準(zhǔn)偏差或方差標(biāo)準(zhǔn)偏差σ或方差σ2是較常用的簡(jiǎn)單方法。

式中，n——抽樣次數(shù)，Xi——某一組分在第i次抽樣種的分率（重量或個(gè)數(shù)），——樣品中某一組分的平均分率（重量或個(gè)數(shù)），以表示某一組分的理論分率。

（16-3）（16-4）第五十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日計(jì)算結(jié)果，σ或σ2值越小，越接近于平均值，這些值為0時(shí)，此混合物達(dá)到完全混合。在σ、σ2的計(jì)算過程中，受取樣次數(shù)、取樣位置、加入分率等的影響，具有隨機(jī)誤差

2．混合度M混合度（degreeofmixing）能有效地反映混合物的均勻程度，常以統(tǒng)計(jì)學(xué)方法考慮的完全混合狀態(tài)為基準(zhǔn)求得。

第五十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日混合度M的表示辦法很多，現(xiàn)介紹應(yīng)用較多的Lacey式16-5。（16-5）

式中，--兩組分完全分離狀態(tài)下的方差，即；2——兩組分完全均勻混合狀態(tài)下的方差，即，n為樣品中固體粒子的總數(shù)；表示混合時(shí)間為t時(shí)的方差，即，N為樣品數(shù)。

第五十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日

一般混合狀態(tài)下，混合度M介于0～1之間。完全混合均勻時(shí)：完全分離狀態(tài)時(shí)：（16-6）（16-7）第五十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日在混合過程中，可以隨時(shí)測(cè)定混合度，找出混合度隨時(shí)間的變化關(guān)系，從而把握和研究各種混合操作的控制機(jī)理及混合速度等。圖16-9表示混合曲線，表現(xiàn)了混合度隨時(shí)間的變化。

第五十八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（三）混合機(jī)理混合機(jī)內(nèi)粒子經(jīng)隨機(jī)的相對(duì)運(yùn)動(dòng)完成混合，混合機(jī)理概括起來由Lacey(1954)提出的三種運(yùn)動(dòng)方式[8]。1．對(duì)流混合對(duì)流混合（convectivemixing）固體粒子群在機(jī)械轉(zhuǎn)動(dòng)的作用下，產(chǎn)生較大的位移時(shí)進(jìn)行的總體混合。

第五十九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日2．剪切混合剪切混合（shearmixing）由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果，產(chǎn)生滑動(dòng)面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進(jìn)行的局部混合。

3．?dāng)U散混合擴(kuò)散混合（diffusivemixing）相鄰粒子間產(chǎn)生無規(guī)則運(yùn)動(dòng)時(shí)相互交換位置所進(jìn)行的局部混合，當(dāng)顆粒在傾斜的滑動(dòng)面上滾下來時(shí)發(fā)生。第六十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日上述的三種混合方式在實(shí)際的操作過程中并不是獨(dú)立進(jìn)行，而是相互聯(lián)系的。只不過所表現(xiàn)的程度因混合器的類型、粉體性質(zhì)、操作條件等不同而存在差異而已。如水平轉(zhuǎn)筒混合器內(nèi)以對(duì)流混合為主，而攪拌器的混合器內(nèi)以強(qiáng)制的對(duì)流與剪切混合為主。一般來說，在混合開始階段以對(duì)流與剪切為主導(dǎo)作用，隨后擴(kuò)散的作用增加。必須注意，不同粒徑的自由流動(dòng)粉體以剪切和擴(kuò)散機(jī)理混合時(shí)常伴隨分離而影響混合程度。

第六十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（四）混合的影響因素在混合機(jī)內(nèi)多種固體物料進(jìn)行混合時(shí)往往伴隨著離析現(xiàn)象（segregation），離析是與粒子混合相反的過程，防礙良好的混合，也可使已混合好的混合物料重新分層，降低混合程度。因?yàn)樵趯?shí)際的混合操作中影響混合速度及混合度的因素很多，使混合過程更為錯(cuò)綜復(fù)雜，很難用單因素一個(gè)一個(gè)考察?？偟膩碚f可分為物料因素，設(shè)備因素，操作因素。

第六十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日1．物料粉體性質(zhì)的影響物料的粉體性質(zhì)，如粒度分布、粒子形態(tài)及表面狀態(tài)、粒子密度及堆密度、含水量、流動(dòng)性（休止角、內(nèi)部摩擦系數(shù)等）、粘附性、凝集性等都會(huì)影響混合過程。特別是粒子徑、粒子形態(tài)、密度等在各個(gè)成分間存在顯著差異時(shí)，混合過程中或混合后容易發(fā)生離析現(xiàn)象而無法均勻混合。第六十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日一般情況下，小粒徑、大密度的顆粒易于在大顆粒的縫隙中往下流動(dòng)而影響均勻混合，但當(dāng)粒徑小于30μm時(shí)粒子密度的大小將不會(huì)成為導(dǎo)致分離的因素；當(dāng)粒徑小于5μm的粉末和較大粒徑的顆?；旌蠒r(shí)粉末附著在大顆粒表面成為包衣狀態(tài)，不會(huì)發(fā)生分離而且形成規(guī)則的均勻混合；當(dāng)混合物料中含有少量水分可有效地防止離析。第六十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日一般來說，粒徑的影響最大，密度的影響在流態(tài)化操作中比粒徑更顯著。各成分的混合比也是非常重要的因素，混合比越大，混合度越小。

