多發(fā)性骨髓瘤腎損害

多發(fā)性骨髓瘤

(MultipleMyelomaMM)

當(dāng)前1頁，總共163頁。目錄概述病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)病理診斷治療當(dāng)前2頁，總共163頁。概述Definition是漿細(xì)胞異常增生的惡性疾病。主要浸潤骨髓和軟組織，它能產(chǎn)生異常的單克隆免疫球蛋白，引起骨骼破壞、貧血、腎功能損害和免疫功能異常。骨髓瘤腎?。╩yelomakidneydisease）是MM最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥。游離輕鏈及輕鏈碎片

正常的多克隆免疫球蛋白當(dāng)前3頁，總共163頁。概述Diseaseincidence我國年發(fā)病率約4/10萬；約占所有腫瘤的1%，血液系統(tǒng)腫瘤的10%左右；發(fā)病高峰50-65歲，40歲以下者較少見；男：女之比2.4：1。當(dāng)前4頁，總共163頁。病因和發(fā)病機制——多發(fā)性骨髓瘤病因尚不明確。目前認(rèn)為異常漿細(xì)胞（或稱骨髓瘤細(xì)胞）起源于B記憶細(xì)胞或幼漿細(xì)胞，有C-myc基因重組和部分N-ras基因高表達(dá)，呈單株性漿細(xì)胞無限制增生，骨髓中IL-6異常增高與骨髓瘤的發(fā)病有關(guān)。當(dāng)前5頁，總共163頁。危險因素：職業(yè)、輻射接觸、慢性抗原刺激、遺傳因素、病毒感染分子遺傳學(xué)：核型異常：約50%MM有核型異常，主要是超二倍體；染色體異常：至少90%患者染色體異常，14q32易位、17p和22q缺失及13號染色體的單倍體和缺失、易位。

當(dāng)前6頁，總共163頁。免疫球蛋白免疫球蛋白是B細(xì)胞接受抗原刺激后增殖分化為漿細(xì)胞所產(chǎn)生的糖蛋白。免疫球蛋白是由二硫鍵連接四條肽鏈分子組成的一個對稱的Y字形結(jié)構(gòu)。當(dāng)前7頁，總共163頁。當(dāng)前8頁，總共163頁。當(dāng)前9頁，總共163頁。當(dāng)前10頁，總共163頁。當(dāng)前11頁，總共163頁。當(dāng)前12頁，總共163頁。當(dāng)前13頁，總共163頁。輕鏈蛋白免疫球蛋白分子兩條輕鏈總是相同的，但在同一個體內(nèi)可存在分別帶有κ鏈或λ鏈的抗體分子。正常人血清免疫球蛋白κ鏈：λ鏈約為2：1。κ鏈有4個亞型，常以單體形式出現(xiàn)，也有部分為非共價結(jié)合形成的二聚體；λ鏈有6個亞型，以二聚體形式為主。當(dāng)前14頁，總共163頁。輕鏈蛋白1.MM中異常免疫球蛋白或其片段的重鏈（heavychainHC）和輕鏈（lightchainLC）的產(chǎn)生比例發(fā)生了改變，產(chǎn)生的過多游離LC即本周蛋白（BenceJonesproteinBJP）引起腎損害。當(dāng)前15頁，總共163頁。輕鏈蛋白2.不同免疫球蛋白類型、輕鏈類型致不同腎損害；3.導(dǎo)致不同腎臟損傷的輕鏈蛋白特異位點在LC可變區(qū)4.MM腫瘤性克隆所產(chǎn)生的LC空間構(gòu)型決定了所致腎臟損傷的病變類型。

蛋白質(zhì)在細(xì)胞發(fā)揮功能前，必須獲得適當(dāng)?shù)陌被嵴郫B形成特定的空間構(gòu)型.

IgA型較IgG型易發(fā)生腎功能損害，可能是IgA型以λ鏈相對較多，而IgG型以κ鏈居多，λ鏈對腎臟損害程度大。當(dāng)前16頁，總共163頁。病因和發(fā)病機制——骨髓瘤腎損害1.輕鏈蛋白對腎小管損害2.輕鏈蛋白在腎組織沉積3.腎淀粉樣變4.高鈣腎病5.尿酸腎病6.高黏滯血癥當(dāng)前17頁，總共163頁。1.輕鏈蛋白對腎小管損害

⑴LC對近曲小管上皮細(xì)胞的直接損害作用①向鼠體內(nèi)注射人BJP，κLC進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)且激活溶酶體，細(xì)胞出現(xiàn)脫屑和裂解，胞漿明顯出現(xiàn)空泡，微絨毛緣呈局灶性丟失。

