新生兒高膽紅素血癥進展

新生兒高膽紅素血癥的防治進展新生兒黃疸定義及膽紅素代謝過程生理性和病理性黃疸的界定新生兒高膽紅素血癥的危害新生兒黃疸臨床診療1當前1頁，總共51頁。新生兒黃疸定義：

新生兒血中膽紅素超過5-7mg/dl(或>85umol/L)（大部分為未結合膽紅素）并在體內積蓄引起皮膚或其他器官黃染的現(xiàn)象稱為黃疸。病因復雜：有生理性和病理性之分高膽紅素血癥可導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，產生膽紅素腦病。2當前2頁，總共51頁。新生兒膽紅素代謝過程白蛋白膽綠素血紅蛋白膽綠素還原酶血紅素加氧酶白蛋白結合膽紅素腦血肝臟腸道糞便膽管腸道細菌腸肝循環(huán)未結合膽紅素未結合膽紅素結合膽紅素未結合膽紅素未結合膽紅素3當前3頁，總共51頁。新生兒膽紅素代謝特點

（一）膽紅素生成較多：（二）轉運膽紅素的能力不足：（三）肝功能發(fā)育未完善：（四）腸肝循環(huán)的特點：

新生兒處于某些病理情況下，如新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血癥)、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖、早產兒等易形成膽紅素腦病。4當前4頁，總共51頁。生理性和病理性黃疸的界定5當前5頁，總共51頁。生理性和病理性黃疸的界定特點生理性黃疸病理性黃疸黃疸足月兒早產兒足月兒早產兒出現(xiàn)時間2～3天3～5天生后24小時內（早）高峰時間4～5天5～7天消退時間5～7天7～9天黃疸退而復現(xiàn)持續(xù)時間≤2周≤4周>2周>4周（長）血清膽紅素μmol/L＜221＜257>221>257（高）

mg/dl＜12.9＜15>12.9>15每日膽紅素升高＜85μmol/L（5mg/dl）>85μmol/L（5mg/dl）血清結合膽紅素＞34μmol/L（2mg/dl）一般情況良好相應表現(xiàn)原因新生兒膽紅素代謝特點病因復雜6當前6頁，總共51頁。生理性和病理性黃疸的界定1．在某些情況下，低于現(xiàn)行生理性黃疸標準，也有形成膽紅素腦病的可能，而超過生理性黃疸水平的健康足月兒不一定會造成病理性損害。2.新生兒生后血腦脊液屏障的發(fā)育和膽紅素水平是一個動態(tài)發(fā)育的過程，胎齡及日齡越小，出生體重越低，血清膽紅素超過一定限度對腦損害的危險性越大。3.不能用一個固定的界值作為生理性和病理性黃疸的分界點及新生兒黃疸的干預標準。7當前7頁，總共51頁。病理證實93例核黃疸新生兒的胎齡與膽紅素水平的情況胎齡（W）例數(shù)比例（%）平均膽紅素水平(mg/dl)25-285559.148.429-323234.419.433-3644.3012.437-4022.1513.98當前8頁，總共51頁。新生兒黃疸的干預標準新生兒黃疸的干預標準應為隨胎齡、日齡和出生體重而變化的多條動態(tài)曲線。

新生兒黃疸的干預方案應建立在病史、體檢和權衡利弊的基礎上。9當前9頁，總共51頁。胎齡35~~37周新生兒小時膽紅素百分位曲線10當前10頁，總共51頁。胎齡38~~39周新生兒小時膽紅素百分位曲線11當前11頁，總共51頁。胎齡大于40周新生兒小時膽紅素百分位曲線12當前12頁，總共51頁。其中>95百分位為高危區(qū)，發(fā)生嚴重高膽紅素血癥和膽紅素腦病的風險大大增加。75百分位40百分位95百分位13當前13頁，總共51頁。高膽的干預原則

早產兒有高危因素（缺氧、低體溫、低血糖、低蛋白血癥）時，低于生理值也需積極干預。胎齡越小越需干預。出生24小時內即出現(xiàn)黃疸者，應找原因，積極干預對有黃疸的危險因素（如新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血癥)、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖、早產兒等）的患兒要特別關注，及時予以干預。14當前14頁，總共51頁。新生兒高膽紅素血癥的危害

