急性藥物性肝損傷機(jī)制與進(jìn)展演示文稿

急性藥物性肝損傷機(jī)制與進(jìn)展演示文稿當(dāng)前1頁，總共26頁。（優(yōu)選）急性藥物性肝損傷機(jī)制與進(jìn)展當(dāng)前2頁，總共26頁。流行病學(xué)目前藥物肝毒性的臨床流行病學(xué)研究尚無前瞻性大樣本用藥人群的研究資料，主要基于回顧性研究結(jié)果。美國(guó)FDA和各國(guó)藥品監(jiān)管部門都統(tǒng)一認(rèn)為，如果藥物性肝損傷發(fā)生率在1%左右，則被認(rèn)為具有明顯的肝毒性，例如異煙肼。對(duì)大多數(shù)已上市應(yīng)用的其他藥物而言，導(dǎo)致肝損傷的危險(xiǎn)性僅在1/1萬～1/10萬，少數(shù)甚至在1/10萬～1/100萬，這種肝毒性的潛在危險(xiǎn)性只有在新藥上市后廣泛應(yīng)用的過程中才能顯現(xiàn)出來當(dāng)前3頁，總共26頁。900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝損傷草藥同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝損傷引起肝損傷的藥物分類

抗結(jié)核藥32.7%

中草藥23.4%

抗腫瘤藥

10.9%

解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%

抗霉菌藥6.3%

抗生素

6.1%

心血管藥3.0%

激素類藥

2.6%

抗病毒藥1.5%

內(nèi)分泌藥1.3%

其他

3.3%當(dāng)前4頁，總共26頁。中草藥類(50.27%)；抗生素類(15.47%)；非甾體抗炎藥(15.47%).

【遼寧】

—

陳昶銘.世界華人消化雜志,2008,16(22):2525.抗結(jié)核藥(42.17%)；中草藥(17.0%)；抗生素藥物(8.91%).

【海南】

—周世明.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2004,11(4):494.抗結(jié)核藥物(33.6%)；中草藥(20.5%)；抗生素藥物(14.0%).

【成都】

—白浪.寄生蟲病與感染性疾病,2004,24(2):166.抗生素藥物(28%)；免疫抑制劑(18.4%)；中草藥(13.8%).【北京】

—賈繼東.肝臟,2005,10(3):174.當(dāng)前5頁，總共26頁。藥物名稱 發(fā)生頻率 主要病變毒性機(jī)制潛伏期 對(duì)乙酰氨基酚 劑量相關(guān) 壞死直接毒作用 1～3天阿司匹林劑量相關(guān)壞死（局灶）直接毒作用 數(shù)周

雙氯芬酸 少見 壞死 免疫易感性 數(shù)周~數(shù)月鎮(zhèn)痛和非甾體類抗炎藥肝毒性對(duì)乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