②豬近曲小管細(xì)胞和MM人BJP培養(yǎng)，BJP有細(xì)胞毒性作用及RNA酶活性，可侵入細(xì)胞及細(xì)胞核而不被降解，進(jìn)入胞核的BJP誘導(dǎo)DNA裂解和細(xì)胞死亡。當(dāng)前18頁，總共163頁。1.輕鏈蛋白對腎小管損害③BJP抑制鼠近曲小管細(xì)胞Na+-K+ATP酶的活性和鈉依賴性磷及糖的轉(zhuǎn)運，明顯抑制胸甘酸，致核固縮甚至細(xì)胞裂解。④MM患者LC相關(guān)腎損害病例的腎標(biāo)本有不同程度的近曲小管損害，表現(xiàn)為細(xì)胞空泡形成、脫屑、刷狀緣的缺失、凝固性壞死，以及細(xì)胞吞飲作用和溶酶體系統(tǒng)活性增強。當(dāng)前19頁，總共163頁。1.輕鏈蛋白對腎小管損害⑵管型腎?。╟astnephropathyCN）MM患者腎小球濾過的LC超過近端小管最大重吸收能力，到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管，在酸性小管液中與Tamm-Horsfall蛋白形成管型，其成分還有纖維蛋白原、白蛋白，圍繞以炎性細(xì)胞及多核巨細(xì)胞，形成管型，阻塞遠(yuǎn)端小管。

當(dāng)前20頁，總共163頁。1.輕鏈蛋白對腎小管損害影響管型形成的因素：⑴細(xì)胞外液減少可加速BJP形成管型，原因可能是腎小管液流速的減慢，延長了BJP在遠(yuǎn)端小管的停留時間，并無法沖走腎小管中的蛋白質(zhì)復(fù)合物所致；⑵NCl濃度超過80mmol/L時，促進(jìn)BJP與THP的結(jié)合⑶增加鈣濃度，促進(jìn)THP自身聚集形成巢核，使BJP易與之結(jié)合而形成管型；⑷酸性環(huán)境增加BJP與THP的起始連接率，同時伴有連接蛋白的聚集增加。當(dāng)前21頁，總共163頁。1.輕鏈蛋白對腎小管損害⑶近端腎小管功能障礙輕鏈蛋白經(jīng)腎小球濾過，近端腎小管再吸收，輕鏈呈結(jié)晶狀沉積，干擾腎小管細(xì)胞功能（Na+-K+ATP酶）→近端腎小管功能障礙（范尼可綜合征）范尼可綜合征（Fanconisyndrome）近端腎小管轉(zhuǎn)運功能缺陷，可導(dǎo)致由該段腎單位處理的多種溶質(zhì)重吸收障礙和排出過多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸鹽、碳酸氫鹽和尿酸丟失過多比較突出。

當(dāng)前22頁，總共163頁。2.輕鏈蛋白在腎組織沉積輕鏈沉淀?。↙CDD）LC結(jié)構(gòu)異常，且以κ型為主（80%κ型，20%λ型）LC的單、雙聚體間疏水作用，加劇不穩(wěn)定性而促進(jìn)LC沉積；輕鏈蛋白沉積于TBM、GBM和系膜區(qū)。

