從指南看骨關節(jié)炎的藥物治療

從指南看骨關節(jié)炎的藥物治療第1頁/共49頁骨關節(jié)炎是一種常見的慢性病在40歲人群中的患病率為10%-17%160歲以上人群中的患病率為50%175歲以上人群的患病率高達80%1在超過50歲以上人群中，OA在導致長期殘疾的疾病中僅次于心血管疾病排名第二2中華醫(yī)學會風濕病學分會.骨關節(jié)炎診斷及治療指南.中華風濕病學雜志.2010;14(6):416-419.呂厚山,孫鐵錚,劉忠厚.骨關節(jié)炎的診治與研究進展.中國骨質疏松雜志.2004;10(1):7-22.骨關節(jié)炎得到人們越來越多的重視第2頁/共49頁骨關節(jié)炎是一種慢性炎癥性疾病炎癥反應增加OA患者的疼痛程度和病情進展風險1OA患者軟骨損傷程度與炎癥因子水平密切相關2過度炎癥反應加重患者關節(jié)結構損傷，導致功能喪失AtturM,etal.Atrhritis&Rheumatism.2011;63(7):1908-1917.VangsnessCTJr,etal.BullNYUHospJtDis.2011;69(2):122-7.第3頁/共49頁骨關節(jié)炎指南在不斷更新201420132012201020072003OARSIguidelinesforthenon-surgicalmanagementofkneeosteoarthritisNICE

OsteoarthritisCareandmanagementinadultsAAOS

TreatmentofOsteoarthritisofthekneeEvidence–basedguidelineACR2012RecommendationsfortheUseofNonpharmacologicandPharmacologicTherapiesinOsteoarthritisoftheHand,Hip,andKneeEULARRecommendations2003:anevidencebasedapproachtothemanagementofkneeosteoarthritis中華醫(yī)學會風濕病學分會