＞5g肝損發(fā)生率很小；

＞10g引起肝功能衰竭；當(dāng)前6頁，總共26頁。藥物代謝藥物在體內(nèi)的代謝分為兩相。第一相為氧化反應(yīng)，主要由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)參與，將非極性的脂溶性藥物,通過氧化、還原和水解等反應(yīng)，代謝為含極性基團(tuán)的水溶性代謝產(chǎn)物；解毒酶被抑制或增強(qiáng)毒性的酶被誘導(dǎo)即可使藥物蓄積引起肝損傷。第二相為結(jié)合反應(yīng)，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽參與，將上述代謝物代謝為高水溶性易于排泄的代謝產(chǎn)物。細(xì)胞色素P450（CYP450）氧化酶是參與藥物代謝最主要的肝藥酶，有許多同工酶，目前已發(fā)現(xiàn)人類CYP有28種同工酶，主要分布于線粒體、微粒體或兩者皆有。CYP450有明顯個(gè)體差異，具有相當(dāng)大的遺傳多態(tài)性。由于遺傳多態(tài)性，藥物代謝的表型不同，即強(qiáng)(正常)代謝型(EM)、弱(慢)代謝型（PM）、中間代謝型（IM）、超快代謝型（UM），PM者與EM比較藥時(shí)曲線下面積(AUC)可提高10~100倍，常規(guī)藥量即可出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床重視。因此，CYP450遺傳的多態(tài)性直接影響藥物的代謝途徑和代謝速度，從而影響藥物的療效和安全性。當(dāng)前7頁，總共26頁。32藥物性肝損傷的機(jī)制藥物直接細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)直接線粒體功能抑制藥物直接細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)直接線粒體功能抑制免疫反應(yīng)外源性途徑環(huán)境因素年齡、性別、飲酒、潛在疾病遺傳因素CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗體，TNF-A,線粒體DNA突變細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死初始損傷線粒體通透性轉(zhuǎn)變肝細(xì)胞死亡內(nèi)源性途徑1.SukKTetal.ClinicalandMolecularHepatology2012;18:249-2572.李子俊等.中華肝臟病雜志.2012;20(3):163-1663.賴榮陶等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2012;92(25):1789-1792當(dāng)前8頁，總共26頁。一、細(xì)胞膜損傷與鈣平衡破壞肝細(xì)胞的許多重要的生理代謝與胞內(nèi)鈣濃度有關(guān)，而細(xì)胞內(nèi)離子平衡需要消耗能量的過程，包括Ca、Mg、(ATP)酶。藥物及其代謝產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合或造成脂質(zhì)過氧化，使細(xì)胞內(nèi)Ca等微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。當(dāng)前9頁，總共26頁。二、膽汁淤積和膽小管損害藥物分泌：藥物影響細(xì)胞膜運(yùn)載膽鹽的相關(guān)受體，細(xì)胞膜的流動(dòng)性，NA-K-ATP酶活性，離子交換等過程，破壞細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜完整性。蛋白同化激素可影響微粒體藥酶的羥化作用發(fā)生障礙，從而使毛細(xì)膽管的膽汁淤積。當(dāng)前10頁，總共26頁。三、CYP450酶的誘導(dǎo)、抑制、及遺傳多態(tài)性CYP450酶的誘導(dǎo)、抑制與DILI的發(fā)生最為密切。相關(guān)機(jī)制：1.激活產(chǎn)生的親電子基、自由基、氧基等代謝產(chǎn)物，對(duì)細(xì)胞膜和其他細(xì)胞組分的毒害作用；2.中間代謝產(chǎn)物與多種蛋白質(zhì)和DNA組成的復(fù)合物的抗體，引起自身免疫性肝損傷。目前已被證實(shí)有200多種藥物誘導(dǎo)肝藥酶作用，包括巴比妥、螺內(nèi)脂、利福平。當(dāng)前11頁，總共26頁。三、CYP450酶的誘導(dǎo)、抑制、及遺傳多態(tài)性與肝藥酶誘導(dǎo)相比，肝藥酶的抑制有更大危險(xiǎn)性。特別對(duì)肝藥酶依賴程度高的藥物。機(jī)制如下：1.可逆性競(jìng)爭(zhēng)，如紅霉素和酮康唑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CYP3A，可使需上述酶代謝的藥物代謝異常，如環(huán)孢素；2.可逆性競(jìng)爭(zhēng)；3.不可逆競(jìng)爭(zhēng)；4.干擾蛋白質(zhì)合成，抑制CYP450合成，如金剛浣胺。當(dāng)前12頁，總共26頁。四、線粒體損傷藥物或其代謝產(chǎn)物直接損傷線粒體結(jié)構(gòu)、DNA合成，能夠破壞脂質(zhì)過氧化和肝細(xì)胞氧化能量的產(chǎn)生，導(dǎo)致肝細(xì)胞小泡脂肪變性，并通過內(nèi)源性及外源性炎癥通路介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡或壞死，壞死組織同時(shí)釋放炎癥介質(zhì)加重細(xì)胞損傷。當(dāng)前13頁，總共26頁。五、免疫機(jī)制免疫介導(dǎo)性肝損傷既可通過產(chǎn)生特異性抗體激發(fā)體液免疫，也可通過抗體依賴細(xì)胞毒作用或其他機(jī)制激發(fā)細(xì)胞免疫，或者同時(shí)激發(fā)兩條途徑損傷肝臟。當(dāng)前14頁，總共26頁。六、其他因素除了肝細(xì)胞，肝臟中其他細(xì)胞也可成為藥物作用靶點(diǎn)。當(dāng)前15頁，總共26頁。常見引起各分型肝損藥物肝細(xì)胞型：對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼。膽汁淤積型：別嘌醇、阿莫西林克拉維酸鉀、紅霉素。變態(tài)反應(yīng)型：苯妥英鈉、非甾體類。脂肪肝型：糖皮質(zhì)激素、四環(huán)素。（見于8年制內(nèi)科學(xué)2013年版）當(dāng)前16頁，總共26頁。藥物性肝損傷的診斷缺乏特異的臨床征象或檢測(cè)方法。診斷成立必須同時(shí)具備以下三點(diǎn)：

1.用藥史；

2.肝損傷；

3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。當(dāng)前17頁，總共26頁。2014年中國(guó)(診斷標(biāo)準(zhǔn))①與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期②停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程③排除其它病因或疾病所致的肝損傷初次用藥：5～90天(特異質(zhì)反應(yīng)<5d)停藥后：HC≤15天，

CS/MIXED≤30天符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的①＋②＋③，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第④項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷。HC:8天內(nèi)ALT峰值下降>50％(高度提示)30天內(nèi)下降≥50％(重要提示)淤膽型或混合型于停藥30-60天ALP或TB開始明顯改善，淤膽型患者的ALP、TB180天內(nèi)下降≥50％(提示)④再次用藥反應(yīng)陽性，有再次用藥后肝損復(fù)發(fā)史，肝酶活性活性水平升高》2倍。當(dāng)前18頁，總共26頁。藥物與肝損因果關(guān)系