當(dāng)前23頁，總共163頁。2.輕鏈蛋白在腎組織沉積輕鏈沉積病中，TGF-β被激活，腎小球系膜細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)型細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)膨脹而過量產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，同時腎小球系膜基質(zhì)降解被抑制，系膜基質(zhì)增多并出現(xiàn)系膜結(jié)節(jié)狀硬化。當(dāng)前24頁，總共163頁。2.輕鏈蛋白在腎組織沉積大量輕鏈蛋白沉積于腎小球系膜及毛細(xì)血管壁，最終導(dǎo)致結(jié)節(jié)性腎小球硬化；輕鏈構(gòu)象發(fā)生改變VκⅣ亞型過度表達(dá)含有較長疏水基團(tuán)的CDR1，有利于沉積。當(dāng)前25頁，總共163頁。3.腎淀粉樣變淀粉樣變性的前體蛋白：1.來源于淀粉樣蛋白A，即一種急性期反應(yīng)物——AA淀粉蛋白；2.來源于免疫球蛋白片段，——AL淀粉蛋白。當(dāng)前26頁，總共163頁。3.腎淀粉樣變多與λ輕鏈蛋白有關(guān)，LC片段或碎片自身聚合，并與其他成分如淀粉樣蛋白P、氨基聚糖相互作用，構(gòu)成了多聚纖維絲樣結(jié)構(gòu)。當(dāng)前27頁，總共163頁。3.腎淀粉樣變異常折疊的LC具有淀粉樣蛋白的特點，這種異常折疊的蛋白不能被降解而生成寡聚體和多聚體，相應(yīng)輕鏈前體蛋白胞飲進(jìn)入腎小球系膜細(xì)胞，經(jīng)溶酶體系統(tǒng)分解并形成淀粉樣細(xì)纖維，進(jìn)而沉積到細(xì)胞外基質(zhì)中，同時系膜細(xì)胞還可發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，形成巨噬細(xì)胞，后者通過胞飲功能使輕鏈蛋白進(jìn)入細(xì)胞。輕鏈蛋白受體+輕鏈蛋白當(dāng)前28頁，總共163頁。3.腎淀粉樣變輕鏈蛋白被近端腎小管重吸收后，經(jīng)胞內(nèi)溶酶體酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)變?yōu)锳L蛋白。AL蛋白較輕鏈蛋白小，易沉積于腎小球毛細(xì)血管及系膜導(dǎo)致腎小球病變。當(dāng)前29頁，總共163頁。AL淀粉樣蛋白主要來源于完整的免疫球蛋白輕鏈或含N端可變區(qū)（VL）的輕鏈片段。輕鏈C端氨基酸完整性的喪失，提示蛋白水解和細(xì)胞內(nèi)的纖維蛋白形成。并非所有的輕鏈都能形成淀粉樣蛋白。輕鏈序列異常時構(gòu)成纖維蛋白形成的基礎(chǔ)。在淀粉樣蛋白輕鏈中可見各種氨基酸的替代或缺失。當(dāng)前30頁，總共163頁。電鏡下，淀粉樣變性蛋白是一種均一的非晶體狀纖維樣物質(zhì)，X光檢查呈β層片結(jié)構(gòu)。淀粉樣變性蛋白的結(jié)構(gòu)特點使其能夠?qū)沟鞍姿猓诮M織的沉積持續(xù)存在。當(dāng)前31頁，總共163頁。primarysystemicamyloidosis或稱免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性（Immunoglobulinlightchainamyloidosis，ALamyloidosis）最常見的淀粉樣變性單克隆漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白輕鏈（κ或λ）或輕鏈片段以淀粉樣纖維素的形式沉積在組織，導(dǎo)致進(jìn)行性器官功能不全為特征的全身性疾病。當(dāng)前32頁，總共163頁。AL淀粉樣變性的器官病變和表現(xiàn)受累器官發(fā)生率主要表現(xiàn)腎臟80%腎病綜合征、低白蛋白血癥、水腫、氮質(zhì)血癥心臟40%心功能衰竭、室間隔增厚、低電壓、心律失常神經(jīng)外周神經(jīng)（18%）、腕管綜合征（25%）、直立性低血壓（16%）消化34%肝脾腫大、脾功能減低、堿性磷酸酶增高、腹瀉口腔10%巨舌當(dāng)前33頁，總共163頁。Twomechanismsoforgandysfunctioninamyloidosis當(dāng)前34頁，總共163頁。4.高鈣血癥機制：①瘤細(xì)胞直接破壞骨質(zhì)，釋放大量鈣質(zhì)入血；②骨髓瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞激活因子，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活化，并引起骨質(zhì)溶解和鈣入血；③異常免疫球蛋白增多可與鈣結(jié)合，血中結(jié)合鈣增加，但游離鈣并不增加。25%-30%的多發(fā)性骨髓瘤患者有高鈣血癥。當(dāng)前35頁，總共163頁。4.高鈣血癥機制：急性高鈣血癥可以導(dǎo)致GFR下降，這可能與高鈣導(dǎo)致腎小球入球小動脈收縮后腎小球濾過壓下降以及多尿?qū)е卵萘繙p少有關(guān)；慢性高鈣血癥可以引起嚴(yán)重的腎小管損傷，腎小管間質(zhì)鈣鹽沉積，病變以髓袢升支和髓質(zhì)集合管最明顯。鈣敏感受體

當(dāng)前36頁，總共163頁。5.高尿酸血癥機制：由于大量的瘤細(xì)胞破壞，尤其是化療后，血中核酸代謝產(chǎn)物尿酸明顯增加。

嘌呤代謝當(dāng)前37頁，總共163頁。5.高尿酸血癥機制：尿酸在遠(yuǎn)端腎單位的腎小管形成結(jié)晶析出沉積。①急性高尿酸血癥尿酸結(jié)晶多沉積于遠(yuǎn)端小管和集合管；②慢性高尿酸血癥尿酸多沉積于腎間質(zhì)及髓質(zhì)。當(dāng)前38頁，總共163頁。5.高尿酸血癥當(dāng)高尿酸血癥急性發(fā)作時，往往導(dǎo)致急性腎衰（腎小管間質(zhì)性害）——急性高尿酸腎病。表現(xiàn)為少尿性腎衰竭；①化療②促尿酸排泄藥（本溴馬隆/利加利仙、丙磺舒）抑制尿酸在近端腎小管重吸收，大量尿酸突然在遠(yuǎn)端腎單位沉積。腫瘤導(dǎo)致的高尿酸血癥通常會高于893umol/L，其他急性腎衰一般不高714umol/L。但臨床上出現(xiàn)痛風(fēng)少見。當(dāng)前39頁，總共163頁。6.高黏滯血癥

