臨床藥理學(xué)全套

臨床藥理學(xué)全套第1頁(yè)/共887頁(yè)主要內(nèi)容

臨床藥理學(xué)的概念和意義

臨床藥理學(xué)的發(fā)展史臨床藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容

臨床藥理學(xué)的參考書(shū)目第2頁(yè)/共887頁(yè)一、臨床藥理學(xué)的概念藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)

臨床藥理學(xué)（clinicalpharmacology）是一門(mén)以人體為對(duì)象，研究藥物與人體相互作用規(guī)律的學(xué)科。

藥理學(xué)藥物機(jī)體

臨床藥理學(xué)

藥物人體臨床藥理學(xué)以基礎(chǔ)藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，是聯(lián)系實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)與藥物治療學(xué)的一門(mén)橋梁學(xué)科。藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)第3頁(yè)/共887頁(yè)二、臨床藥理學(xué)的意義

指導(dǎo)臨床合理用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)

新藥研發(fā)

藥學(xué)研究醫(yī)學(xué)教育、醫(yī)師培訓(xùn)臨床前藥理毒理研究臨床藥理研究第4頁(yè)/共887頁(yè)三、臨床藥理學(xué)的發(fā)展史

古代

神農(nóng)嘗百草;君有病用藥,臣先嘗之

現(xiàn)代

1930’s，HarryGold提出臨床藥理學(xué)概念

1950’s，美國(guó)霍普金斯（JohnHopkins）大學(xué)建立第一個(gè)臨床研究室

1956年，美國(guó)成立臨床藥理學(xué)會(huì)

1970’s，瑞典Karolinska醫(yī)學(xué)院Huddinge醫(yī)院建立了先進(jìn)的臨床藥理研究室1980年，第一屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議，倫敦

1960年后，臨床藥藥理學(xué)術(shù)期刊，至今已有70余種第5頁(yè)/共887頁(yè)臨床藥理學(xué)的發(fā)展史(國(guó)內(nèi))

1979年—第一屆“全國(guó)臨床藥理專題討論會(huì)”

1983年—建立衛(wèi)生部臨床藥理基地（14個(gè)）

1985年—中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志（李家泰主編）1990’s—《中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》（孫瑞元主編）

1997年—衛(wèi)生部臨床藥理基地考核、驗(yàn)收1999年—更名國(guó)家藥品臨床研究基地2004年—SFDA、衛(wèi)生部組織基地資格認(rèn)定第6頁(yè)/共887頁(yè)促進(jìn)臨床藥理學(xué)迅速發(fā)展的原因

新藥數(shù)目激增，需要加強(qiáng)管理與評(píng)價(jià)。

種屬差異性，由動(dòng)物的結(jié)果直接外推至人存在一定局限性。安全有效用藥，須加強(qiáng)藥物在人體作用規(guī)律性的研究。

嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

第7頁(yè)/共887頁(yè)四、臨床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容和任務(wù)

新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)

市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)

臨床藥動(dòng)學(xué)研究

藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物相互作用研究

教學(xué)與培訓(xùn)咨詢服務(wù)第8頁(yè)/共887頁(yè)現(xiàn)代新藥開(kāi)發(fā)的一般過(guò)程體外研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)上市應(yīng)用生物制品先導(dǎo)化合物有效性選擇性作用機(jī)制化學(xué)合成I期試驗(yàn)（安全，藥動(dòng)學(xué)）Ⅱ期試驗(yàn)（對(duì)患者有效？）Ⅲ期試驗(yàn)（在實(shí)際環(huán)境下對(duì)患者安全有效嗎）Ⅳ期試驗(yàn)（上市后監(jiān)測(cè)）2y4y8~9y20y第9頁(yè)/共887頁(yè)1.新藥臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)

是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。II期臨床試驗(yàn)

治療作用的初步評(píng)價(jià)階段。III期臨床試驗(yàn)

治療作用的確證階段。IV期臨床試驗(yàn)

新藥上市后申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。第10頁(yè)/共887頁(yè)新藥的臨床研究生物等效性試驗(yàn)(bioequivalencetesting)

