病原微生物肝炎病毒

（優(yōu)選）病原微生物肝炎病毒當(dāng)前1頁，總共81頁。第28章

肝炎病毒

(Hepatitisvirus)當(dāng)前2頁，總共81頁。甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相關(guān)病毒（GBvirus、TTV——未定）類型肝炎病毒一類主要侵犯肝臟并引起病毒性肝炎的病毒當(dāng)前3頁，總共81頁。病毒性肝炎世界性傳染病傳染性強傳播途徑復(fù)雜流行廣泛發(fā)病率較高中國是“肝炎大國”，病毒性肝炎發(fā)病數(shù)位居法定管理傳染病的第一位。當(dāng)前4頁，總共81頁。病毒性肝炎的臨床特征

乏力食欲減退惡心、嘔吐肝腫大肝功能損害黃疸當(dāng)前5頁，總共81頁。當(dāng)前6頁，總共81頁。第一節(jié)

甲型肝炎病毒

（HepatitisAvirus）當(dāng)前7頁，總共81頁。甲型肝炎病毒甲型肝炎的病原體甲型肝炎

世界性急性傳染病占病毒性肝炎的50％年發(fā)病數(shù)超過200萬當(dāng)前8頁，總共81頁。1988年上海市甲型肝炎爆發(fā)流行31萬人患病，引起人群大恐慌。當(dāng)前9頁，總共81頁。上海：1988年1月18日43例

1988年1月19日134例

1988年1月21日380例

1988年1月27日5467例

1988年1月31日12399例當(dāng)前10頁，總共81頁。1973年Feinstone首次從病人糞便中

發(fā)現(xiàn)HAV1979年P(guān)rovost和Hilleman首次用原

代狨猴肝細胞和傳代恒河猴腎細

胞培養(yǎng)病毒成功當(dāng)前11頁，總共81頁。

1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)?。遥危敛《究疲雀尾《緦偾蛐?，無包膜，直徑27~32nm

基因組為單正鏈RNA，長約7500個核苷酸一個血清型，7個基因型一、生物學(xué)性狀當(dāng)前12頁，總共81頁。HAV電鏡圖當(dāng)前13頁，總共81頁。

編碼區(qū)只有一個開放讀碼框架（ORF）分為P1、P2、P3功能區(qū)

P1區(qū)編碼VP1、VP2、VP3、VP4

P2和P3區(qū)編碼病RNA多聚酶、蛋白酶等非

結(jié)構(gòu)蛋白當(dāng)前14頁，總共81頁。

2、抵抗力

耐受乙醚、氯仿等脂溶劑

耐酸：在pH3的酸性環(huán)境中穩(wěn)定

不耐熱：100℃5

min可使之滅活在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活數(shù)天至數(shù)月當(dāng)前15頁，總共81頁。3、培養(yǎng)特性易感動物：

黑猩猩，狨猴，鷹面猴，短尾猴敏感細胞：

Vero、恒河猴胚腎細胞（FRHK-4）

人肝癌細胞株（PLC/PRF/S）等在培養(yǎng)細胞中生長緩慢，無CPE當(dāng)前16頁，總共81頁。4、抗原性

HAV抗原性穩(wěn)定，僅有一個血清型衣殼蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原性，

可誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體

當(dāng)前17頁，總共81頁。

傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑：

糞口途徑傳播密切接觸傳播潛伏期

15～50

d（平均30

d）二、致病性與免疫性當(dāng)前18頁，總共81頁。

HAV（污染水源、食物、海產(chǎn)品等）

口咽部、唾液腺（初步增殖）

腸黏膜或局部淋巴結(jié)（大量增殖）

病毒血癥肝臟肝細胞變性、壞死（急性肝炎）

當(dāng)前19頁，總共81頁。甲型肝炎的臨床特征

肝脾腫大黃疸轉(zhuǎn)氨酶升高血膽紅素升高惡心、嘔吐、食欲減退、發(fā)熱一般為自限性疾病，預(yù)后良好，不發(fā)展成慢性肝炎和慢性攜帶者。當(dāng)前20頁，總共81頁。