機制：①異常增加的血清M蛋白分子的不對稱性；②異常增加的M蛋白與其他蛋白形成復(fù)合物；③M蛋白本身的聚集性和冷沉淀性；④M蛋白包被紅細(xì)胞，使紅細(xì)胞聚集，血液黏滯性增加，循環(huán)淤塞。是否產(chǎn)生高黏滯血癥，由免疫球蛋白類型及M球蛋白濃度所決定。當(dāng)前40頁，總共163頁。6.高黏滯血癥機制：腎小管濃縮功能減退、氮質(zhì)血癥，可有血尿，甚至腎靜脈血栓。當(dāng)前41頁，總共163頁。7.白介素-6（IL-6）IL-6可由T、B細(xì)胞和系膜細(xì)胞等多種細(xì)胞合成；IL-6是體內(nèi)外MM細(xì)胞的主要生長因子，其與腫瘤細(xì)胞負(fù)荷和病情活動有關(guān)；IL-6及IL-6受體可作為MM觀察病情及治療反應(yīng)的指標(biāo)。當(dāng)前42頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)——浸潤性表現(xiàn)1.造血系統(tǒng)常見中重度貧血，血小板減少多見，白細(xì)胞一般正常；正細(xì)胞正色素性貧血大量骨髓瘤細(xì)胞排擠正常造血組織腎功能不全慢性病性貧血營養(yǎng)因素當(dāng)前43頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)2.骨痛早期和主要癥狀，占75%；好發(fā)于顱骨、肋骨、腰椎骨、骨盆、股骨；腰骶痛最常見，骨質(zhì)破壞處易發(fā)生病理性骨折；主要病變在扁骨，而成人不再造血的四肢長骨較少受侵犯。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病特征。當(dāng)前44頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)腰、骶壓縮性骨折當(dāng)前45頁，總共163頁。病理性骨折當(dāng)前46頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)3.髓外浸潤70%有骨骼外浸潤，以肝、脾、淋巴結(jié)、腎臟常見。

腫大當(dāng)前47頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)4.神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或椎體滑脫而脊髓壓迫引起截癱；如浸入腦膜及腦，可引起精神癥狀、顱內(nèi)壓增高、局灶性神經(jīng)體征，周圍性神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為進(jìn)行性對稱性四肢遠(yuǎn)端感覺運動障礙。當(dāng)前48頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)——大量異常M蛋白

1.感染發(fā)熱正常免疫球蛋白減少，發(fā)生感染幾率較正常人高15倍；由于單克隆惡性漿細(xì)胞大量增殖，正常多克隆B細(xì)胞受抑制，導(dǎo)致正常免疫球蛋白生成減少，主要影響體液免疫，患者極易被感染，特別是呼吸道感染和泌尿系感染，為本病常見的死亡原因之一。革蘭氏陰性細(xì)菌肺炎最多見帶狀皰疹當(dāng)前49頁，總共163頁。肺內(nèi)感染當(dāng)前50頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)2.出血傾向M蛋白可引起血管壁、血小板功能障礙，血小板減少，凝血功能障礙（抑制Ⅷ因子活性，或Ⅹ因子缺乏）。常見皮膚紫癜，內(nèi)臟和顱內(nèi)出血見于晚期患者。鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑、上消化道出血、眼底出血

當(dāng)前51頁，總共163頁。當(dāng)前52頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)3.高黏綜合征IgA＞40g/L、IgG3＞50g/L、IgM＞70g/L時常出現(xiàn)癥狀；表現(xiàn)為頭暈、乏力、惡心、視物模糊、手足麻木、心絞痛等，嚴(yán)重者呼吸困難、充血性心衰、偏癱、昏迷，視網(wǎng)膜病變；少數(shù)患者M(jìn)蛋白為冷球蛋白，可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。當(dāng)前53頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)4.淀粉樣變性病約10%MM患者發(fā)生；IgA、IgG、IgD、輕鏈型發(fā)生淀粉樣變性病的概率分別為2%、5%、13%、20%；巨舌、腮腺、肝脾腫大、腎病綜合征、充血性心衰。