即相對(duì)生物理利用度研究，通過(guò)比較被試制劑與參比制劑的相對(duì)生物利用度（吸收程度和速度）來(lái)評(píng)價(jià)兩種制劑是否具有等效性。是一種間接方法。人體試驗(yàn)必須獲得國(guó)家SFDA批準(zhǔn)，并遵守《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）。第11頁(yè)/共887頁(yè)2.市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)內(nèi)容

從臨床經(jīng)驗(yàn)藥物流行病學(xué)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

Ⅳ期臨床試驗(yàn)新藥—療效，不良反應(yīng)，特殊人群，給藥方案

老藥再評(píng)價(jià)根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià)

療效不良反應(yīng)用藥方案穩(wěn)定性費(fèi)用（安全、有效、經(jīng)濟(jì)）第12頁(yè)/共887頁(yè)3.臨床藥動(dòng)學(xué)研究

—制定合理用藥方案

新藥用藥方案：Ⅰ期藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化老藥用藥方案：SD20世紀(jì)70年代每日3次

t1/211~12h，改為每日2次

代謝酶基因型——個(gè)體化用藥第13頁(yè)/共887頁(yè)3.臨床藥動(dòng)學(xué)研究

—治療藥物監(jiān)測(cè)測(cè)定藥物的體液濃度

藥動(dòng)學(xué)原理計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案合理用藥第14頁(yè)/共887頁(yè)3.臨床藥動(dòng)學(xué)研究

—遺傳藥理學(xué)遺傳藥理學(xué)（pharmacogenetics）是研究DNA序列個(gè)體變異引起的藥物反應(yīng)異常，包括臨床藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)兩個(gè)方面。

研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。用于特定患者亞群體：提高療效、降低不良反應(yīng)。

第15頁(yè)/共887頁(yè)3.臨床藥動(dòng)學(xué)研究

—時(shí)間藥動(dòng)學(xué)時(shí)間藥動(dòng)學(xué)（chronopharmacokinetics）是研究藥動(dòng)學(xué)的節(jié)律變化與機(jī)體生物節(jié)律的關(guān)系。藥物作用的時(shí)效性（chronergy）是綜合反映藥物治療作用與毒性反應(yīng)的節(jié)律性變化，是時(shí)間治療學(xué)（chronotherapeutics）的基礎(chǔ)。第16頁(yè)/共887頁(yè)3.臨床藥動(dòng)學(xué)研究

—新藥開(kāi)發(fā)提高生物利用度提高藥效/降低不良反應(yīng)

研制新劑型第17頁(yè)/共887頁(yè)4.藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與藥物警戒藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)不符合用要目的給患者帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)。藥物警戒（pharmacovigilance）是與發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、理解和預(yù)防藥物不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問(wèn)題的科學(xué)研究與活動(dòng)。第18頁(yè)/共887頁(yè)5.藥物相互作用藥物相互作用（druginteraction）是指同時(shí)使用兩種或兩種以上的藥物時(shí)，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。包括藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)兩個(gè)方面。第19頁(yè)/共887頁(yè)6.教學(xué)與培訓(xùn)全國(guó)醫(yī)學(xué)院校普遍開(kāi)設(shè)臨床藥理學(xué)

全國(guó)建立臨床藥理培訓(xùn)中心（5個(gè)）

第20頁(yè)/共887頁(yè)7.咨詢服務(wù)合理用藥新藥開(kāi)發(fā)醫(yī)療糾紛法醫(yī)鑒定第21頁(yè)/共887頁(yè)五、臨床藥理學(xué)的參考書(shū)目

中文期刊和書(shū)目

中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)臨床藥理學(xué)（第二版）李家泰主編現(xiàn)代實(shí)用臨床藥理學(xué)徐叔云主編外文期刊和書(shū)目

JClinPharm

ClinPharmTherBrJClinPharm

ClinicalPharmacology

BasicandClinicalPharmacology

第22頁(yè)/共887頁(yè)第2章臨床藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第23頁(yè)/共887頁(yè)主要內(nèi)容藥物的基本作用

藥物的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系藥物與受體

藥物與基因第24頁(yè)/共887頁(yè)第一節(jié)

