心血管活性物質(zhì)與心血管疾病

心血管活性物質(zhì)與心血管疾病

RoleofCardiovascularBioactiveSubstancesinCardiovascularDiseases

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理系

北京大學(xué)第一醫(yī)院心血管病所

唐朝樞當(dāng)前1頁(yè)，總共57頁(yè)。一.心臟和血管具有內(nèi)分泌功能心臟和血管的：內(nèi)膜、中膜、外膜及心包各組織，肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等各種細(xì)胞。Endocrine,Paracrine,Autocrine,Intracrine.Homeostasisincardiovascularsystem.Renin-Angiotensin-Aldosteronesystem.ANP,BNPandCNPsystem.L-Arg/NOS/NOpathwayHeme/Hemeoxygenase/COpathwayAdrenomedullinCalcitoningenerelatedpeptide(CGRP)當(dāng)前2頁(yè)，總共57頁(yè)。二.反向功能研究(反向生物學(xué)）---發(fā)現(xiàn)新的心血管活性物質(zhì)傳統(tǒng)生/藥理學(xué)：疾病狀態(tài)內(nèi)源活性物受體和/或生物學(xué)效應(yīng)藥物內(nèi)源活性物

反向生/藥理學(xué)（I）：疾病狀態(tài)生物學(xué)效應(yīng)

藥物受體反向生/藥理學(xué)（II）：受體內(nèi)源活性物生物學(xué)效應(yīng)疾病狀態(tài)藥物“一天一肽”當(dāng)前3頁(yè)，總共57頁(yè)。1.

孤兒G蛋白偶聯(lián)受體策略——

功能基因組研究的成功范例

所謂孤兒G蛋白偶聯(lián)受體（oGPCRs）系指尚未找到天然配體的GPCRs，通常所說(shuō)的oGPCRs不包括與各種嗅覺(jué)、味覺(jué)有關(guān)的和分布于梨骨鼻骨的受體，這類oGPCRs在小鼠中多達(dá)1200個(gè)左右。當(dāng)前4頁(yè)，總共57頁(yè)。目前已從公用數(shù)據(jù)庫(kù)中分離出300個(gè)左右的完全開(kāi)放式閱讀框架，可編碼已公認(rèn)的GPCR超家族成員。其中191個(gè)歸類于已知的受體，可被約70個(gè)已知的配體激活；108個(gè)為oGPCRs。對(duì)人類基因組核苷序列進(jìn)行分析，預(yù)計(jì)可發(fā)現(xiàn)200-500個(gè)oGPCRs。oGRCRs與已知的GPCRs間氨基酸序列的相同性有限，一般低于45%。當(dāng)前5頁(yè)，總共57頁(yè)。當(dāng)前6頁(yè)，總共57頁(yè)。1)．G-21的配體為5-HT1A（1988）2)．RDC7的內(nèi)源性配體為腺苷A1.RDC8配體為腺苷A2（1991）3)．ORL1的配體為17肽的Nociceptin/orphaninFQ（1994）4)．HNFAG09配體為過(guò)敏毒素C3a（1996）5)．GHSR(growthhormonesecretagoguesreceptor）內(nèi)源性配基Ghrelin(1999）6)．hGR3/GRP10內(nèi)源性配體為下丘腦的泌乳刺激素釋放肽（1998）7)．降鈣素受體樣受體（CRLR）是鈣調(diào)素基因相關(guān)肽受體和腎上腺髓質(zhì)素受體的共同組成成分（1998）oGPCR策略的應(yīng)用