一、膽紅素腦病

二、聽力損傷15當前15頁，總共51頁。膽紅素腦病的發(fā)病機制游離高膽紅素的理化特性：游離膽紅素(Bf)：膽紅素酸(BH2)、單價陰離子(BH-)、二價陰離子（B2-）。（如窒息、缺氧、酸中毒、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖、早產兒等）或（使用游離脂肪酸、水楊酸、磺胺類、頭孢類）血腦屏障通透性：低白蛋白的水平與酸中毒：

[UnboundBil-Albumin（未綁定的膽紅素，白蛋白）]+2H+?[Bilacid（膽紅素酸）]+Albumin藥物：游離脂肪酸、水楊酸、磺胺類、頭孢類膽紅素誘導的神經(jīng)功能障礙：膽紅素導致神經(jīng)細胞神經(jīng)突長度的改變、神經(jīng)細胞凋亡增加是膽紅素神經(jīng)毒性的一種表現(xiàn)

16當前16頁，總共51頁。膽紅素對神經(jīng)細胞毒性：分3個步驟：1.聚集：膽紅素與突觸膜的陽離子極性基因（神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)鞘磷脂）形成靜電復合物，導致突觸膜的靜息電位與動作電位下降，神經(jīng)傳導興奮性下降。（膽紅素與神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)鞘磷脂的結合能力是與其他脂質結合能力的5~25倍）2.結合：膽紅素不斷聚集，使神經(jīng)遞質的合成、神經(jīng)傳導、線粒體功能進一步下降。3.沉積：聚集、結合達到飽和后，神經(jīng)元細胞逆向吸收膽紅素，使其沉積于線粒體等損傷部位，導致神經(jīng)元細胞腫脹、變形、固縮、崩解及被吞噬，神經(jīng)膠質增生。1、2兩個步驟可逆，至沉積病變不可逆。膽紅素腦病的發(fā)病機制17當前17頁，總共51頁。膽紅素腦病的發(fā)病機制UCB的神經(jīng)毒性機制影響線粒體的功能：Ca離子內流：壞死、凋亡膽紅素抑制神經(jīng)元，星形膠質細胞攝取谷氨酸鹽，興奮N一甲基一D一天冬氨酸

（NMDA）受體導致Na離子、Ga離子內流，誘導壞死、凋亡18當前18頁，總共51頁。膽紅素腦病的神經(jīng)病理包括：早期特殊的易損神經(jīng)核團黃染及后期的神經(jīng)元變性壞死。細胞病理：腫脹，微空泡形成，細胞膜，核膜的破裂；一周左右神經(jīng)元溶解，星形膠質細胞增生。受累的神經(jīng)核團：蒼白球，下丘腦，海馬H2-3區(qū)，黑質，顱神經(jīng)(動眼神經(jīng)核，聽傳導路上的核團)，腦干的網(wǎng)狀結構，小腦的齒狀核及浦肯野氏細胞，脊髓的前角細胞。

19當前19頁，總共51頁。膽紅素腦病MRI

T1WI蒼白球對稱性高信號是嚴重高膽紅素血癥導致腦損傷的重要標志，是新生兒急性膽紅素腦?。ˋBE）的重要表現(xiàn)特征。嬰幼兒期T2WI蒼白球對稱性高信號是慢性膽紅素腦病的重要特征。20當前20頁，總共51頁。九月,女核黃疸T1WIT2WI21當前21頁，總共51頁。

腦電圖的改變清醒期及各睡眠狀態(tài)下腦電活動振幅平均值降低，清醒期前部節(jié)律紊亂增多，睡眠循環(huán)障礙發(fā)生率增高。高膽組患兒血漿總膽紅素水平與腦電圖活動中清醒期前部節(jié)律紊亂呈非常顯著的線性相關22當前22頁，總共51頁。膽紅素腦病與核黃疸概念的區(qū)別：

急性膽紅素腦?。褐饕冈谏?周內膽紅素神經(jīng)毒性引起的癥狀。

核黃疸：則特指膽紅素毒性所致慢性和永久性損害.23當前23頁，總共51頁。膽紅素腦病分期1．急性膽紅素腦病的分期：

初期(initialphase)主要表現(xiàn)：(1)輕度遲鈍；(2)輕度肌張力低下，運動減少；(3)吸吮不好，哭聲稍高尖。

中期(intermediatephase)主要表現(xiàn)：(1)中度遲鈍-激惹；(2)肌張力變化不一、常增高，有些出現(xiàn)頸后仰一角弓反張；(3)吃奶極少，哭聲高尖。

