抗腫瘤藥物肝損傷機(jī)理及防治楊彩霞

肝臟毒性反應(yīng)肝細(xì)胞功能障礙靜脈阻塞性肝病慢性肝纖維化藥物或代謝產(chǎn)直接引起,多為一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高,隨病情進(jìn)展可產(chǎn)生脂肪浸潤(rùn)和膽汁淤積肝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞受損,表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高、腹水、肝腫大抗腫瘤藥長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致肝纖維化當(dāng)前1頁(yè)，總共35頁(yè)。2總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前2頁(yè)，總共35頁(yè)。CompanyLogo發(fā)生機(jī)制免疫介導(dǎo)代謝異常線粒體損傷(三步模型)肝損害當(dāng)前3頁(yè)，總共35頁(yè)。免疫介導(dǎo)的肝損害藥物細(xì)胞毒及免疫復(fù)合物細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)激活介導(dǎo)當(dāng)前4頁(yè)，總共35頁(yè)。代謝異常引起的肝損害藥物代謝酶的活性↓藥物原形和中間代謝產(chǎn)物↑破壞肝細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)直接毒性作用損傷肝細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞外漏干擾肝細(xì)胞內(nèi)的代謝過(guò)程導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積脂肪變性壞死遺傳多態(tài)性肝損傷當(dāng)前5頁(yè)，總共35頁(yè)。初始損傷活性代謝產(chǎn)物通過(guò)廣泛的機(jī)制引起細(xì)胞應(yīng)激谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭.與酶、脂類(lèi)、核酸和其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)底物的積累造成繼發(fā)毒性致肝細(xì)胞損傷結(jié)果線粒體損傷當(dāng)前6頁(yè)，總共35頁(yè)。激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白嚴(yán)重細(xì)胞應(yīng)激激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路

死亡受體放大通路間接引起特定的免疫反應(yīng)激活MPT溶酶體通透性增加輕度細(xì)胞應(yīng)激線粒體通透性轉(zhuǎn)換(MPT)當(dāng)前7頁(yè)，總共35頁(yè)。MPT允許大量涌入的質(zhì)子通過(guò)線粒體內(nèi)膜，終止線粒體ATP的合成內(nèi)膜中釋放細(xì)胞色素C和其他促凋亡線粒體蛋白質(zhì)進(jìn)人細(xì)胞質(zhì)線粒體ATP耗竭引起線粒體基質(zhì)擴(kuò)張和外膜通透性增加細(xì)胞壞死或凋亡損害線粒體功能和能源生產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或細(xì)胞壞死當(dāng)前8頁(yè)，總共35頁(yè)。9總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前9頁(yè)，總共35頁(yè)。肝細(xì)胞壞死臨床表現(xiàn)輕者表現(xiàn)重者癥狀類(lèi)似于病毒性肝炎類(lèi)似于急性肝炎中間毒性產(chǎn)物肝細(xì)胞壞死與蛋白質(zhì)結(jié)合自身免疫性肝細(xì)胞損傷轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、乳酸脫氫酶↑惡心、嘔吐、上腹疼痛、黃疸當(dāng)前10頁(yè)，總共35頁(yè)。肝細(xì)胞腫大,胞漿疏松呈網(wǎng)狀、半透明（稱(chēng)胞漿疏松化）當(dāng)前11頁(yè)，總共35頁(yè)。進(jìn)一步發(fā)展,肝細(xì)胞腫大呈球形,胞漿幾乎透明,稱(chēng)氣球樣變當(dāng)前12頁(yè)，總共35頁(yè)。肝細(xì)胞壞死高度氣球樣變的肝細(xì)胞最終可發(fā)生溶解壞死當(dāng)前13頁(yè)，總共35頁(yè)。實(shí)驗(yàn)研究