當(dāng)前54頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)——多發(fā)性骨髓瘤腎損害腎損害是多發(fā)性骨髓瘤具有特征性的臨床表現(xiàn)，與預(yù)后顯著相關(guān)，是本病死亡的主要原因之一。當(dāng)前55頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)1.蛋白尿發(fā)生率60%-90%，很少伴有血尿、水腫、高血壓，臨床常易誤診為慢性腎小球腎炎。尿蛋白定量多＜1g/24h，尿蛋白電泳示低分子溢出性、腎小管性蛋白尿、β2微球蛋白增高，本周蛋白可陽性。少數(shù)患者尿蛋白＞1.5g/24h，為中分子和高分子蛋白尿，提示腎小球病變；當(dāng)前56頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)2.腎病綜合征（nephroticsyndromeNS）在輕鏈型和IgD型MM腎臟損害中NS較常見，提示腎淀粉樣變性病或輕鏈沉積?。↙CDD）。大量非選擇性蛋白尿，低白蛋白血癥，多無明顯鏡下血尿，高血壓少見，雙腎體積增大；即使在嚴(yán)重腎衰竭時尿蛋白丟失仍很多，腎臟體積無縮小，并伴腎小管功能受損；雙側(cè)腎靜脈血栓發(fā)生率高。當(dāng)前57頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)3.慢性腎小管功能不全常見腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有LC沉積，尿中長期排出LC（κ型多見）引起慢性腎小管病變，遠(yuǎn)端和/或近端腎小管酸中毒。口渴、多飲、夜尿增多、尿液濃縮和尿液酸化功能障礙。尿鉀、鈉、氯排泄增多或范可尼綜合征以及小管性蛋白尿。當(dāng)前58頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)4.慢性腎衰竭（CRF）51%腎功能正常，輕度腎功能損害25%，中度15%，重度9%；IgD型為100%，輕鏈型65%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于IgG型43%或IgA型48%。45%高鈣血癥患者存在腎衰竭；尿本周蛋白排泄＞1g/24h腎衰竭的比率明顯高于低排泄者；尿中輕鏈類型與腎衰竭發(fā)生率無關(guān)。當(dāng)前59頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)①貧血出現(xiàn)早，與腎功能受損程度不成正比；②臨床多無高血壓，甚至血壓偏低；③雙腎體積無明顯縮小。腎功能不全但血壓正常，可能與本病主要造成腎小管損害，而腎小球功能基本正常有關(guān)。當(dāng)前60頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)5.急性腎衰竭（ARF）常因脫水（嘔吐、腹瀉、利尿劑）、感染、高尿酸血癥、高鈣血癥、腎毒性藥物等誘發(fā)，病死率高；

當(dāng)前61頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)造影劑是誘發(fā)MM患者ARF的重要因素。大劑量造影劑降低腎小球濾過率，血液黏滯度增高；造影劑結(jié)合小管蛋白特別是LC和THP，增加腎小管分泌尿酸引起小管沉淀和阻塞。

非甾體抗炎藥（NSAIDs）抑制環(huán)氧化酶使前列腺素的產(chǎn)生減少，降低腎小球濾過率，有利于TPH-LC沉積和管型形成，誘發(fā)ARF。速尿增加腎小管液NaCl濃度，亦促進(jìn)TPH-LC沉積。靜脈腎盂造影---禁忌！當(dāng)前62頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)6.尿路感染約1/3病例反復(fù)發(fā)生膀胱炎、腎盂腎炎，腎盂腎炎易引起革蘭陰性菌敗血癥使腎功能惡化。腎臟局部因素：梗阻（管型、結(jié)石）、鈣鹽、尿酸鹽沉積等當(dāng)前63頁，總共163頁。實驗室檢查血象正細(xì)胞正色素性貧血，血涂片中紅細(xì)胞有緡錢現(xiàn)象；血沉增快；若血中漿細(xì)胞＞2.0×109/L，則稱漿細(xì)胞白血病。當(dāng)前64頁，總共163頁。實驗室檢查當(dāng)前65頁，總共163頁。實驗室檢查骨髓象漿細(xì)胞＞15%，可分化良好，但常有原、幼漿細(xì)胞，核內(nèi)可見核仁1~2個，并可見雙核或多核漿細(xì)胞。部分病人瘤細(xì)胞可呈灶性分布，單次骨髓穿刺無異常而臨床懷疑本病者，多部位骨髓穿刺是必要的。當(dāng)前66頁，總共163頁。實驗室檢查當(dāng)前67頁，總共163頁。當(dāng)前68頁，總共163頁。實驗室檢查血清蛋白電泳/免疫固定電泳（IFE）約75%病人顯示球蛋白區(qū)呈窄底高峰的單株Ig；某種Ig呈單株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有雙株型和不分泌型，一般不分泌型和輕鏈型病人的全部Ig均低于正常。血清蛋白電泳可見異常單株Ig，即M帶（輕鏈型及不分泌型除外）；免疫固定電泳可鑒定M蛋白類型及亞型（免疫球蛋白IgG、IgA、IgD、IgE和輕鏈κ或λ型）。肝生化