骨關節(jié)炎診斷及治療指南中華醫(yī)學會骨科學分會

骨關節(jié)炎診治指第4頁/共49頁OARSI(TheOsteoarthritisResearchSocietyInternational)國際骨關節(jié)炎研究會2014年3月在《OsteoarthritisCartilage》發(fā)表膝骨關節(jié)炎非外科治療指南第5頁/共49頁核心治療方法適用于所有患者地面鍛煉體重管理力量訓練水中鍛煉自我管理和教育僅膝骨關節(jié)炎無合并疾病生物力學干預關節(jié)內(nèi)注射皮質激素類藥物局部應用NSAIDs步行手杖口服COX-2抑制劑(選擇性NSAIDs)辣椒素口服非選擇性NSAIDs度洛西汀對乙酰氨基酚(撲熱息痛)生物力學干預步行手杖關節(jié)內(nèi)注射皮質激素類藥物局部應用NSAIDs僅膝骨關節(jié)炎存在合并疾病口服COX-2抑制劑(選擇性NSAIDs)關節(jié)內(nèi)注射皮質激素類藥物口服非選擇性NSAIDs度洛西汀生物力學干預對乙酰氨基酚(撲熱息痛)浴療法生物力學干預關節(jié)內(nèi)注射皮質激素類藥物口服COX-2抑制劑(選擇性NSAIDs)度洛西汀多關節(jié)骨關節(jié)炎無合并疾病多關節(jié)骨關節(jié)炎存在合并疾病推薦治療方法*適用于下列OA類型：*如果更多的保守治療方法無效時，OARSI也推薦考慮開放性骨科手術2014OARSI對膝骨關節(jié)炎患者非外科治療的推薦McAlindonTE,etal.OsteoarthritisCartilage.2014Mar;22(3):363-88.第6頁/共49頁2014OARSI對OA治療藥物的推薦軟骨素和氨基葡萄糖透明質酸癥狀緩解：不確定改善疾?。翰贿m合阿片類藥物僅膝OA：不確定多關節(jié)OA：不適合不確定McAlindonTE,etal.OsteoarthritisCartilage.2014Mar;22(3):363-88.第7頁/共49頁NICE(NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence)英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所2014年2月發(fā)表成人骨關節(jié)炎護理和治療指南第8頁/共49頁2014NICE對OA藥物治療的推薦（1）治療類別推薦內(nèi)容營養(yǎng)藥品OA的治療不能使用氨基葡(萄)糖或軟骨素產(chǎn)品口服鎮(zhèn)痛藥除核心治療外，醫(yī)療人員應當給予對乙酰氨基酚緩解疼痛；可能需要規(guī)律的服用。在應用口服NSAID、COX-2抑制劑或阿片類藥物前應當考慮對乙酰氨基酚和/或局部NSAID。如果對乙酰氨基酚或局部應用NSAID不足以緩解OA患者的疼痛，應當考慮加用阿片類鎮(zhèn)痛藥。應當考慮評估風險和獲益，尤其是在老年患者中局部治療對膝或手骨關節(jié)炎患者而言，除核心治療外，考慮應用局部NSAIDs緩解疼痛。在口服NSAIDs，COX-2抑制劑或阿片類藥物前應當考慮應用局部NSAIDs和/或乙酰氨基酚局部應用辣椒素應被視為膝或手骨關節(jié)炎核心治療的一種輔助不能使用發(fā)紅劑治療骨關節(jié)炎NICE（NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence)：OsteoarthritisCareandmanagementinadults（Issued:February2014）第9頁/共49頁2014NICE對OA藥物治療的推薦（2）治療類別推薦內(nèi)容NSAIDs和高選擇性COX-2抑制劑對乙酰氨基酚或局部應用NSAIDs緩解OA患者的疼痛無效時，應當考慮應用口服NSAID/COX-2抑制劑替代對乙酰氨基酚或局部應用NSAID不能完全緩解OA患者的疼痛時，應當在對乙酰氨基酚基礎上加用口服NSAID/COX-2抑制劑應用最低有效劑量的口服NSAID/COX-2抑制劑治療盡可能短的時間當采用口服NSAID/COX-2抑制劑治療時，首選標準NSAID或COX-2抑制劑（不是依托考昔60mg）。在每個病例中，需要共同處方PPI（質子泵抑制劑），選擇一個最低成本的PPI關節(jié)內(nèi)注射治療對緩解骨關節(jié)炎患者的中重度疼痛而言，關節(jié)內(nèi)注射皮質類固醇應被視為核心治療的一種輔助不能應用關節(jié)內(nèi)注射透明質酸治療OANICE（NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence)：OsteoarthritisCareandmanagementinadults（Issued:February2014）第10頁/共49頁AAOS(AmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons)美國骨科醫(yī)師學會2013年5月發(fā)表膝骨關節(jié)炎治療基于證據(jù)的指南（第2版）第11頁/共49頁2013AAOS對OA患者藥物治療的推薦推薦內(nèi)容（針對癥狀性膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者）推薦等級不建議使用氨基葡萄糖和軟骨素強烈推薦口服或局部使用非甾體抗炎藥或曲馬多強烈既不贊成也不反對他們使用對乙?