葉明霞[1]等報(bào)道環(huán)磷酰胺可致小鼠肝組織廣泛性的中重度水變性、肝竇受擠壓、結(jié)構(gòu)不清、灶狀壞死,炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。[1]葉明霞,陶迎紅,周順長(zhǎng).環(huán)磷酰胺致BALB/c小鼠肝損傷的組織學(xué)研究[J].實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué),2008,25(2):7-9.當(dāng)前14頁(yè)，總共35頁(yè)。新型鉑類(lèi)化合物L(fēng)LC-0601與順鉑對(duì)SD大鼠的肝毒性

新型鉑類(lèi)化合物L(fēng)LC-060170mg/kg、順鉑2mg/kg對(duì)大鼠尾靜脈注射(連續(xù)2天間隔5天,6次)大鼠肝病理組織學(xué)均出現(xiàn)不同程度肝細(xì)胞點(diǎn)灶狀壞死，肝竇內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。[2]王振宇等.新型鉑類(lèi)化合物L(fēng)LC-0601與順鉑對(duì)SD大鼠的肝毒性[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志2011年8月第25卷第4期新研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)前15頁(yè)，總共35頁(yè)。肝細(xì)胞脂肪變性

對(duì)于病因明確的膽汁淤積,因肝細(xì)胞內(nèi)充滿脂肪小泡血清轉(zhuǎn)氨酶升高肝區(qū)脹痛或伴有惡心、嘔吐、疲勞等肝細(xì)胞脂肪變性是肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的堆積而引起肝細(xì)胞的壞死病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)當(dāng)前16頁(yè)，總共35頁(yè)。肝細(xì)胞充滿脂質(zhì)，呈空泡狀當(dāng)前17頁(yè)，總共35頁(yè)。肝小葉中央靜脈周?chē)蟛糠指?/p>

細(xì)胞排列不規(guī)律，呈空泡狀，胞核被擠至一側(cè)。當(dāng)前18頁(yè)，總共35頁(yè)。紫杉醇和環(huán)磷酰胺致肝損傷程度的對(duì)比實(shí)驗(yàn)對(duì)荷瘤小鼠腹腔注射藥物紫杉醇4mg/(kg·d)和環(huán)磷酰胺30mg/(kg·d)肝組織病理學(xué)檢查表現(xiàn)為脂肪變性連續(xù)5d,停藥后7d,取病理觀察[3]

潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和環(huán)磷酰胺致肝損傷程度的對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2004,27(3):17-18.20當(dāng)前19頁(yè)，總共35頁(yè)。損傷引起毛細(xì)膽管小葉間膽管膽汁淤積膽汁淤積