白蛋白/球蛋白當(dāng)前69頁，總共163頁。實驗室檢查Ig測定確定其種類和含量（IgG、IgA、IgD、IgE和輕鏈κ或λ型）。M蛋白診斷標(biāo)準(zhǔn)：IgG≥35g/LIgA≥20g/LIgM≥15g/LIgD＞2.0g/LIgE＞2.0g/L當(dāng)前70頁，總共163頁。實驗室檢查當(dāng)前71頁，總共163頁。實驗室檢查血清蛋白電泳正常曲線當(dāng)前72頁，總共163頁。實驗室檢查γ區(qū)有M蛋白當(dāng)前73頁，總共163頁。當(dāng)前74頁，總共163頁。實驗室檢查免疫電泳正常條帶當(dāng)前75頁，總共163頁。實驗室檢查IgG-λ型IgG-κ型當(dāng)前76頁，總共163頁。當(dāng)前77頁，總共163頁。實驗室檢查尿蛋白本周蛋白陽性＞1.0g/24h.在pH4.9+/-0.1條件下加熱至40℃～60℃時，可發(fā)生凝固，溫度升至90℃～100℃時又可再溶解，而溫度下降至56℃左右時，蛋白又凝固，故稱為凝溶蛋白。50~60℃90~100℃50~60℃室溫當(dāng)前78頁，總共163頁。實驗室檢查乳酸脫氫酶（LDH）增高與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。血β2MG是判斷預(yù)后與療效的重要指標(biāo)，高低與腫瘤活動程度成正比。C-反應(yīng)蛋白隨病情升降，反應(yīng)MM病情與預(yù)后。當(dāng)前79頁，總共163頁。實驗室檢查血IL-6和可溶性IL-6受體（sIL-6R）血IL-6是反應(yīng)MM病情輕重的良好指標(biāo)，sIL-6R可作為判斷MM病情與預(yù)后的良好指標(biāo)。當(dāng)前80頁，總共163頁。實驗室檢查X線檢查1.溶骨性破壞，累及顱骨、椎體、骨盆、長骨近端；2.廣泛骨質(zhì)疏松，多見于脊柱、肋骨、骨盆；3.病理性骨折；4.骨硬化，極少見。當(dāng)前81頁，總共163頁。實驗室檢查表現(xiàn)為單個或多個圓形或橢圓形穿鑿樣透亮缺損當(dāng)前82頁，總共163頁。實驗室檢查溶骨性破壞骨質(zhì)疏松當(dāng)前83頁，總共163頁。當(dāng)前84頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤分型1.IgG型①最多見，約占全部骨髓瘤的60%；②κ鏈型與λ鏈型出現(xiàn)的頻率比為3：1；③具有多發(fā)性骨髓瘤的典型臨床表現(xiàn)。當(dāng)前85頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤分型2.IgA型①約占20%，臨床表現(xiàn)與IgG基本相同；②血清蛋白電泳上的M成分出現(xiàn)在d2區(qū)；骨髓中有火焰狀瘤細(xì)胞；常見高膽固醇、高脂血癥；③骨外骨髓瘤較多見。當(dāng)前86頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤分型3.IgD型①僅占2%，患者較年輕；②由于IgD含量很少，即便IgD含量超過很多倍，也不一定在血清蛋白電泳上出現(xiàn)明顯M峰；③約2/3有髓外浸潤或髓外腫瘤；④大多數(shù)患者尿本周蛋白陽性，多為λ鏈；⑤腎功能損害常見，故預(yù)后較差。當(dāng)前87頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤分型4.IgE型①罕見，＜0.5%；②輕鏈多為λ鏈，溶骨性病變少見；③外周血中漿細(xì)胞很多。當(dāng)前88頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤分型5.IgM型①非常罕見，＜0.5%；②單克隆IgM增高多為巨球蛋白血癥，需仔細(xì)鑒別；③伴有典型的MM臨床表現(xiàn)和骨髓瘤細(xì)胞特征者，才宜診斷為IgM型。當(dāng)前89頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤分型6.輕鏈型①約占20%；②瘤細(xì)胞僅合成和分泌大量輕鏈，血清中不出現(xiàn)M蛋白而尿中出現(xiàn)大量本周蛋白；③瘤細(xì)胞多為幼漿細(xì)胞，骨質(zhì)破壞顯著；④大量輕鏈自腎排出導(dǎo)致腎功能不全；⑤病程進(jìn)展較快預(yù)后較差當(dāng)前90頁，總共163頁。特殊類型骨髓瘤孤立性骨髓瘤少數(shù)骨髓瘤僅有單個骨骼損害。髓外骨髓瘤孤立性骨髓瘤可見于軟組織，如口腔、呼吸道等。不分泌型骨髓瘤極少數(shù)患者血清或尿中不能分離出M蛋白(約1%)。當(dāng)前91頁，總共163頁。診斷