極期(advancedphase)主要表現(xiàn)：(1)極度遲鈍至昏迷；(2)張力常增高，有些有頸后仰．角弓反張；(3)不進食，哭聲高尖。24當前24頁，總共51頁。膽紅素腦病分期核黃疸（慢性膽紅素腦?。?chronicpostkernictericbilirubinencephalopathy)：(1)錐體外系運動異常：特別是手足徐動癥；(2)注視異常：斜視及凝視性癱、特別是不能向上視；(3)聽力障礙：特別是神經(jīng)感覺性聽力喪失；(4)牙釉質發(fā)育不良：牙呈綠色或深褐色。(5)智力障礙：僅少數(shù)為智力缺陷。(2005年美國新生兒學中Maisels的膽紅素腦病分期)25當前25頁，總共51頁。(核黃疸)慢性膽紅素腦病病情分為輕、中、重度。輕度：能自理生活。中度：表現(xiàn)為肌張力失常及手足徐動癥。重癥：需坐輪椅，說話很困難，重度肌痙攣伴肌肉疼痛。神經(jīng)病變及聽覺喪失可輕重不一。26當前26頁，總共51頁。急性膽紅素腦病后的病程隨訪任何總膽值>25mg／dl、所有換血者、任何腦干誘發(fā)電位反應異常(即使為暫時異常)及表現(xiàn)為中度急性膽紅素腦病者均需在嬰兒期與兒童期隨訪直至學齡期。3個月起隨訪：包括：(1)肌張力，神經(jīng)發(fā)育(特別注意錐體外系功能及發(fā)展過程)；(2)BAEP（腦干聽覺誘發(fā)電位）、CMS（耳蝸微音效應）及OAE（耳聲反射）；(3)磁共振。27當前27頁，總共51頁。二、聽力損傷

腦干神經(jīng)核如聽神經(jīng)核、動眼神經(jīng)核、前庭神經(jīng)核特別容易受到損害。腦干聽神經(jīng)核損害常伴發(fā)耳聾、聽力喪失及聽神經(jīng)病變28當前28頁，總共51頁。二、聽力損傷腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)是早期監(jiān)測高膽紅素血癥聽力和腦損傷的無創(chuàng)性指標。膽紅素對聽力早期損傷可能為可逆性的。我們建議：對TSB>20mg／dl的新生兒高膽紅素血癥患兒，有條件者應早期進行腦干聽覺誘發(fā)電位檢查，實現(xiàn)對膽紅素腦病的早期診治。29當前29頁，總共51頁。新生兒黃疸臨床診療指南

我國在2000年新生兒黃疸與感染學術研討會上，制訂了我國的黃疸干預推薦方案。美國兒科學會（AAP）2004年制定了新的35周新生兒黃疸臨床診療指南30當前30頁，總共51頁。高膽的早期干預一、首先評估形成膽紅素腦病的高危因素：新生兒處于某些病理情況下，如新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血癥)、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖、早產兒等易形成膽紅素腦病。如有上述高危因素應盡早干預。31當前31頁，總共51頁。高膽的早期干預二、評估影響膽紅素增高的常見因素：主要危險因素:

TSB或TcB處于高危區(qū)，24h內出現(xiàn)黃疸，血型不合+Comb's實驗陽性，或G-6-PD異常等其他溶血病，胎齡35-36周，以前同胞曾接受過光療，頭皮血腫或明顯產傷，單純母乳喂養(yǎng)，特別是喂養(yǎng)不當或體重下降過多，東亞人種。32當前32頁，總共51頁。高膽的早期干預次要危險因素出院前TSB或TcB處于高中危區(qū)，胎齡37-38周，以前同胞出現(xiàn)過黃疸，糖尿病母親巨大兒，母親年齡超過25歲，男性新生兒。低危因素出院前TSB或TcB處于低危區(qū)，單純人工喂養(yǎng)，出院時間大于72小時，黑色人種。33當前33頁，總共51頁。高膽的早期干預三、新生兒黃疸實驗室檢查測量TSB和(或)TcB測定母子血型，Comb's試驗、血常規(guī)、直接和間接膽紅素、有條件檢查網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、G-6PD,等相關檢查。動態(tài)檢測TSB水平及復查。34當前34頁，總共51頁。2008年第七版臨床醫(yī)學本科兒科學教科書光療指征：血清總膽紅素一般患兒＞205μmol/L(12mg/dl)VLBW＞103μmol/L(6mg/dl)ELBW＞85μmol/L(5mg/dl)新生兒溶血病患兒生后血清總膽紅素＞85μmol/L(5mg/dl)也有學者主張對超低體重兒生后即進行預防性光療