堿性磷酸酶臨床表現(xiàn)化療藥物可引起肝細(xì)胞與膽汁排泌有關(guān)的細(xì)胞器的損傷,損害毛細(xì)膽管、小葉間膽管,引起膽管結(jié)構(gòu)的破壞、硬化,引起膽汁淤積。當(dāng)前20頁(yè)，總共35頁(yè)。當(dāng)前21頁(yè)，總共35頁(yè)。Robinson等報(bào)道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他濱引起的膽汁阻塞導(dǎo)致當(dāng)前22頁(yè)，總共35頁(yè)。肝血管損害血管損害臨床表現(xiàn)病變部位發(fā)病機(jī)制肝靜脈的末梢血管或小葉中央靜脈右上腹痛、門(mén)靜脈高壓和腹水化療藥物引起的肝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損害導(dǎo)致靜脈硬化和血栓形成不少化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病,特別是大劑量聯(lián)合化療或肝動(dòng)脈灌注化療時(shí)更易引起當(dāng)前23頁(yè)，總共35頁(yè)。肝中央靜脈及肝竇明顯擴(kuò)張,肝細(xì)胞萎縮,肝細(xì)胞索變窄甚至離斷當(dāng)前24頁(yè)，總共35頁(yè)。淤血以中央靜脈為中心。中央靜脈及其周?chē)母胃]明顯擴(kuò)張，充滿紅細(xì)胞。有的淤血區(qū)連成淤血帶。小葉中央?yún)^(qū)的肝細(xì)胞萎縮、消失，致使肝細(xì)胞索稀疏、離散、紊亂。當(dāng)前25頁(yè)，總共35頁(yè)。26總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前26頁(yè)，總共35頁(yè)。CompanyLogo常用抗腫瘤藥物烷化劑抗代謝藥抗腫瘤抗生素植物來(lái)源其他分5類(lèi)肝臟功能損害當(dāng)前27頁(yè)，總共35頁(yè)。CompanyLogo主要藥物其他抗腫瘤藥植物來(lái)源的抗腫瘤藥抗腫瘤抗生素類(lèi)抗代謝藥烷化劑環(huán)磷酰胺可致轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)吡柔比星有時(shí)會(huì)引起肝功能異常，但不嚴(yán)重放線菌素D可產(chǎn)生肝腫大及肝功能異常。少數(shù)患者接受大劑量絲裂霉素C治療后，出現(xiàn)肝靜脈阻塞綜合征，表現(xiàn)為黃疸、肝腫大及腹水等。當(dāng)前28頁(yè)，總共35頁(yè)。29總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前29頁(yè)，總共35頁(yè)。臨床分型ALT＞2～3倍ULN或結(jié)合膽紅素＞2倍ULN或AST、ALP、總膽紅素升高(其中一項(xiàng)必須＞2倍ULN)特征肝損傷型肝細(xì)胞型膽汁淤積型混合型ALT＞2～3倍ULN，ALP正?；駻LT/ALP≥5(ALT和ALP值以ULN的倍數(shù)表示)ALP＞2倍ULN或ALT/ALP≤2ALT＞2～3倍ULN且ALP＞2倍ULN或ALT/ALP介于2～5之間當(dāng)前30頁(yè)，總共35頁(yè)。凡具備上述①加上②～⑦條中任意兩項(xiàng)即可考慮診斷為抗腫瘤藥物引起的肝損害診斷淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞移動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹和瘙癢等過(guò)敏現(xiàn)象肝損害大多出現(xiàn)在用藥1～4周內(nèi)肝炎標(biāo)志物陰性周?chē)褐惺人崃＜?xì)胞＞6%肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞損害等臨床和病理征象再次給藥后又發(fā)生肝損害符合以下條件時(shí)，認(rèn)為化療藥性肝損害的可能性較大：化療前無(wú)基礎(chǔ)疾病，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化指標(biāo)異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴(yán)重。當(dāng)前31頁(yè)，總共35頁(yè)。32總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前32頁(yè)，總共35頁(yè)。肝損害的藥物防治

一旦出現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損害，應(yīng)停藥或減量，并根據(jù)肝損害程度決定下一步治療策略。對(duì)抗腫瘤藥物引起的肝損害目前尚缺乏特異性藥物，可考慮應(yīng)用保肝藥物當(dāng)前33頁(yè)，總共35頁(yè)。常規(guī)西藥治療ATP、輔酶A、阿卡明、維生素Bl和C、維生素B、葉酸、人血白蛋白,磷脂類(lèi)活性物質(zhì):多烯磷脂酰膽堿,能使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常藥物能與多種化學(xué)物質(zhì)及其代謝物結(jié)合，通過(guò)其巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，清除體內(nèi)氧離子及自由基，增加抗氧化功能,升高細(xì)胞內(nèi)ATP的含量，保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)肝臟酶活性、增加肝臟解毒功能。促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌，并抑制其重吸收；拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒性作用，保護(hù)肝細(xì)胞能量類(lèi)活性藥解毒保肝類(lèi)利膽保肝類(lèi)促進(jìn)肝細(xì)胞功能的恢復(fù)，促進(jìn)肝細(xì)胞的代謝和再生，防止其壞死、促進(jìn)肝蛋白質(zhì)的合成谷胱甘肽、硫普羅寧、葡醛酯、青霉胺等。腺苷蛋氨酸(思美泰)、熊去氧膽酸當(dāng)前34頁(yè)，總共35