藥物基本作用

第25頁(yè)/共887頁(yè)一、藥物的基本作用

藥物作用（drugaction）藥理效應(yīng)（drugeffect）興奮(excitation)和抑制(inhibition)第26頁(yè)/共887頁(yè)二、藥物作用的選擇性第27頁(yè)/共887頁(yè)三、藥物作用的兩重性藥物（drug）治療作用（therapeuticaction）不良反應(yīng)（adversereaction）第28頁(yè)/共887頁(yè)藥物的治療作用第29頁(yè)/共887頁(yè)藥物的不良反應(yīng)不良反應(yīng)（adversedrugreaction）副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)藥源性疾病(druginduceddisease)第30頁(yè)/共887頁(yè)第二節(jié)

藥物的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系

第31頁(yè)/共887頁(yè)一、藥物的量效關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship）量效曲線（dose-responsecurve）

量反應(yīng)(gradedresponse)質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)第32頁(yè)/共887頁(yè)藥物作用的量效關(guān)系曲線第33頁(yè)/共887頁(yè)二、量反應(yīng)的量效關(guān)系

最小有效量（minimaleffectivedose）半效劑量或濃度（doseorconcentrationfor50%ofmaximaleffect,ED50或EC50）效能（efficacy）效價(jià)強(qiáng)度(potency)最小中毒量（minimaltoxicdose）

第34頁(yè)/共887頁(yè)第35頁(yè)/共887頁(yè)四種利尿藥的效能與效價(jià)比較

第36頁(yè)/共887頁(yè)三、質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系

半數(shù)有效量(medianeffectivedose，ED50)：半數(shù)中毒濃度（mediantoxicdose,TD50）半數(shù)致死量(medianlethaldose，LD50)質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系臨床意義

第37頁(yè)/共887頁(yè)質(zhì)反應(yīng)的量效曲線曲線a為區(qū)段反應(yīng)率曲線b為累計(jì)反應(yīng)率C：濃度或劑量E：陽(yáng)性反應(yīng)率第38頁(yè)/共887頁(yè)四、藥物的安全性評(píng)價(jià)

半數(shù)有效量(ED50)和半數(shù)致死量(LD50)安全范圍(marginofsafety)：ED95～TD5間距治療指數(shù)（therapeuticindex）：TI=LD50/ED50

可靠安全系數(shù)(certainsafetyfactor):CSF=LD1/ED99第39頁(yè)/共887頁(yè)治療指數(shù)(therapeuticindex)第40頁(yè)/共887頁(yè)五、時(shí)效關(guān)系

時(shí)效曲線時(shí)效關(guān)系臨床意義一次用藥后的時(shí)效曲線第41頁(yè)/共887頁(yè)六、藥物的構(gòu)效關(guān)系特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用結(jié)構(gòu)相似的化合物能與同一酶或受體結(jié)合產(chǎn)生激動(dòng)作用取代基增大，內(nèi)在活性減弱，變?yōu)椴糠旨?dòng)劑或拮抗劑結(jié)構(gòu)相同旋光性不同，藥理作用也可能不同第42頁(yè)/共887頁(yè)第三節(jié)

藥物與受體第43頁(yè)/共887頁(yè)藥物與受體

受體概念和特性受體學(xué)說(shuō)作用于受體的藥物分類受體的調(diào)節(jié)受體與臨床用藥

第44頁(yè)/共887頁(yè)1.受體的概念和特性受體(receptor)和配體(ligand)的概念受體的特性：靈敏性（sensitivity)特異性（specificity)飽和性（saturability)可逆性（reversibility)多樣性（multiple–variation)第45頁(yè)/共887頁(yè)2.受體學(xué)說(shuō)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)備用受體學(xué)說(shuō)（修正占領(lǐng)學(xué)說(shuō)）速率學(xué)說(shuō)變構(gòu)學(xué)說(shuō)（又稱二態(tài)模型學(xué)說(shuō)）第46頁(yè)/共887頁(yè)不同劑量的競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥、激動(dòng)藥及部分激動(dòng)藥相互作用的量效關(guān)系

A：競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線的影響（虛線為激動(dòng)藥量效曲線）

B：非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線的影響（虛線為激動(dòng)藥量效曲線）

C：激動(dòng)藥對(duì)部分激動(dòng)藥量效曲線的影響（虛線為部分激動(dòng)藥量效曲線）

D：部分激動(dòng)藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線的影響（虛線為激動(dòng)藥量效曲線）3.作用于受體的藥物分類第47頁(yè)/共887頁(yè)4.受體的調(diào)節(jié)概念：受體的數(shù)量、親和力及效應(yīng)力受到各種生理、病理或藥物等因素的影響而發(fā)生的變化，稱為受體調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)方式：