當(dāng)前7頁(yè)，總共57頁(yè)。8)．Orexinl及Orexin2受體（HPRAJ70）其配體為Orexin/Hypocretin（1998）9)．APJ配體Apelin（1998）10)．trh2配體為甲狀腺素釋放激素（TRH）（2000）11)．CysLT1（HMTMF81、HG55）和CysLT2(HG57)的配體均為過(guò)敏性反應(yīng)中生成的有生物活性的脂類慢反應(yīng)物質(zhì)半胱氨酸白三烯（2000）12)．GPR38的配體為Motilin（1998）13)．GPR24，SLC-1受體的配體為黑色素濃集激素（MCH）（2000）14)．GPR14、SENR受體的配體UrotensinII（1999）15)．Edg1、Edg3、Edg5和Edg8配體為鞘氨醇-1-磷酸（2000）當(dāng)前8頁(yè)，總共57頁(yè)。16)．Edg2、Edg4和Edg7配體為溶血磷脂酸（2000）17).Allatostatin-樣受體配體為Ser-Arg-Pro-Tyr-Ser-Phe-Gly-Leu-NH序列的八肽（1999）18).GPCR97受體配體為組胺H3（1999）19).CCR10（GPR2）配體為CC化學(xué)趨化因子ESKine和趨化因子CCL27（2000）20).KIAA0001配體為UDP-葡萄糖，以及類似物UDP-半乳糖、UDP-葡萄糖醛酸、UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（2000）21)．FM-3、FM-4或TGR-1受體配體為神經(jīng)介素U（2000）22).格卵巢癌G蛋白受體（oGR1）配體為鞘胺醇磷脂酰膽堿（2000）23).HG31、NPGPCR、AF119815或EP884387配體為神經(jīng)肽類FF（2000）當(dāng)前9頁(yè)，總共57頁(yè)。2.幾種新發(fā)現(xiàn)的心血管活性肽(1)UrotensinII（1999）目前已知最強(qiáng)的內(nèi)源性縮血管物質(zhì)-

參與高血壓心肌肥大的發(fā)?。盒募II受體最大結(jié)合力及受體親和力增強(qiáng)。

當(dāng)前10頁(yè)，總共57頁(yè)。促進(jìn)平滑肌增殖UII可以通過(guò)Ca2+、PKC、MAPK等途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖

激活血管外膜L-Arg/NO系統(tǒng)當(dāng)前11頁(yè)，總共57頁(yè)。

與其它活性物質(zhì)的相互作用促進(jìn)內(nèi)皮素表達(dá)升高ADM水平抑制eNOS表達(dá)和活性Peptides.2004;25:1977-84.HeartVessels.2004;19:81-8.ChinMedJ.2004;117:37-41.ChinMedSciJ.2001;16:231-5.Peptides.2002Sep;23:1631-5.HeartVessels.2002;16:64-8.當(dāng)前12頁(yè)，總共57頁(yè)。(2)生長(zhǎng)素（ghrelin）（1999）

28個(gè)氨基酸殘基，是生長(zhǎng)激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，調(diào)節(jié)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、刺激糖異生、增加攝食、減少脂肪利用促進(jìn)肥胖，被稱為“終極代謝激素”。

mRNA表達(dá)上調(diào)

GhrelinGHSR放免水平升高受體最大結(jié)合力增強(qiáng)心肌缺血時(shí)ghrelin/GHSR的變化當(dāng)前13頁(yè)，總共57頁(yè)。心功能增強(qiáng)心肌損傷減輕心肌氧耗改善

抗氧化抑制內(nèi)皮素抗炎癥Circulation.2004;109:2221-6.RegulPept.2005;129:167-76.ActaPharmacolSin.2004;25:1131-7.EurJPharmacol.2003;473:171-6.ActaPharmacolSin.2003;24:45-9.

當(dāng)前14頁(yè)，總共57頁(yè)。Prepro-IMD(57-92)(Human)Prepro-IMD(25-56)(Human)Prepro-IMD-53(95-147)-NH2(Human)IMDL/AM2(Human)IMDS(Human)(3).Intermedin（2004）ADM家系新成員intermedin前體源的不同片段HumanPrepro-Intermedin當(dāng)前15頁(yè)，總共57頁(yè)。Intermedin1-53的心肌含量和受體結(jié)合測(cè)定Intermedin1-53的強(qiáng)降壓效應(yīng)inratsPAP

mmHgHR

bpmMAP

mmHg200200600002001minBilateral

baro-xIMDS(9nmol/kgi.v.)IMDS(9nmol/kgi.v.)BBRC2005,327:713-9.當(dāng)前16頁(yè)，總共57頁(yè)。intermedin1-53的正性變力作用和心臟保護(hù)效應(yīng)