；印⑵愃幬镆约捌渌?zhèn)痛處理不確定既不贊成也不反對他們使用關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素不確定不建議使用透明質酸強烈既不贊成也不反對他們使用關節(jié)腔內(nèi)注射生長因子和/或富血小板血漿不確定TheAmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons.TreatmentofOsteoarthritisoftheKnee,evidence-basedguideline.2ndedition.第12頁/共49頁ACR(AmericanCollegeofRheumatology)美國風濕病學會2012年在《ArthritisCare&Research》發(fā)表手、髖、膝骨關節(jié)炎非藥物和藥物治療推薦第13頁/共49頁2012ACR對膝骨關節(jié)炎患者藥物治療的推薦我們有條件的推薦應用下列一種方法對乙酰氨基酚、口服NSAIDs、局部應用NSAIDs、曲馬多、關節(jié)注射糖皮質激素硫酸軟骨素、氨基葡萄糖、局部應用辣椒素關節(jié)腔應用透明質酸、度洛西汀、阿片類鎮(zhèn)痛藥我們有條件的推薦不能應用下列方法對下列應用我們無推薦HochbergMC,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Apr;64(4):465-74.第14頁/共49頁中華醫(yī)學會風濕病學分會2010年在《中華風濕病學雜志》發(fā)表骨關節(jié)炎診斷及治療指南中華醫(yī)學會骨科學分會2007年在《中華骨科雜志》發(fā)表骨關節(jié)炎診治指南（2007年版）第15頁/共49頁中國骨關節(jié)炎診治指南對藥物治療的推薦藥物治療推薦藥物控制癥狀的藥物口服藥對乙酰氨基酚、口服NSAIDs、阿片類藥物注射藥糖皮質激素、透明質酸、NSAIDs局部外用藥NSAIDs、辣椒堿骨關節(jié)炎慢作用藥及軟骨保護劑氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙醋瑞因、多西環(huán)素、雙磷酸鹽、維生素A、C、E、D中華醫(yī)學會風濕病學分會.骨關節(jié)炎診斷及治療指南.中華風濕病學雜志.2010;14(6):416-419.中華醫(yī)學會骨科學分會.骨關節(jié)炎診治指南(2007年版).中華骨科雜志.2007;27(10):793-796.第16頁/共49頁EULAR(TheEuropeanLeagueAgainstRheumatism)歐洲抗風濕病聯(lián)盟2003年在《AnnRheumDis》發(fā)表基于證據(jù)的膝骨關節(jié)炎治療方法第17頁/共49頁2003EULAR對膝骨關節(jié)炎患者藥物治療的推薦推薦內(nèi)容（針對膝骨關節(jié)炎患者）對乙酰氨基酚是首先嘗試使用的口服鎮(zhèn)痛藥物，如果成功的話，首選長期口服鎮(zhèn)痛藥物對乙酰氨基酚治療無反應的患者應當考慮NSAIDs。對于胃腸道風險增加的患者，應當應用非選擇性NSAIDs和有效的胃保護劑，或選擇性COX-2抑制劑應用NSAIDs，包括COX-2選擇性抑制劑存在禁忌癥，無效和/或耐受差的患者，阿片類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合對乙酰氨基酚是有用的選擇SYSADOA（氨基葡萄糖硫酸鹽，硫酸軟骨素，ASU，雙醋瑞因和透明質酸）有改善癥狀的作用，可能調(diào)節(jié)結構關節(jié)腔內(nèi)注射長效皮質類固醇的適用于膝關節(jié)疼痛突然加劇，尤其是伴有積液的患者JordanKM,etal.AnnRheumDis.2003Dec;62(12):1145-55.第18頁/共49頁指南對骨關節(jié)炎患者藥物治療的推薦2003EULAR中國指南2012ACR2013AAOS2014NICE2014OARSI口服或局部使用NSAIDs√√√√√√對乙酰氨基酚√√√○√√曲馬多√*√√√-○*阿片類藥物√√○○√○氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素√√××××關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素√√√○√√透明質酸√√×××○*曲馬多包含在阿片類藥物中介紹，所以推薦等同于阿片類藥物√：推薦；×：不推薦；○：不確定；-：未提及第19頁/共49頁指南是基于哪些證據(jù)做出的推薦呢？第20頁/共49頁OA指南對NSAIDs的推薦2014OARSI2014NICE2013AAOS2012ACR中國指南2003EULAR√√√√√√√√√√√√√：推薦；×：不推薦；○：不確定；-：未提及？為什么指南一致推薦NSAIDs？第21頁/共49頁Meta分析顯示口服NSAIDs可以改善