NK細胞的殺傷作用

肝細胞溶解特異性細胞免疫IFN-γ分泌增加，促進肝細胞表達HLA，HLA介導(dǎo)的CTL對肝細胞的細胞毒作用增強。

致病與免疫機制主要是免疫病理反應(yīng)當(dāng)前21頁，總共81頁。

免疫力持久

特異性體液免疫：

HAV

IgM：在感染早期即出現(xiàn)，維持兩個月左右

HAV

IgG：在急性期后期或恢復(fù)期早期出現(xiàn)，可

維持多年，對再感染有免疫保護作用。當(dāng)前22頁，總共81頁。HAV-IgM檢測：

早期、快速診斷最可靠的血清學(xué)指標(biāo)HAV-IgG檢測：

主要用于了解既往感染史、疫苗免疫

效果評價或流行病學(xué)調(diào)查三、微生物學(xué)檢查法當(dāng)前23頁，總共81頁。病原學(xué)檢查：

RT-PCR法檢測HAVRNA

ELISA法檢測HAV抗原

免疫電鏡法檢測病毒顆粒當(dāng)前24頁，總共81頁。一般性預(yù)防

衛(wèi)生宣傳

保護水源

加強糞便管理

搞好飲食衛(wèi)生治療以休息、飲食為主，適當(dāng)用護肝藥物毛蚶四、防治原則當(dāng)前25頁，總共81頁。

特異性預(yù)防

減毒活疫苗我國已廣泛使用

滅活疫苗當(dāng)前26頁，總共81頁。第二節(jié)

乙型肝炎病毒

HepatitisBVirus,HBV當(dāng)前27頁，總共81頁。HBV流行久遠、傳播廣泛，是全球性公共衛(wèi)生問題：全球3.7億人攜帶HBV我國為高流行區(qū)感染率60%

HBV攜帶率8%~9%（1.2億）慢性乙肝病人1000萬80%原發(fā)性肝癌與HBV慢性感染有關(guān)

當(dāng)前28頁，總共81頁。EpidemiologyofHepatitisBVirusInfection

當(dāng)前29頁，總共81頁。當(dāng)前30頁，總共81頁。當(dāng)前31頁，總共81頁。當(dāng)前32頁，總共81頁。

2008年4月，衛(wèi)生部最新乙肝調(diào)查結(jié)果：全國1到59歲人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，比1992年9.75%明顯下降。1992年以來兒童感染乙肝減少近8000萬，得益于乙肝疫苗接種率大幅度提高。調(diào)查結(jié)果顯示，乙肝疫苗全程接種率由1992年乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃管理時的30%提高到2005年的93%；到2010年，全人群乙肝表面抗原攜帶率將被控制在7%以內(nèi)。5歲以下的兒童發(fā)病率從以前的乙肝抗原陽性10%，現(xiàn)在降到了1%以下。

當(dāng)前33頁，總共81頁。

海南有１２０萬人攜帶乙肝病毒，人群中乙肝的感染率為８４.７７％（全國近60%），ＨＢｓＡｇ攜帶率為１６.５４％（全國約10%）。４歲以下嬰幼兒感染率高達７１.２％，也為全國之首。１２萬人患有慢性乙型肝炎。目前每年有新發(fā)乙肝病人約４０００例，占傳染病總數(shù)的１／４。當(dāng)前34頁，總共81頁。

1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)電鏡下HBV呈三種不同形態(tài)顆粒：Dane顆粒：直徑42

nm完整的病毒顆粒，具傳染性小球形顆粒：直徑22

nm中空的病毒顆粒，主要含HBsAg

管型顆粒：由小球形顆粒聚集而成

一、生物學(xué)性狀當(dāng)前35頁，總共81頁。HBV電鏡圖當(dāng)前36頁，總共81頁。Dane顆粒的結(jié)構(gòu):呈雙層結(jié)構(gòu)外層病毒“包膜”，含HBsAg、PreS1、PreS

內(nèi)層病毒的核衣殼，20面體對稱含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶當(dāng)前37頁，總共81頁。當(dāng)前38頁，總共81頁。

2、HBV的基因結(jié)構(gòu)與功能基因組為不完全雙鏈環(huán)狀DNA

長鏈（負鏈），長度固定，3200bp短鏈（正鏈）：長鏈的50%~100%

負鏈含4個ORF：

S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)、X區(qū)當(dāng)前39頁，總共81頁。當(dāng)前40頁，總共81頁。