intermedin1-53的中樞血壓調(diào)節(jié)作用Peptides2005,26:501–507.Peptides.2005,26:1640-6.Peptides.2005Jul13;[Epub]當(dāng)前17頁(yè)，總共57頁(yè)。(4).Salusin(2003)Salusin-a(28AA)and–B(20AA)RegulatoryPeptides2004;122:191–197正性心力作用心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)心肌生長(zhǎng)當(dāng)前18頁(yè)，總共57頁(yè)。（5）松弛素(Relaxin,RLX)松弛素由兩條分別含有22和35個(gè)氨基酸殘基的肽鏈組成，鏈內(nèi)和鏈間為二硫鍵，其位置與胰島素分子的二硫鍵相似，是胰島素樣生長(zhǎng)因子超家族的一員。RLX的基因在人及其他一些高等靈長(zhǎng)動(dòng)物體內(nèi)有3種類型，分別為H1，H2，H3；嚙齒動(dòng)物存在兩種RLX類型，分別為RLX-1（相當(dāng)于H2）和RLX-3（相當(dāng)于H3）。

413bpβ-actinISO誘導(dǎo)的心肌損傷時(shí)表達(dá)升高心肌羥脯氨酸含量外源性給予RLX改善心功能，改善心肌纖維化

ConISORLXLRLXHPeptide.26;1632-1639當(dāng)前19頁(yè)，總共57頁(yè)。

3。血管鈣化發(fā)病的活性肽機(jī)制

血管鈣化的活性肽機(jī)制:并不直接作用于鈣磷代謝的血管組織局部的旁分泌/自分泌功能紊亂，最終導(dǎo)致血管壁細(xì)胞向成骨細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化以形成血管鈣化。血管壁細(xì)胞Adrenomedullin（ADM）/ADMreceptor系統(tǒng)是抗血管鈣化形成的重要防御體系，其機(jī)制可能與cAMP/PKA途徑和MAPKs途徑被激活有關(guān)。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都證實(shí)外源應(yīng)用ADM具有顯著防治血管鈣化的作用。當(dāng)前20頁(yè)，總共57頁(yè)。vonKossastainingformyocardiumandaortaAandC:control;BandD:calcifiedmyocardiumandaortarespectivelyABCD當(dāng)前21頁(yè)，總共57頁(yè)。Vasoactivesubstances:Vasoactivepeptidesgastransmitter?當(dāng)前22頁(yè)，總共57頁(yè)。血管鈣化腎上腺髓質(zhì)素GhrelinNOCOH2S抑制血管鈣化的血管活性物質(zhì)促進(jìn)血管鈣化的血管活性物質(zhì)內(nèi)皮素血管緊張素IIUrotensinII心血管局部的旁／自分泌物質(zhì)在血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換過(guò)程中具有重要的調(diào)節(jié)作用，維持循環(huán)系統(tǒng)的功能穩(wěn)態(tài)ZKardiol2002;91:568-574..LifeSci2003;72:1027-1037.Peptides2003;24:287-94.JCardiovascPharmacol.2003;42:89-97.LifeSci.2003;74:451-461..Peptides.2003;24:1149-56.ZKardiol2003;92:1-7.ZKardiol.2004;93:109-15.Peptides2004;25:601-608.HeartVessels.2004;19:125-31.JGeriatricCardiology2004;1:108-113.RegulPeptides2005;129:125-132.RegulPeptides2005;129:167-176.LifeSci2005;77:966-979.當(dāng)前23頁(yè)，總共57頁(yè)。三.活性多肽的多功能性.1.一種基因可以編碼多種活性多肽實(shí)現(xiàn)不同的功能

CT/CGRPCTCGRP調(diào)節(jié)血鈣舒血管EX1EX2EX4EX3EX5EX6當(dāng)前24頁(yè)，總共57頁(yè)。2.活性多肽分子內(nèi)調(diào)控第一種表現(xiàn)：活性肽以大分子無(wú)或低活性的前體肽原（prepropeptide）生成，在體內(nèi)酶解成多個(gè)肽段，不同肽段具有相對(duì)獨(dú)立的生物學(xué)活性，彼此間相互作用共同參與生理調(diào)節(jié)