（1）受體脫敏（receptordesensitization）

（2）受體增敏（receptorhypersensitization)第48頁(yè)/共887頁(yè)5.受體與臨床用藥藥物與受體相互作用在臨床用藥中的意義（1）藥物的選擇性與不良反應(yīng)（2）受體的調(diào)節(jié)變化對(duì)藥效學(xué)的影響（3）內(nèi)源性配體對(duì)藥效學(xué)的影響（4）協(xié)同和拮抗作用

激動(dòng)藥與激動(dòng)藥、激動(dòng)藥與阻斷藥、完全激動(dòng)藥與部分激動(dòng)藥

（5）患者整體功能狀態(tài)的重要性第49頁(yè)/共887頁(yè)第四節(jié)

藥物與基因第50頁(yè)/共887頁(yè)藥物與基因基因治療的類型和途徑基因治療的方式基因治療的應(yīng)用第51頁(yè)/共887頁(yè)基因治療類型和途徑根據(jù)靶細(xì)胞的不同可分為：生殖細(xì)胞基因治療（germcellgenetherapy）體細(xì)胞基因治療（somaticcellgenetherapy）根據(jù)基因轉(zhuǎn)移的途徑可分：exvivo法又稱在體轉(zhuǎn)移invivo法又稱為活體直接轉(zhuǎn)移第52頁(yè)/共887頁(yè)基因治療的方式基因置換基因添加基因干預(yù)導(dǎo)入自殺基因基因修飾第53頁(yè)/共887頁(yè)基因治療應(yīng)用遺傳性疾病的基因治療

1990年9月美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）重組DNA咨詢委員會(huì)（RAC）才批準(zhǔn)了世界首例人類基因治療臨床試驗(yàn)惡性腫瘤的基因治療

免疫基因治療，自殺基因治療，病因性基因治療，輔助性基因治療病毒性感染疾病的基因治療病毒性肝炎、AIDS等的基因治療其他疾病的治療帕金森病、亨廷頓病的基因治療第54頁(yè)/共887頁(yè)

基因治療的問(wèn)題與展望難以獲得真正有治療作用的基因。基因轉(zhuǎn)移效率低。外源基因的表達(dá)難以在體內(nèi)精確調(diào)控。體細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)后，其生物學(xué)特性會(huì)有改變。隨機(jī)整合潛在的威脅。安全性和倫理學(xué)等問(wèn)題。第55頁(yè)/共887頁(yè)

第3章臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)第56頁(yè)/共887頁(yè)主要內(nèi)容藥物的體內(nèi)過(guò)程

藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)臨床給藥方案的擬定與調(diào)整第57頁(yè)/共887頁(yè)第一節(jié)

藥物的體內(nèi)過(guò)程第58頁(yè)/共887頁(yè)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Clinicalparma-cokinetics）簡(jiǎn)稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)或臨床藥動(dòng)學(xué)，它是以藥動(dòng)學(xué)的基本原理和基本規(guī)律為理論基礎(chǔ)，研究藥物在人體（主要是患者）內(nèi)吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代謝（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME體內(nèi)過(guò)程動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)字圖解或方程計(jì)算來(lái)表達(dá)其規(guī)律。第59頁(yè)/共887頁(yè)

藥物的體內(nèi)過(guò)程第60頁(yè)/共887頁(yè)一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

濾過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散第61頁(yè)/共887頁(yè)一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter）

攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT……

外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體：P-GP、MRP、BCRP、LRP……第62頁(yè)/共887頁(yè)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的作用

吸收：例如在胃腸道P-GP介導(dǎo)的外排；分布：屏障組織中存在的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體；代謝：ABC轉(zhuǎn)運(yùn)超家族及OATP在肝膽外排藥物中的作用；排泄：例如外排轉(zhuǎn)運(yùn)體阻止藥物重吸收。第63頁(yè)/共887頁(yè)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（舉例）P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp

）

多藥耐藥基因1（multidrugresistance1,MDR1，現(xiàn)稱ABCB1）的產(chǎn)物，廣泛分布于全身組織器官。

P-糖蛋白的作用是將藥物（包括其他化學(xué)物質(zhì)）從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。P-糖蛋白在藥物吸收、分布、代謝等過(guò)程介導(dǎo)了重要的外排作用。第64頁(yè)/共887頁(yè)P(yáng)-糖蛋白在ADME過(guò)程介導(dǎo)的外排作用引自：LemahieuW,MaesB.CurrentEnzymeInhibition,2007;3:217-241.