S區(qū)：由S基因、PreS1和PreS2基因組成編碼HBsAg、PreS1、PreS2

C區(qū)：由前C和C基因

C基因編碼核心蛋白HBcAg

Pre-C與C基因共同編碼Pre-C蛋白

Pre-C蛋白經(jīng)切割加工后形成HBeAg

P區(qū)：編碼DNA多聚酶

X區(qū)：編碼HBxAg，可反式激活細胞的癌基因及某些病毒基因當(dāng)前41頁，總共81頁。3、HBV復(fù)制周期

當(dāng)前42頁，總共81頁。

4、HBV的抗原組成

HBsAg（表面抗原）有四個不同亞型：adr,adw,ayr,ayw在血液中大量存在誘導(dǎo)產(chǎn)生保護性抗體抗HBs不同亞型間有交叉免疫保護作用誘導(dǎo)細胞免疫反應(yīng)當(dāng)前43頁，總共81頁。PreS1、PreS2抗原性強與肝細胞表面受體結(jié)合特異性抗體有免疫保護作用抗PreS1持續(xù)時間長抗PreS2持續(xù)時間短（2～3個月）當(dāng)前44頁，總共81頁。HBcAg（核心抗原）存在于病毒的核心及被感染的肝細胞表面一般不游離于血循環(huán)中具有很強的抗原性抗HBc沒有免疫保護作用抗HBc-IgM是病毒復(fù)制的指標(biāo)具有T細胞表位，可刺激產(chǎn)生細胞免疫反應(yīng)當(dāng)前45頁，總共81頁。HBeAg游離存在于血中與病毒的復(fù)制成正比是病毒復(fù)制的指標(biāo)之一抗HBe具有免疫保護作用Pre-C區(qū)突變免疫逃逸當(dāng)前46頁，總共81頁。4、抵抗力HBV的抵抗力較強

對低溫、干燥、紫外線、70%乙醇不敏

感，對高壓蒸汽滅菌法、100℃加熱10

min、0.5%過氧乙酸、5％次氯酸鈉和

環(huán)氧乙烷敏感當(dāng)前47頁，總共81頁。二、致病性與免疫性當(dāng)前48頁，總共81頁。

傳染源：病人、無癥狀攜帶者

傳播途徑：

1.血液和血制品傳播

血液及血制品、注射、外科、牙科手術(shù)、

針刺、共用剃刀或牙刷、皮膚黏膜微小損傷

2.母—嬰傳播：胎兒期、圍生期、哺乳傳播

3.性傳播及密切接觸傳播

當(dāng)前49頁，總共81頁。致病機制

HBV的致病機制尚未完全清楚免疫病理反應(yīng)以及病毒與宿主細胞間的相互作用是肝細胞損傷的主要原因當(dāng)前50頁，總共81頁。1.細胞免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)

特異性CTL的直接殺傷作用

識別肝細胞膜上的HLA-I類分子和病毒抗原

直接殺傷靶細胞

細胞因子的抗病毒效應(yīng)細胞凋亡作用當(dāng)前51頁，總共81頁。細胞免疫具雙重性

細胞免疫是徹底清除病毒的主要因素。

過度的細胞免疫反應(yīng)引起大面積的肝細胞損傷，導(dǎo)致重癥肝炎。

細胞免疫功能低下，不能有效清除病毒，導(dǎo)致慢性感染。當(dāng)前52頁，總共81頁。2.體液免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)

特異性抗體HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循環(huán)中游離的病毒免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜、關(guān)節(jié)滑液囊等處，激活補體，導(dǎo)致Ⅲ型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物沉積于肝內(nèi)，可使肝毛細管栓塞，導(dǎo)致急性肝壞死，表現(xiàn)為重癥肝炎。當(dāng)前53頁，總共81頁。3.自身免疫反應(yīng)引起的病理損害

HBV感染使肝特異性脂蛋白抗原（liverspecificprotein,LSP）暴露，LSP作為自身抗原誘導(dǎo)機體產(chǎn)生自身抗體，通過直接或間接作用，導(dǎo)致肝細胞損傷。

當(dāng)前54頁，總共81頁。HBV免疫耐受產(chǎn)生的條件：

1)特異性細胞免疫和體液免疫能力低下

2)HBV宮內(nèi)感染，HBV特異性淋巴細胞克隆被排除；

3)幼齡感染HBV，免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟

4)病毒感染量大，致特異性T細胞被耗竭機體不能有效地清除病毒，導(dǎo)致HBV持續(xù)性感染

4.免疫耐受與慢性肝炎當(dāng)前55頁，總共81頁。S基因變異：a抗原表位基因發(fā)生變異，導(dǎo)致HBsAg抗原性改變,出現(xiàn)免疫逃逸和“診斷逃逸”。PreC基因的變異：1896ntG-A突變導(dǎo)致第28位TGG變?yōu)門AG，使PreC基因不能轉(zhuǎn)譯出完整的HBeAg。C基因的變異，導(dǎo)致HBcAg抗原位點的改變，出現(xiàn)免疫逃避。病毒變異與免疫逃逸當(dāng)前56頁，總共81頁。