當(dāng)前25頁(yè)，總共57頁(yè)。強(qiáng)效利鈉利尿擴(kuò)血管130長(zhǎng)效利鈉刺激因子延長(zhǎng)心鈉素作用，抑制其降解血管舒張因子3167強(qiáng)舒張血管利鉀尿肽7998增強(qiáng)心鈉素利鉀利尿作用更強(qiáng)利尿作用，延長(zhǎng)ANP半衰期環(huán)狀多肽增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，拮抗α心鈉素作用γ心鈉素1126尿鈉素5126α心鈉素99126微弱生物學(xué)活性當(dāng)前26頁(yè)，總共57頁(yè)。1-2122-4145-9295-146153-185

SignalPAMPPreproADMADMADTpeptide45-925’3’Ex1Ex2Ex3Ex4腎上腺髓質(zhì)素原前體及其演繹的肽段示意圖

活性多肽功能多樣性和分子內(nèi)調(diào)控—Adrenomedullin(ADM)

當(dāng)前27頁(yè)，總共57頁(yè)。

冠心病，高血壓，急性心肌梗塞和PTCA患者血漿proADM源肽段含量的變化

自發(fā)性高血壓大鼠血漿、心臟和血管proADM源肽段含量的變化MCSHRMCSHR510bp404bp331bp當(dāng)前28頁(yè)，總共57頁(yè)。ProADM源不同肽段間的相互作用(1)OnPreproADMgeneexpressioninVSMC.MCADMPAMPADTMCADTADMPAMPADT+ADM+ADT+ADT+PAMP(2)OntheADM-inducedvasodilationintheaorticrings當(dāng)前29頁(yè)，總共57頁(yè)。(3)OntheNOproductionandNOSactivityintherataorta(4)Onthecardiacfunction當(dāng)前30頁(yè)，總共57頁(yè)。(5)OninvivovascularcalcificationinratPeptides2002；23:1141-1147Peptides2003;24:463-468Peptides2003;24:1963-1969.Peptides.2003;24:563-568

HypertensRes.2004;27:109-17.RegulPept.2004;121:49-56JHypertens.2004;22:1953-1961.BiochimBiophysActa.2004;1690:265-75RegulatoryPeptides2005;129:125-132

當(dāng)前31頁(yè)，總共57頁(yè)。第二種表現(xiàn)：活性肽分子在體內(nèi)酶解程度不同，形成了多種不同功能的分子中間產(chǎn)物，并且在功能上相互影響活性多肽分子內(nèi)調(diào)控當(dāng)前32頁(yè)，總共57頁(yè)。Ang前體原：447aaproAng信號(hào)肽AngII：D-R-V-Y-I-H-P-F（1-8）ACE縮血管、升血壓、促血管平滑肌增殖Ang1-7:D-R-V-Y-I-H-P內(nèi)肽酶促前列腺素合成、分泌，強(qiáng)大利尿利鈉、舒血管、降血壓、拮抗AngIIAngIII：R-V-Y-I-H-P-F（2-8）氨基肽酶AngIV：V-Y-I-H-P-F（3-8）刺激醛固酮分泌、舒血管AngI：D-R-V-Y-I-H-P-F-H-L（1-10）腎素活性很低當(dāng)前33頁(yè)，總共57頁(yè)。

生理意義：機(jī)體生理功能調(diào)節(jié)是以這種‘同來(lái)源’的分子‘家系’形式的網(wǎng)絡(luò)樣的整合方式實(shí)現(xiàn)時(shí)空上更完善更精細(xì)更周密的調(diào)節(jié)

分子內(nèi)調(diào)控的生理和病理學(xué)意義氨基端ANP多肽的含量遠(yuǎn)高于ANP99-126，ANP31-67和ANP1-30的血漿含量是ANP99-126的10-24倍，而ANP79-98的含量也比ANP99-126高約3倍，并且氨基端各種ANP前體肽的生物半衰期也比ANP長(zhǎng)許多當(dāng)前34頁(yè)，總共57頁(yè)。

疾病發(fā)生時(shí)：生物活性肽分子本身不僅會(huì)出現(xiàn)質(zhì)、量和功能的改變，其代謝或者酶解的各片段之間的分子比例和網(wǎng)絡(luò)關(guān)系也會(huì)發(fā)生改變，后者更有意義陣發(fā)房顫時(shí)，血漿ANP79-98和ANP99-126水平均增高，但ANP79-98/ANP99-126摩爾比降低，由正常時(shí)的5.11降為3.95