第65頁(yè)/共887頁(yè)二、藥物的吸收藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程稱為吸收。臨床上的給藥途徑除局部用藥外，一般包括血管內(nèi)（動(dòng)脈、靜脈）給藥途徑和血管外（口腔、胃腸道、肌內(nèi)、皮下、肺和直腸）給藥途徑。后者涉及吸收。第66頁(yè)/共887頁(yè)藥物在胃腸道的吸收

胃小腸大腸表面積小大小吸收酸性藥液體藥主要部位緩(控)釋劑、栓劑方式被動(dòng)吸收被動(dòng)、主動(dòng)吸收、其他被動(dòng)為主胞飲、吞飲第67頁(yè)/共887頁(yè)影響藥物自胃腸道吸收的因素藥物方面因素機(jī)體方面因素：胃排空及腸蠕動(dòng)功能血流量首關(guān)消除（first-passelimination）第68頁(yè)/共887頁(yè)其他途徑的吸收注射部位的吸收呼吸道的吸收皮膚和黏膜吸收第69頁(yè)/共887頁(yè)三、藥物的分布藥物從血液循環(huán)向機(jī)體各組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程稱為分布。第70頁(yè)/共887頁(yè)影響藥物分布的因素組織血流量藥物的組織親和力血漿蛋白結(jié)合體液的pH和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障

血腦屏障胎盤(pán)屏障血眼屏障

第71頁(yè)/共887頁(yè)四、藥物的代謝藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用而發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。藥物代謝的方式主要分為兩類：

I相代謝反應(yīng)：氧化、還原、水解

II相代謝反應(yīng)：結(jié)合

第72頁(yè)/共887頁(yè)藥物代謝酶：CYP450酶CYP450酶是最為重要的一種混合功能氧化酶。因該酶含有一種性質(zhì)特殊的血紅蛋白，在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結(jié)合在λ=450nm處呈明顯的吸收峰，所以又被稱為細(xì)胞色素P450（簡(jiǎn)稱CYP）。

第73頁(yè)/共887頁(yè)肝CYP酶比例第74頁(yè)/共887頁(yè)影響藥物代謝的因素遺傳因素：多態(tài)性

環(huán)境因素：酶抑制與誘導(dǎo)食物與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)年齡與性別

病理因素

第75頁(yè)/共887頁(yè)藥物代謝酶基因多態(tài)性異喹胍羥化代謝多態(tài)性

S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性

N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）及其多態(tài)性硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）及其多態(tài)性

UGT酶系及其多態(tài)性

第76頁(yè)/共887頁(yè)CYP酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑第77頁(yè)/共887頁(yè)五、藥物的排泄藥物的排泄是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過(guò)程

。腎是大多數(shù)藥物排泄的重要器官，經(jīng)膽汁排泄也較重要，某些藥物也可從腸、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。第78頁(yè)/共887頁(yè)腎排泄腎小球?yàn)V過(guò)腎小管分泌腎小管重吸收第79頁(yè)/共887頁(yè)第二節(jié)

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)第80頁(yè)/共887頁(yè)速率過(guò)程與速率常數(shù)一級(jí)速率過(guò)程：簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)程

K為一級(jí)速率常數(shù)零級(jí)速率過(guò)程：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散過(guò)程