1993年Danan的量化評(píng)分表即（RousselUclafCausalityAssessmentMethod(RUCAM)RUCAM評(píng)分表；1997年Maria的臨床診斷量表（clinicaldiagnosticscale，CDS）；2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)關(guān)于急性藥物性肝損傷臨床診治建議。當(dāng)前19頁，總共26頁。指標(biāo)評(píng)分指標(biāo)評(píng)分1.藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系5．除外其他非藥物因素（1）初次治療5～90天；后續(xù)治療1～15天+2主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；酒精性肝病，近期低血壓史。其他因素：本身疾病并發(fā)癥；CMV、EBV或Herpes病毒感染（2）初次治療＜5天或＞90天；后續(xù)治療＞15天+1（3）停藥時(shí)間≤15天+1

2.停藥反應(yīng)

（1）除外以上所有因素+2（1）停藥后8天內(nèi)ALT從峰值下降≥50％+3（2）可除外以上6個(gè)主要因素+1（2）停藥后30天內(nèi)ALT從峰值下降≥50％

+2（3）可除外4～5個(gè)主要因素0（3）停藥30天后，ALT峰值下降＜50％－2（4）除外主要因素＜4個(gè)（4）高度可能為非藥物因素-2-33.危險(xiǎn)因素

6、藥物肝毒性的已知情況飲酒或妊娠+1（1）在說明書中已注明+2無飲酒或妊娠

0（2）曾有報(bào)道但未在說明書中注明+1年齡≥55歲+1（3）無相關(guān)報(bào)道0年齡＜55歲07、再用藥反應(yīng)4．伴隨用藥（1）陽性（再用藥后ALT升高＞2倍正常值）+2伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時(shí)間符合-1（2）可疑陽性（再用藥后ALT升高>2倍正常值，但同時(shí)合并使用其他藥物）+1已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時(shí)間符合-2（3）陰性（再用藥后ALT升高＜2倍正常值）-2有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)等）

-3將所有得分相加，>8分極有可能相關(guān)，6-8分很可能有關(guān)，3-5分可能有關(guān)，1-2分可能無關(guān)，<0分無關(guān)。1993年RUCAM評(píng)分表當(dāng)前20頁，總共26頁。RUCAM當(dāng)前21頁，總共26頁。2014年中國(guó)(排除標(biāo)準(zhǔn))。③有導(dǎo)致肝損傷的其它病因或疾病的臨床證據(jù)①不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期②停藥后肝臟生化異常升高的指標(biāo)不能迅速恢復(fù)如果具備第③項(xiàng)，且具備①②兩項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷。用藥前發(fā)生肝損傷停藥后發(fā)生肝損傷:HC＞15天，CS/MIXED＞30天HC:30天內(nèi)下降＜50%；CS/MIXED:180天內(nèi)下降＜50%。當(dāng)前22頁，總共26頁。藥物性肝損傷的分類

（專家共識(shí)會(huì)議意見，2014）膽汁淤積性：ALP>2×ULN、ALT正常或同期ALT/ALP≤2,組織學(xué)特點(diǎn)：毛細(xì)膽管型膽汁淤積。混合性：ALT和ALP升高，ALT≥2×ULN；2<ALT/ALP<5，組織學(xué)特點(diǎn)：以上兩者混合。肝細(xì)胞性：ALT>2×ULN;或同期ALT/ALP≥5，組織學(xué)特點(diǎn)：肝細(xì)胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。肝損傷：ALT或CB>2×ULN；或AST、ALP、TB聯(lián)合升高，其中至少一項(xiàng)>2×ULN當(dāng)前23頁，總共26頁。診斷藥物性肝損傷的主要困難在患有慢性肝病者中難以確定現(xiàn)癥肝損傷的病因是藥物；需用藥物治療的疾病本身可出現(xiàn)肝臟生化異常；聯(lián)合應(yīng)用幾種有潛在肝毒性藥物時(shí)難以分辨是何種藥物導(dǎo)致；使用被認(rèn)為無肝毒性藥物時(shí)難以獲得有關(guān)藥物的參照資料；難以獲得藥物處方資料如自我服藥、老年人遺忘是否服藥等；在急性、亞急性重癥肝炎沒有時(shí)間分析與藥物之間時(shí)間關(guān)系。當(dāng)前24頁，總共26頁。藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議肝臟血清生化指標(biāo)是臨床監(jiān)測(cè)藥物肝毒性的重要方法，需要在用藥過程酌情確定臨床生化監(jiān)測(cè)方案。對(duì)于未曾報(bào)道過有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測(cè)；對(duì)于有肝毒性可能的藥物（如抗結(jié)核藥物或抗甲狀腺藥物等），需要在用藥過程中監(jiān)測(cè)肝臟血清生化指標(biāo)，尤