OA患者的疼痛TheAmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons.TreatmentofOsteoarthritisoftheKnee,evidence-basedguideline.2ndedition.第22頁/共49頁Meta分析顯示局部應用NSAIDs也可以改善

OA患者的疼痛TheAmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons.TreatmentofOsteoarthritisoftheKnee,evidence-basedguideline.2ndedition.第23頁/共49頁AAOS推薦NSAIDs治療OA的支持證據(jù)研究終點指標19項安慰劑對照研究3個高質量（strong）14個中質量（moderate）202個終點指標171個有利于NSAIDsTheAmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons.TreatmentofOsteoarthritisoftheKnee,evidence-basedguideline.2ndedition.第24頁/共49頁薈萃分析顯示COX-2抑制劑治療髖和/或膝骨關節(jié)炎有效LeeC,etal.ArthritisRheum.2005Aug15;53(4):510-8.注：研究納入了其他COX-2抑制劑，在此只列舉了celecoxib的meta分析圖第25頁/共49頁AAOS推薦COX-2抑制劑治療OA的支持證據(jù)支持證據(jù)126個終點指標（和安慰劑對照）114個有利于COX-2抑制劑TheAmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons.TreatmentofOsteoarthritisoftheKnee,evidence-basedguideline.2ndedition.第26頁/共49頁選擇性COX-2抑制劑具有更好的耐受性2011年的綜述的結果表明相對于非選擇性NSAIDs而言，選擇性COX-2抑制劑具有更好的活者相似的耐受性和非選擇性NSAIDs相比，選擇性COX-2抑制劑具有更低的潰瘍并發(fā)癥的發(fā)生風險(RR0.23,95%CI:0.07-0.76)ChouR,McDonaghMS,NakamotoE,GriffinJ.AnalgesicsforOsteoarthritis:AnUpdateofthe2006ComparativeEffectivenessReview.RockvilleMD2011Oct.第27頁/共49頁OA指南對對乙酰氨基酚的推薦2014OARSI2014NICE2013AAOS2012ACR中國指南2003EULAR√√√√√√○√√√√？為什么其余指南一致推薦對乙酰氨基酚，而AAOS不推薦呢？√：推薦；×：不推薦；○：不確定；-：未提及第28頁/共49頁由于NSAIDs的不良反應，醫(yī)生和患者在應用NSAIDs前更偏向于應用對乙酰氨基酚控制疼痛1,21.TheAmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons.TreatmentofOsteoarthritisoftheKnee,evidence-basedguideline.2ndedition.2.JordanKM,etal.AnnRheumDis.2003Dec;62(12):1145-55.第29頁/共49頁安慰劑對照研究顯示，對乙酰氨基酚不能使患者獲益疼痛VAS評分(0-100mm)WOMAC功能評分(0-100)患者總體滿意度(0-100mm)疼痛VAS評分(0-100mm)WOMAC功能評分(0-100)患者總體滿意度(0-100mm)P=0.398P=0.499P=0.063P=0.580P=0.229P=0.660三項主要癥狀指標的變化1周變化6周變化一項雙盲安慰劑對照研究，評價對乙酰氨基酚4g/天治療779例膝骨關節(jié)炎患者的療效和安全性Miceli-RichardC,etal.AnnRheumDis.2004Aug;63(8):923-30.第30頁/共49頁AAOS指南中對乙酰氨基酚推薦的變化1.少有研究直接評估對乙酰氨基酚在膝骨關節(jié)炎患者中的療效，僅有的一項安慰劑對照研究未能顯示對乙酰氨基酚治療獲益2.先前的研究結果與臨床指南基于對乙酰氨基酚每天的最高劑量4000毫克，近期有一項變化，即針對非處方藥應用患者，考慮減少對乙酰氨基酚的每日用量至3000毫克，最大劑量仍為4000毫克2008年B級推薦2013年不確定TheAmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons.TreatmentofOsteoarthritisoftheKnee,evidence-basedguideline.2ndedition.第31頁/共49頁OA指南對曲馬多的推薦2014OARSI2014NICE2013AAOS2012ACR中國指南2003EULAR√*√√√√√-○*？為什么指南對曲馬多的推薦不一致？√：推薦；×：不推薦；○：不確定；-：未提及*曲馬多包含在阿片類藥物中介紹，所以推薦等同于阿片類藥物第32頁/共49頁薈萃分析顯示，曲馬多治療OA