※

應根據(jù)不同胎齡、出生體重、日齡的膽紅素值而定高膽的干預原則35當前35頁，總共51頁。不同出生時齡的足月新生兒

黃疸于預推薦標準(新生兒黃疸干預推薦方案2000)血清總膽紅素水平(umoI/L)(mg/dL)時齡(h)考慮光療光療失敗換血加

光療換血光療-24≥103≥154≥205≥257≥6≥9≥12≥15-48≥154≥205≥291≥342≥9≥12≥17≥20-72≥205≥257≥342≥428≥12≥15≥20≥25﹥72≥257≥291≥376≥428≥15≥17≥22≥2536當前36頁，總共51頁。不同胎齡/出生體重早產兒黃疸干預標準

(總膽紅素界值umol/L（mg/dl）)

(新生兒黃疸干預推薦方案2000)胎齡/出生體重出生~24h光療換血~48h光療換血~72h光療換血~28周/<1000g≥17~86≥86~120（≥1~5）（≥5~7）≥86~120≥120~154（≥5~7）（≥7~9）≥120≥154~171（≥7）（≥9~10）28~31周/1000~1500g≥17~103≥86~154（≥1~6）（≥5~9）≥103~154137~222（≥6~9）（≥8~13）≥154≥188~257（≥9）（≥11~15）32~34周/1500~2000g≥17~103≥86~171（≥1~6）（≥5~10）≥103~171≥171~257（≥6~10）（≥

10~15）≥171~205≥257~291（≥10~12）（≥15~17）35~36周/2000~2500g≥17~120≥86~188（≥1~7）（≥5~11）≥120~205≥205~291（≥7~12）（≥12~17）≥207~239≥274~308（≥12~14）≥16~18）37當前37頁，總共51頁。38當前38頁，總共51頁。39當前39頁，總共51頁。B／A比值在黃疸干預中的作用AAP（美國兒科學會）指南中推薦膽紅素/血清白蛋白比值對于胎齡≥38周新生兒，B／A>8．0(mg／dL：g／L)，要考慮換血。35～37周健康新生兒或38周有高危因素或G-6PD等溶血性疾病的患兒，B／A>7．2(mg/dL：g／L)，要考慮換血。40當前40頁，總共51頁。B／A比值在黃疸干預中的作用35～37周有高危因素或G一6PD等溶血性疾病的患兒，B／A>6．8(mg／dL：g／L)，要考慮換血。我國2001年推薦方案中尚未將B／A納入評估指標，適合我國人群特點的B／A干預指標，有待進一步研究完善。41當前41頁，總共51頁。治療目的：降低膽紅素，防止膽紅素腦病，糾正貧血光照療法（光療）換血療法藥物治療其他治療42當前42頁，總共51頁。（一）光照療法（光療）1．光源：藍光最好（主峰波長為425~475nm），也可選擇白光（波長550~600nm）或綠光（波長510~530nm）。2．方法：單面光,雙面,毯式光纖3．時間：連續(xù).間歇4．光療期間需密切監(jiān)測血清膽紅素濃度。43當前43頁，總共51頁。（一）光照療法（光療）（二）光療注意事項光療中應用不透光黑布或黑紙保護患兒雙眼以免損傷視網(wǎng)膜;光療可有發(fā)熱、不顯性失水增加;短暫腹瀉與皮疹;血鈣降低、核黃素分解增加;血清結合膽紅素68.4umol(4mg/dl)時，光療可使皮膚呈青銅色（青銅癥），停止光療后可緩慢消退。44當前44頁，總共51頁。（二）換血療法

一：目的：1、換出部分血中游離抗體及致敏紅細胞2、換出大量的血清膽紅素，防止膽紅素腦病。3、糾正貧血45當前45頁，總共51頁。（二）換血療法

二、血源的選擇1.Rh血型不合時，采用Rh血型與母同型,ABO血型與新生兒同型或O型血。在Rh(抗D)溶血病無Rh陰性血時，也可用無抗D(IgG)的Rh陽性血46當前46頁，總共51頁。（二）換血療法2.ABO血型不合時，最好采用AB型血漿和O型紅細胞混合后換血，也可選用0型或與子同型血液換血。3.不明原因的高膽紅素血癥