k0為零級(jí)速率常數(shù)第81頁(yè)/共887頁(yè)一級(jí)動(dòng)力學(xué)vs零級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除規(guī)律恒比消除恒量消除t1/2與劑量無(wú)關(guān)與劑量有關(guān)AUC與劑量成比例與(劑量)2成比例藥-時(shí)曲線指數(shù)衰減圖形直線衰減圖形消除速率常數(shù)KK0第82頁(yè)/共887頁(yè)房室模型(compartmentmodel)概念：按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)把身體視為若干個(gè)房室（Compartment）。①接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似的部位可視一個(gè)房室；②與器官、組織的血流量、膜的通透性、藥物與組織的親和力等相關(guān)。封閉系統(tǒng)與開(kāi)放系統(tǒng)第83頁(yè)/共887頁(yè)一室模型與二室模型的比較一室模型二室模型將整個(gè)機(jī)體看作一個(gè)房室將整個(gè)機(jī)體劃分為兩個(gè)房室（血流量多、血流速度快的組織器官構(gòu)成中央室，其余構(gòu)成周邊室）機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時(shí)取得平衡。第84頁(yè)/共887頁(yè)一室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周邊室Xp，VpK12K21一室模型與二室模型的比較（靜脈注射）K代表消除速率常數(shù)第85頁(yè)/共887頁(yè)一房室模型（血管外給藥）二房室模型（血管外給藥）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周邊室Xp，VpK12K21一室模型與二室模型的比較KaKaKa代表吸收速率常數(shù)第86頁(yè)/共887頁(yè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）表觀分布容積（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除穩(wěn)態(tài)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)生物利用度：F，F(xiàn)r第87頁(yè)/共887頁(yè)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）單次血管外給藥后的藥物濃度-時(shí)間曲線t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量

第88頁(yè)/共887頁(yè)表觀分布容積（Vd）設(shè)想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需的容積稱為Vd。是一個(gè)數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。

第89頁(yè)/共887頁(yè)Vd的應(yīng)用估算血容量及體液量。反映藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度①正常體液值：0.6L/kg；②藥物Vd為0.1~0.3/kg，表明藥物不易進(jìn)入組織；③藥物Vd>0.6kg，表明有組織蓄積。根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量。第90頁(yè)/共887頁(yè)半衰期（t1/2）生物半衰期（biologicalhalf-lifetime）是指藥物效應(yīng)下降一半所需的時(shí)間。血漿半衰期（plasmahalf-lifetime）是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間。消除半衰期是指消除相時(shí)血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間。

調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時(shí)間有重要作用。第91頁(yè)/共887頁(yè)清除率（CL）指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率，其單位有：L/h，mL/min等?？偳宄?/p>

CL總

=CL腎

+CL腎外第92頁(yè)/共887頁(yè)穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)定義：在恒定給藥間隔時(shí)間重復(fù)給藥時(shí)，當(dāng)一個(gè)給藥間隔時(shí)間內(nèi)的攝入藥量等于排出量時(shí)，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（steadystate）。一般給藥后4~5個(gè)半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)的藥-時(shí)曲線。第93頁(yè)/共887頁(yè)多次靜脈注射給藥后的藥-時(shí)曲線第94頁(yè)/共887頁(yè)生物利用度（bioavailability）概念：指藥物從某制劑吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的速度和程度。意義：評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。分類

絕對(duì)生物利用度（F）相對(duì)生物利用度（Fr)第95頁(yè)/共887頁(yè)絕對(duì)生物利用度（F）F指血管外給藥后，吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量占所給予的藥物總量的比例。

第96頁(yè)/共887頁(yè)相對(duì)生物利用度（Fr)指血管外途徑給予的兩種制劑等劑量使用后，二者吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量之比第97頁(yè)/共887頁(yè)血藥峰濃度（Cmax）與達(dá)峰時(shí)間（tmax）

Cmax指藥物在吸收過(guò)程中出現(xiàn)最大血藥濃度tmax指藥物在吸收過(guò)程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時(shí)間

在消除速率常數(shù)一定時(shí)，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血藥濃度下降的速率越快第98頁(yè)/共887頁(yè)第三節(jié)

臨床給藥方案的擬訂與調(diào)整第99頁(yè)/共887頁(yè)給藥方案的調(diào)整給藥方案是指給藥途徑、給藥劑量和用藥間隔時(shí)間的確定。給藥途徑的選擇不同給藥方案的擬訂個(gè)體化給藥方案的調(diào)整第100頁(yè)/共887頁(yè)給藥途徑的選擇靜脈內(nèi)給藥血管外給藥①肌內(nèi)給藥及皮下給藥②口服給藥③直腸給藥④……第101頁(yè)/共887頁(yè)靜脈注射藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn):