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓涂片漿細(xì)胞＞15%且存在畸形漿細(xì)胞；②血清M蛋白IgG＞35g/L，或IgA＞20g/L，IgD＞2.0g/L，IgE＞2.0g/L，尿中出現(xiàn)M蛋白＞1.0g/24h；③溶骨性病變或廣泛的骨質(zhì)疏松；IgM型MM，除①、②項外，須具備典型MM臨床表現(xiàn)和多部位溶骨；只有①、③項屬不分泌型MM；對僅有①、②項(尤其骨髓無原、幼漿細(xì)胞)，需除外MGUG和反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥當(dāng)前92頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤WHO2008診斷標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前93頁，總共163頁。診斷

MM分期：多發(fā)性骨髓瘤Durie-Salmon分期Ⅰ期Ⅲ期1.Hb＞100g/L1.Hb＜85g/L2.血鈣＜2.6mmol/L2.血鈣＞3.0mmol/L3.X線骨結(jié)構(gòu)正?；騼H有孤立性漿細(xì)胞瘤3.明顯溶骨性改變4.低M蛋白生成：4.高M(jìn)蛋白生成：a.IgG＜50g/L；a.IgG＞70g/L；b.IgA＜30g/L，b.IgA＞50g/L，c.尿輕鏈＜4g/24h；c.尿輕鏈＞12g/24h骨髓瘤細(xì)胞總數(shù)＜0.6×1012/m2＞1.2×1012/m2

當(dāng)前94頁，總共163頁。診斷

Ⅱ期介于Ⅰ與Ⅲ期之間。根據(jù)腎功能分為A、B亞型：A型Scr＜176.8umol/L；B型Scr＞176.8umol/L。當(dāng)前95頁，總共163頁。診斷

腎臟病若遇一下情況應(yīng)考慮MM：①年齡40歲以上不明原因腎功能不全；②貧血和腎功能損害程度不成正比；③腎病綜合征血尿不突出、血壓低者；④早期腎功能不全伴高鈣血癥；⑤血沉明顯增快，高球蛋白血癥且易感染。當(dāng)前96頁，總共163頁。治療——多發(fā)性骨髓瘤治療1.化學(xué)治療常用方案：初治病例首選MP方案，若無效或復(fù)發(fā)的難治性病例可用M2方案或VAD方案。療效標(biāo)準(zhǔn)：M蛋白減少75%以上或尿中本周蛋白排出量減少90%以上（24小時尿本周蛋白排出量小于0.2g），即認(rèn)為治療顯著有效。當(dāng)前97頁，總共163頁。治療當(dāng)前98頁，總共163頁。治療2.

干擾素α、沙利度胺（反應(yīng)停）3.造血干細(xì)胞移植目前多采用自體外周血干細(xì)胞移植，在強烈化療的基礎(chǔ)上進(jìn)行移植會明顯提高療效和延長生存期。當(dāng)前99頁，總共163頁。治療——腎臟損害治療

約超過半數(shù)的腎損害患者在適當(dāng)治療后腎功能可完全或部分恢復(fù)，早期合理治療十分重要。

腎功能不全是可逆的。當(dāng)前100頁，總共163頁。治療1.去除加重腎功能損害的因素糾正脫水，盡早發(fā)現(xiàn)和控制高血鈣，避免使用造影劑、利尿劑、NSAIDs和腎毒性藥物，積極控制感染。

當(dāng)前101頁，總共163頁。治療2.充分飲水除心衰和重度水潴留外，患者應(yīng)充分水化，保證尿量＞2-3L/d，以減少腎小管和集合管內(nèi)管型形成。當(dāng)前102頁，總共163頁。治療3.堿化尿液減少尿酸和LC在腎內(nèi)沉積，預(yù)防腎衰竭；維持尿pH在6.5-7之間。