2．設(shè)備類型的影響混合機(jī)的形狀及尺寸，內(nèi)部插入物（擋板，強(qiáng)制攪拌等），材質(zhì)及表面情況等。應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)選擇適宜的混合器。

第六十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日3．操作條件的影響物料的充填量，裝料方式，混合比，混合機(jī)的轉(zhuǎn)動(dòng)速度及混合時(shí)間等。V型混合機(jī)裝料量占容器體積的30%左右時(shí)，σ值最小。轉(zhuǎn)動(dòng)型混合機(jī)的轉(zhuǎn)速過低時(shí)，粒子在物料層表面向下滑動(dòng)，如各成分粒子的物理性質(zhì)差距較大時(shí)易產(chǎn)生分離現(xiàn)象；轉(zhuǎn)速過高時(shí)，粒子受離心力的作用隨轉(zhuǎn)筒一起旋轉(zhuǎn)而幾乎不產(chǎn)生混合作用。適宜轉(zhuǎn)速一般取臨界轉(zhuǎn)速的0.7～0.9倍。各成分間密度差及粒度差較大時(shí)，先裝密度小的或粒徑大的物料后裝密度大的或粒徑小的物料，并且混合時(shí)間應(yīng)適當(dāng)。

第六十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（五）混合方式與設(shè)備實(shí)驗(yàn)室常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過篩混合。在大批量生產(chǎn)中的混合過程多采用攪拌或容器旋轉(zhuǎn)使物料產(chǎn)生整體和局部的移動(dòng)而達(dá)到混合目的。對(duì)于含有劇毒藥品、貴重藥品或各組分混合比例相差懸殊的情況采用“等量遞增”的原則進(jìn)行混合。固體的混合設(shè)備大致分類為兩大類，即容器旋轉(zhuǎn)型和容器固定型。

第六十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日1．旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)

容器旋轉(zhuǎn)型是靠容器本身的旋轉(zhuǎn)作用帶動(dòng)物料上下運(yùn)動(dòng)而使物料混合的設(shè)備。其形式多樣，如圖16-10。

第六十八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第六十九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（1）水平圓筒型混合機(jī)

是筒體在軸向旋轉(zhuǎn)時(shí)帶動(dòng)物料向上運(yùn)動(dòng)，并在重力作用下往下滑落的反復(fù)運(yùn)動(dòng)中進(jìn)行混合。總體混合主要以對(duì)流、剪切混合為主，而軸向混合以擴(kuò)散混合為主。該混合機(jī)的混合度較低，但結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、成本低。操作中最適宜轉(zhuǎn)速為臨界轉(zhuǎn)速的70%～90%；最適宜充填量或容積比（物料容積/混合機(jī)全容積）約為30%。

第七十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（2）V型混合機(jī)

由兩個(gè)圓筒成V型交叉結(jié)合而成。交叉角α=80～81°，直徑與長(zhǎng)度之比為0.8～0.9。物料在圓筒內(nèi)旋轉(zhuǎn)時(shí)，被分成兩部分，再使這兩部分物料重新匯合在一起，這樣反復(fù)循環(huán)，在較短時(shí)間內(nèi)即能混合均勻，圖16-11表示物料在機(jī)內(nèi)的運(yùn)動(dòng)軌跡。第七十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日

應(yīng)用非常廣泛。操作中最適宜轉(zhuǎn)速可取臨界轉(zhuǎn)速的30%～40%；最適宜充填量為30%。

本混合機(jī)以對(duì)流混合為主，混合速度快，在旋轉(zhuǎn)混合機(jī)中效果最好，第七十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（3）雙錐型混合機(jī)

系在短圓筒兩端各與一個(gè)錐型圓筒結(jié)合而成，旋轉(zhuǎn)軸與容器中心線垂直?；旌蠙C(jī)內(nèi)的物料的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)與混合效果類似于V型混合機(jī)。2．容器固定型混合機(jī)容器固定型是物料在容器內(nèi)靠葉片、螺帶或氣流的攪拌作用進(jìn)行混合的設(shè)備。常用混合機(jī)介紹如下。

第七十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（1）攪拌槽型混合機(jī)

由斷面為U型的固定混合槽和內(nèi)裝螺旋狀二重帶式攪拌槳組成，如圖16-12攪拌槳可使物料不停地以上下、左右、內(nèi)外的各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)的過程中達(dá)到均勻混合。混合時(shí)以剪切混合為主，混合時(shí)間較長(zhǎng)，但混合度與V型混合機(jī)類似?；旌喜劭梢岳@水平轉(zhuǎn)動(dòng)，以便于卸料。這種混合機(jī)亦可適用于造粒前的捏合（制軟材）操作。

第七十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第七十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（2）錐形垂直螺旋混合機(jī)

由錐形容器和內(nèi)裝的一個(gè)至二個(gè)螺旋推進(jìn)器組成，如圖16-13。螺旋推進(jìn)器的軸線與容器錐體的母線平行，螺旋推進(jìn)器在容器內(nèi)既有自轉(zhuǎn)又有公轉(zhuǎn)，自轉(zhuǎn)的速度約為60rpm，公轉(zhuǎn)的速度約為2rpm，容器的圓錐角約35°，充填量約30%。在混合過程中物料在推進(jìn)器的作用下自底部上升，又在公轉(zhuǎn)的作用下在全容器內(nèi)產(chǎn)生旋渦和上下的循環(huán)運(yùn)動(dòng)。第七十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日此種混合機(jī)的特點(diǎn)是：混合速度快，混合度高，混合比較大也能達(dá)到均勻混合，混合所需動(dòng)力消耗較其它混合機(jī)少。

第七十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日二、捏合在