過分強烈的細胞免疫大面積肝細胞損傷

爆發(fā)型肝炎（重癥肝炎）

免疫功能正常隱性感染或急性肝炎

免疫功能低下慢性肝炎或慢性活動性肝炎免疫耐受無癥狀攜帶者當(dāng)前57頁，總共81頁。當(dāng)前58頁，總共81頁。當(dāng)前59頁，總共81頁。

HBV抗原、抗體檢測血清HBV-DNA檢測血清DNA多聚酶檢測三、微生物學(xué)檢查法當(dāng)前60頁，總共81頁。HBsAg

HBV感染的重要指標(biāo)感染早期出現(xiàn)急性肝炎恢復(fù)后1～4個月內(nèi)消失持續(xù)6個月以上提示為慢性肝炎或HBV攜帶者

HBsAb

中和抗體

見于恢復(fù)期、既往感染、疫苗接種后

陽性提示機體對乙肝有免疫力當(dāng)前61頁，總共81頁。PreS1、PreS2與HBV-DNA成正比是病毒復(fù)制的指標(biāo)

PreS1-Ab、PreS2-Ab在恢復(fù)期的早期出現(xiàn)陽性提示病毒正在或已經(jīng)被清除是預(yù)后良好的指標(biāo)當(dāng)前62頁，總共81頁。

HBcAg不易檢出陽性提示病毒顆粒存在血液具有傳染性當(dāng)前63頁，總共81頁。HBcAb-IgM

陽性提示HBV處于復(fù)制狀態(tài)，具有強的傳染性HBcAb-IgG

低滴度提示既往感染，高滴度高提示急性感染當(dāng)前64頁，總共81頁。HBeAg

陽性提示病毒在體內(nèi)復(fù)制，具有傳染性HBeAb

機體獲得免疫力病毒復(fù)制減弱傳染性降低當(dāng)前65頁，總共81頁。HBV抗原、抗體檢測結(jié)果的臨床分析

HBsAgHBeAg抗HBs抗HBe抗HBcIgM抗HBcIgG結(jié)果分析

+－－－－－HBV感染者或無癥狀攜帶者

+

+－－+－急性或慢性乙型肝炎

+－－+－+

急性感染趨向恢復(fù)

+

+－－++急性或慢性乙型肝炎

或無癥狀攜帶者

－－++－+乙型肝炎恢復(fù)期

－－－－－+既往感

－－+－－－

既往感染或接種過疫苗當(dāng)前66頁，總共81頁。“大三陽”與“小三陽”★“大三陽”病毒復(fù)制活躍，傳染性強；“小三陽”病毒復(fù)制弱，病毒基本上復(fù)制不活躍。★不等同于病情輕重，不等同于乙肝患者，只反映病毒復(fù)制活躍程度。需結(jié)合HBVDNA檢測?！餆o論是“大三陽”還是“小三陽”，如果肝功能出現(xiàn)異常，或有臨床癥狀、體征的，如肝脾腫大等，則應(yīng)該判定為乙肝患者，需要積極治療。★不要把“轉(zhuǎn)陰”作為終生目標(biāo)當(dāng)前67頁，總共81頁。篩選供血員加強傳染源的管理保護易感人群

HBsAg血源疫苗

主動免疫HBsAg基因工程疫苗

多肽疫苗、核酸疫苗

被動免疫：HBsAb免疫球蛋白四、防治原則當(dāng)前68頁，總共81頁。當(dāng)前69頁，總共81頁。無特效療法α-IFN拉米夫定（lamivudine）泛昔洛韋（famciclovir）

有一定療效單磷酸阿糖腺苷（Ara-A）

治療當(dāng)前70頁，總共81頁。第三節(jié)丙型肝炎病毒

（HepatitisCVirus）當(dāng)前71頁，總共81頁。形態(tài)與結(jié)構(gòu)病毒顆粒呈球型，有包膜直徑約50

nm

一、生物學(xué)性狀當(dāng)前72頁，總共81頁。

HCV的基因結(jié)構(gòu)和功能

基因組為ss+RNA,9.5kb

僅有一個長開放閱讀框架（ORF）

CE1NS1/E2NS2NS3NS4NS5

5’3’當(dāng)前73頁，總共81頁。

C區(qū)編碼的核心蛋白，組成病毒的核衣殼

核心蛋白抗原性強，含有多個CTL識別位點。

E1區(qū)和E2/NS1區(qū)編碼包膜糖蛋白E1和E2

具有