4.防治高鈣血癥及高尿酸血癥降鈣素當(dāng)前103頁，總共163頁。治療5.抑制THP分泌秋水仙堿阻止THP與本周蛋白結(jié)合，可能機制是減少THP分泌及使THP去糖基。當(dāng)前104頁，總共163頁。治療6.腎臟替代治療（renalreplacementtherapy）透析治療：適用于嚴(yán)重腎衰竭患者，并可治療高鈣血癥危象。血漿置換：理論上快速去除循環(huán)中的異常球蛋白及其輕鏈，減輕MM管型腎臟損害，改善和恢復(fù)腎功能有益。高黏滯血癥當(dāng)前105頁，總共163頁。當(dāng)前106頁，總共163頁。病理分型腎穿指征：絕大多數(shù)MM以經(jīng)典管型腎病為主，不需要對每一位MM腎損害患者實行腎穿刺；①腎小球損害為主，伴白蛋白尿＞1g/24h；②出現(xiàn)病因、病理難以臨床推斷的腎性急性腎衰竭。當(dāng)前107頁，總共163頁。病理分型1.castnephropathyCastN2.renalamyloidosisALD3.lightchaindepositionLCDD4.chronicinterstitialnephritisCIN當(dāng)前108頁，總共163頁。1.管型腎病

光鏡管型伴周圍巨細(xì)胞反應(yīng)，其多見于遠(yuǎn)曲小管和集合管；大而致密、多為分層、數(shù)處斷裂，呈折光、透亮的蛋白管型；異物多核巨細(xì)胞遠(yuǎn)端腎小管變性、壞死或萎縮；遠(yuǎn)端小管常擴(kuò)張、上皮細(xì)胞扁平，偶見上皮細(xì)胞剝脫和TBM斷裂；腎小管、腎間質(zhì)內(nèi)可有鈣鹽、尿酸鹽沉積；

間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、纖維化。較少見骨髓瘤細(xì)胞浸潤。當(dāng)前109頁，總共163頁。當(dāng)前110頁，總共163頁。當(dāng)前111頁，總共163頁。當(dāng)前112頁，總共163頁。熒光免疫管型部位可見κ或λ鏈、白蛋白、THP沉積，亦可見IgG、部分IgA、IgM、補體沉積.

當(dāng)前113頁，總共163頁。當(dāng)前114頁，總共163頁。電鏡管型一般由許多呈絲狀扁長形或菱形結(jié)晶組成；有時出現(xiàn)細(xì)小顆粒狀電子致密物。當(dāng)前115頁，總共163頁。當(dāng)前116頁，總共163頁。當(dāng)前117頁，總共163頁。2.腎淀粉樣變性大體腎臟體積正常或增大，質(zhì)堅硬，顏色蒼白，表面呈顆粒狀。淀粉樣變性腎病時腎臟增大，腎臟大小變化與淀粉樣蛋白的量成反比。當(dāng)前118頁，總共163頁。光鏡①不同程度的系膜基質(zhì)增生，但無明顯系膜細(xì)胞增生；②腎小球基底膜表現(xiàn)為節(jié)段性、不規(guī)則增厚，銀染可見羽毛狀釘突形成；③腎小動脈管壁增厚

。

出現(xiàn)不定形的、無細(xì)胞成分的、淡紅色嗜酸性物質(zhì)沉積當(dāng)前119頁，總共163頁。③剛果紅染色成磚紅色，經(jīng)高錳酸鉀處理后仍陽性，偏振光下呈特有的蘋果綠色雙折光；④HE染色呈無結(jié)構(gòu)、粉紅色、無細(xì)胞成分；⑤甲基紫或結(jié)晶紫染色呈紅色；⑥碘染色呈黃色，遇硫酸變藍(lán)色。剛果紅染色為淀粉樣變性最特異的診斷方法。當(dāng)前120頁，總共163頁。當(dāng)前121頁，總共163頁。當(dāng)前122頁，總共163頁。當(dāng)前123頁，總共163頁。當(dāng)前124頁，總共163頁。當(dāng)前125頁，總共163頁。當(dāng)前126頁，總共163頁。當(dāng)前127頁，總共163頁。當(dāng)前128頁，總共163頁。當(dāng)前129頁，總共163頁。當(dāng)前130頁，總共163頁。當(dāng)前131頁，總共163頁。當(dāng)前132頁，總共163頁。免疫熒光常規(guī)陰性或背景染色，抗輕鏈蛋白（,）陽性，以陽性率高；免疫熒光和免疫組化：常用抗AA、抗和抗檢測區(qū)別AA、AL淀粉樣變。當(dāng)前133頁，總共163頁。當(dāng)前134頁，總共163頁。當(dāng)前135頁，總共163頁。電鏡特征性細(xì)纖維絲結(jié)構(gòu)，直徑為8-10nm，僵硬無分支、呈紊亂無