的獲益明確研究數(shù)患者數(shù)統(tǒng)計學方法效應值安慰劑對照研究中疼痛強度的加權平均差異（0-100）3-平均差異（固定，95%CI）-8.47（-12.05,-4.90）安慰劑對照研究中至少中度改善的患者比例4793風險比（M-H，固定，95%CI）1.37（1.22-1.55）M-H：Mantel-Haenszel，分層分析法納入11項研究，1019例患者接受曲馬多或曲馬多/對乙酰氨基酚，920例患者接受安慰劑或活性對照藥物的薈萃分析結果顯示安慰劑對照研究中，接受曲馬多治療的患者疼痛程度更輕（-8.47），即疼痛程度比基線下降12%安慰劑對照研究中，接受曲馬多治療的患者癥狀改善37%CepedaMS,etal.CochraneDatabaseSystRev.2006Jul19;(3):CD005522.第33頁/共49頁但曲馬多組患者不良事件的風險高于安慰劑研究數(shù)患者數(shù)統(tǒng)計學方法效應值安慰劑對照研究中出現(xiàn)輕微不良事件的患者比例4953風險比（M-H，固定，95%CI）2.27（1.77,2.66）安慰劑對照研究中出現(xiàn)嚴重不良事件的患者比例71336風險比（M-H，固定，95%CI）2.67（1.96-3.63）M-H：Mantel-Haenszel，分層分析法CepedaMS,etal.CochraneDatabaseSystRev.2006Jul19;(3):CD005522.納入11項研究，1019例患者接受曲馬多或曲馬多/對乙酰氨基酚，920例患者接受安慰劑或活性對照藥物的薈萃分析結果顯示和安慰劑相比，接受曲馬多治療的患者有2.27倍的風險出現(xiàn)輕微不良事件，有2.67倍的風險出現(xiàn)嚴重不良事件第34頁/共49頁OA指南對阿片類藥物的推薦2014OARSI2014NICE2013AAOS2012ACR中國指南2003EULAR√√√√√○○√√○√：推薦；×：不推薦；○：不確定；-：未提及？為什么在最近更新的指南中，除NICE指南外，其余對阿片類藥物的推薦均不確定呢？第35頁/共49頁阿片類藥物雖可改善OA患者疼痛和功能

但不良事件的發(fā)生率很高結局比較的風險（95%CI）相對效應患者數(shù)（研究）證據(jù)質量（GRADE）假定的風險相應的風險安慰劑阿片類藥物疼痛強度（平均隨訪：4周）-1.8cm變化（10cmVAS）29%改善-2.7cm變化（10cmVAS）44%改善SMD-0.36（-0.47-0.26）2268（10）++++高功能（平均隨訪：4周）-1.2（WOMAC0-10）21%改善-1.9（WOMAC0-10）34%改善SMD-0.33（-0.45-0.21）2268（10）++++高因不良事件退出的患者數(shù)（平均隨訪：4周）17/1000患者-年69/1000患者-年（52-91）RR4.05（3.06-5.38）2403（10）++++高經(jīng)受任何嚴重不良事件的患者數(shù)（平均隨訪：4周）4/1000患者-年13/1000患者-年（3-54）RR3.35（0.83-13.56）681（3）++00低NüeschE,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Oct7;(4):CD003115.高質量（++++）：進一步的研究不可能改變我們對療效評估的信心低質量（++00）：進一步的研究很可能對療效評估的信心產(chǎn)生重要的影響，可能改變評估第36頁/共49頁OA指南對氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素的推薦2014OARSI2014NICE2013AAOS2012ACR中國指南2003EULAR√√√√××××√：推薦；×：不推薦；○：不確定；-：未提及？為什么在最新發(fā)表的指南中，均不推薦氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素？第37頁/共49頁氨基葡萄糖、硫酸軟骨素單用或聯(lián)合不能