高血壓時(shí)ADM升高而ADT降低，兩者比例升高，ADM/ADT在正常人為0.68，而在高血壓患者為1.77，在高血壓伴心衰時(shí)可達(dá)3.12，同時(shí)發(fā)現(xiàn)隨著心衰程度加重，ADM升高趨勢(shì)漸緩而ADT出現(xiàn)明顯升高，ADM/ADT下降，在II級(jí)心衰時(shí)為3.44，而IV級(jí)心衰時(shí)為2.5

當(dāng)前35頁(yè)，總共57頁(yè)。3.ADM的多功能性與其對(duì)受體（表型）的多選擇性有關(guān)ADM特異受體L-1受體RDC-1受體CRLRADMAMBP其它ADM片段CGRPCRPRAMPs1,2,3Amylin

CalcitoninIntermedin/ADM2當(dāng)前36頁(yè)，總共57頁(yè)。AdrenomedullininhibitsvascularcalcificationCRLRmRNARAMP2mRNARAMP3mRNAβ-actinmRNA446bp416bp371bp291bpCCRLRCRAMP2CRAMP3AlterationsofCRLR,RAMP2，RAMP3mRNAinCalcifiedVSMCsmRNAexpressionweredeterminedbysemi-quantitativeRT-PCRanalysis.CRLR:calcitoninreceptorlikereceptor.RAMP:receptoractivitymodifyingprotein.**p<0.01,comparedwithcontrol.VonKossastainningIncreasedADMcontentandADMmRNAincalcifiedVSMC當(dāng)前37頁(yè)，總共57頁(yè)。ISO-inducedmyocardialinjury當(dāng)前38頁(yè)，總共57頁(yè)。myocardiumaortaaorta

Peptides.2003;24:287-294.

Peptides.2003;24:463-468.Peptides.2004;25:601-608.Regulpeptides2004;120:77-83.ActaPhysiolSin2001;53:396-400LifeSci2005revisedBBA.2005revisedAdrenomedullinreceptors:pharmacologicalfeaturesandpossiblepathophysiologicalroles

PEPTIDES25(11):2003-2012.2004HypertensioninducedbyL-NNA當(dāng)前39頁(yè)，總共57頁(yè)。四.新的心血管氣體信號(hào)分子－－H2S內(nèi)源性（代謝性）氣體信號(hào)分子L-Arg/NOS/NOpathwayHeme/HO/COpathway(L-Met)L-Cys/CBS,CSE/H2SpathwayNO2,NH3,SO2…???當(dāng)前40頁(yè)，總共57頁(yè)。內(nèi)源性H2S代謝途徑硫醚半胱氨酸+H2S半胱氨酸硫醇胱氨酸CBSCSE硫代半胱氨酸+丙酮酸+NH2半胱氨酸或硫醇二硫化物+H2S硫元素+半胱氨酸H2S半胱氨酸+SSO32-SO32-半胱氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶酮酸氨基酸3-β巰基丙酮酸硫元素+丙酮酸H2S硫醇硫前體物質(zhì)+丙酮酸硫醇二硫化物+H2SSO32-SSO32-