有效減少膝骨關節(jié)炎患者的疼痛安慰劑氨基葡萄糖硫酸軟骨素氨基葡萄糖+硫酸軟骨素塞來昔布WOMAC疼痛評分下降20%的患者比例（%）70.1P=0.30P=0.17P=0.09P=0.008CleggDO,etal.NEnglJMed.2006Feb23;354(8):795-808.一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑和西樂葆對照研究，評價氨基葡萄糖/硫酸軟骨素治療骨關節(jié)炎患者膝蓋疼痛的療效和安全性，共納入1583例患者第38頁/共49頁氨基葡萄糖、硫酸軟骨素單用或聯(lián)合不能

改善膝骨關節(jié)炎患者的功能安慰劑氨基葡萄糖硫酸軟骨素氨基葡萄糖+硫酸軟骨素塞來昔布WOMAC功能評分和基線相比的變化CleggDO,etal.NEnglJMed.2006Feb23;354(8):795-808.P=0.87P=0.78P=0.10P=0.03一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑和西樂葆對照研究，評價氨基葡萄糖/硫酸軟骨素治療骨關節(jié)炎患者膝蓋疼痛的療效和安全性，共納入1583例患者第39頁/共49頁薈萃分析同樣顯示硫酸軟骨素和氨基葡萄糖

并不能減輕OA患者的疼痛BMJ.2010Sep16;341:c4675.納入10項研究，3803例患者的一項網(wǎng)絡薈萃分析的結果顯示，和安慰劑相比，氨基葡萄糖、軟骨素單用或聯(lián)合并不能減輕關節(jié)疼痛試驗組和對照組隨時間變化疼痛強度的差異顏色較深區(qū)域代表臨床等效性的面積第40頁/共49頁OA指南對關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素的推薦2014OARSI2014NICE2013AAOS2012ACR中國指南2003EULAR√√√√√√○√√√√？為什么其余指南均推薦關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素，而AAOS指南不確定？√：推薦；×：不推薦；○：不確定；-：未提及第41頁/共49頁關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素后短期內(nèi)可以使OA患者獲益結局研究數(shù)患者數(shù)統(tǒng)計學方法效應值注射1周后疼痛（0-100mmVAS）3161平均差異（IV，固定，95%CI）-21.91（-29.93,-13.89）注射1周后患者滿意度：改善的患者數(shù)目3158風險比（M-H，固定，95CI）1.44（1.13-1.82）薈萃分析納入28項研究，1973例OA患者，對比接受關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素和安慰劑、透明質酸、關節(jié)灌洗的療效和安全性和安慰劑相比，關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素一周后在減輕疼痛和患者總體滿意度方面更有效有證據(jù)顯示在注射2周(RR，1.81；95%CI：

1.09-3.00)至3周(RR，3.11；95%CI：

1.61-

6.01)后疼痛減輕，但是沒有改善功能的證據(jù)缺乏注射后4周-24周，疼痛和功能改善的證據(jù)M-H：Mantel-Haenszel，分層分析法；IV：

Inversevariance,逆方差BellamyN,etal.CochraneDatabaseSystRev.2006Apr19;(2):CD005328.第42頁/共49頁AAOS認為關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素獲益的證據(jù)不能確定AAOS指南中檢索了關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素最短4周評估疼痛緩解的安慰劑對照研究，4項符合標準的研究中，只有1項研究顯示在WOMAC總體評分方面優(yōu)于安慰劑另外有研究顯示關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素劣于透明質酸還有研究顯示關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素劣于細針灌洗研究表明關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素的效果劣于透明質酸或細針灌洗，而AAOS指南不支持透明質酸或細針灌洗的應用，因此關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質激素獲益的證據(jù)不能確定TheAmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons.Treatmentof