+丙酮酸SSO32-H2S或二硫化物SO42-二硫化物+H2S硫醇硫代硫酸鹽循環(huán)蛋氨酸當(dāng)前41頁(yè)，總共57頁(yè)。H2S---CNS的遞質(zhì)ResponsivetoneuronalexcitationbyCa2+andcalmodulin-mediatedpathwayEnhancingtheNMDAreceptor-mediatedresponsesbyinducedcAMPmodifyinglong-termpotentiation(LTP)modulatinghypothalamus–pituitary–adrenalaxisfunction當(dāng)前42頁(yè)，總共57頁(yè)。大鼠心血管組織中存在內(nèi)源性CSE/H2SPathway心血管CSE表達(dá)和活性內(nèi)源性H2S含量Ratserumconcentration:45.6±14.2μmM不同血管產(chǎn)量Thoracicaorta:33.7±2.2nmol/min/gproteinPortalvein:19.6±2.8nmol/min/gproteinPulmonaryartery:5.31±0.7pmol/min/mgwettissueMesentericartery:6.17±0.56pmol/min/mgwettissueTailartery:8.12±0.85pmol/min/mgwettissue心肌組織產(chǎn)量18.64±4.49nmol/min/gprotein[HeartandVessels,2004,19:75-80]當(dāng)前43頁(yè)，總共57頁(yè)。H2S的心血管效應(yīng)RelaxtheVSMCsbyopeningtheKATPchannel,inaindependentendotheliamannerandinsynergywithNOAtransienthypotensioneffectbybolusinjectionH2SInhibittheVSMCsproliferationbyMAPKpathway(HeartandVessels,2004,19:75-80)AtransientnegativeinotropiceffectonmyocardiummediatedbytheKATPchannelDecreasethecentralvenouspressurebybolusinjection(

BBRC.2004,313:362-8)當(dāng)前44頁(yè)，總共57頁(yè)。Inducedapoptosisofhumanaortasmoothmusclecellsviatheactivationofmitogen-activatedproteinkinasesandcaspase-3anendogenousperoxynitritescavengeranendogenoushydrogenperoxideassuperoxideanionscavenger(BBRC.2004,318:756-63)anovelinhibitorofhypochlorousacid-mediatedoxidativedamageInhibitsMCP-1andIL-8releasefrommacrophage(BBRC.2005,inpress)當(dāng)前45頁(yè)，總共57頁(yè)。（1）內(nèi)源性H2S/CSE途徑與SHR下調(diào)H2S/CSE途徑BBRC.313(2004)22-27

(2)與NOS抑制性高血壓JHypertens.21(2003)1879-1885

WitheditorialsHypertens.2003;21(10):1819-20當(dāng)前46頁(yè)，總共57頁(yè)。(3)內(nèi)源性H2S/CSE途徑與肺動(dòng)脈高壓下調(diào)H2S/CSE途徑BBRC.2003,302:810-816上調(diào)H2S/CSE途徑JInfect.，2003,47:155-160(4)內(nèi)源性H2S/CSE途徑與感染性休克當(dāng)前47頁(yè)，總共57頁(yè)。(5)內(nèi)源H2S/CSE通路與大鼠ISO誘導(dǎo)的心肌損傷400bpβ-actinControlISO(6)內(nèi)源H2S/CSE通路與大鼠血管鈣化controlVDNVDN+LowNaHSVDN+HighNaHSweight（g）356±8368±11361±10359±15SBP(mmHg)121±11149±13**102±3**##104±9**##Calciumcontent(μmol/g.wt)6.07±2.3341.10±12.8**26.8±12.98##6.612±1.02##ALPactivity(U/mgPro)122.32±30.57229.23±67.64**83.76±12.92##123.25±14.73##45Ca-uptake103CPM/)7.08±1.4910.06±2.32**5.96±1.83##6.26±1.44##ActaPharmacolSin,2005,Inpress

BBRC.318(2004):756-763當(dāng)前48頁(yè)，總共57頁(yè)。(7)內(nèi)源H2S/CSE通路與高同型半胱氨酸血癥(8)H2SandHO-1in缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓NO,COandH2S相互作用BBRC2005,inpressBBRC.2004,317:30-37當(dāng)前49頁(yè)，總共57頁(yè)。(9)H2S抑制動(dòng)脈L-Arg/NOS/NO通路臨床數(shù)據(jù)

(1)H2S在冠心病患者中的臨床研究

AmJPhysiol,2005(revised)當(dāng)前50頁(yè)，總共57頁(yè)。(2)H2S在介入治療的冠心病患者中的臨床研究指標(biāo)手術(shù)前冠脈造影后支架植入術(shù)后即刻術(shù)后24H術(shù)后72HH2Sμmol/L26.01±14.0825.43±12.8816.51±9.33＃25.62±13.0026.28±14.68(3)H2S與高原高血壓病

血漿NOH2S

(μmol/l)高血壓組5238.47±15.16*6651.09±14.97**高收縮壓組1739.89±13.30*2252.