①吸收完全，生物利用度100%②起效快、起始濃度高③血藥濃度落差較大，多次用藥時(shí)血藥濃度波動(dòng)大。治療濃度范圍窄的藥物不宜使用。第102頁(yè)/共887頁(yè)靜脈滴注藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)①吸收完全，生物利用度100%；②血藥濃度波動(dòng)小。適于治療指數(shù)較小或半衰期較短的藥物。第103頁(yè)/共887頁(yè)血管外給藥藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：血藥濃度比靜脈給藥持久生物利用度受很多因素影響生物利用度：肌內(nèi)>皮下>口服吸收速率：一般規(guī)律，肌內(nèi)注射>皮下第104頁(yè)/共887頁(yè)實(shí)際應(yīng)用中的給藥方案給藥間隔宜選取易于控制的時(shí)間，再調(diào)節(jié)相應(yīng)的維持劑量①當(dāng)t1/2>24h，一般每日給藥一次，給藥間隔時(shí)間小于t1/2，初始劑量高于2倍的維持劑量。②治療窗較寬并且t1/2在6~24h的藥物，給藥間隔時(shí)間通常應(yīng)與藥物的半衰期相當(dāng)，負(fù)荷劑量約為2倍的維持劑量。③當(dāng)t1/2<6h，如果考慮重復(fù)給藥，則治療濃度范圍要求有比較寬。初始劑量等于維持劑量。第105頁(yè)/共887頁(yè)個(gè)體化給藥方案的劑量調(diào)整個(gè)體化給藥方案調(diào)整內(nèi)容：藥物的種類、給藥途徑、給藥時(shí)間、給藥劑量。劑量調(diào)整⑴根據(jù)分布性質(zhì)作劑量調(diào)整；⑵根據(jù)藥物處置變化作劑量調(diào)整。

第106頁(yè)/共887頁(yè)根據(jù)分布性質(zhì)作劑量調(diào)整——

按體表面積計(jì)算用藥劑量?jī)嚎朴盟幏逝只颊甙┌Y患者第107頁(yè)/共887頁(yè)小兒用藥劑量的計(jì)算體表面積=0.0061×身高(cm)+0.0128×體重(kg)－0.1529第108頁(yè)/共887頁(yè)根據(jù)藥物處置變化作劑量調(diào)整肝病給藥方案的調(diào)整：主要通過(guò)TDM腎病給藥方案的調(diào)整：肌酐清除率法第109頁(yè)/共887頁(yè)第四章

治療藥物監(jiān)測(cè)

第110頁(yè)/共887頁(yè)本章的內(nèi)容1.掌握TDM的概念、指征2.熟悉TDM的臨床意義3.了解TDM的臨床應(yīng)用第111頁(yè)/共887頁(yè)TDM又稱臨床藥動(dòng)學(xué)監(jiān)測(cè)(clinicalpharmacokineticmonitoring，CPM)TDM的概念：是在藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代化檢測(cè)、分析技術(shù)，測(cè)定患者血液中或其他體液中藥物濃度，根據(jù)血藥濃度與藥效的相關(guān)模式，闡明血藥濃度與藥效的關(guān)系，從而通過(guò)指導(dǎo)臨床合理用藥、擬訂合理的給藥方案、診斷藥物過(guò)量中毒、判斷患者的用藥依從性等，以達(dá)到提高療效、避免或減少不良反應(yīng)的目的。第112頁(yè)/共887頁(yè)第一節(jié)TDM的原理和基礎(chǔ)

一、血藥濃度與藥效（一）血藥濃度與其作用部位濃度的關(guān)系1.藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間與其在作用部位的濃度呈正比。目前還不能直接測(cè)定藥物受體部位的藥物濃度，只能通過(guò)測(cè)定血液中的藥物濃度間接了解藥物在作用部位的濃度。第113頁(yè)/共887頁(yè)2.血中游離型藥物濃度與藥理效應(yīng)關(guān)系更為密切,對(duì)真實(shí)反映血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的關(guān)系極為重要。舉例：如在肝硬化患者體內(nèi)，奎尼丁的游離型藥物濃度可增加3倍，但是總藥物濃度變化并不明顯。

克服游離型藥物濃度測(cè)定上的困難（二）藥物劑量–濃度–效應(yīng)間的關(guān)系與劑量相比，血藥濃度和藥理效應(yīng)的相關(guān)性更強(qiáng)。第114頁(yè)/共887頁(yè)（三）有效血藥濃度范圍藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度代謝排泄過(guò)程潛伏期持續(xù)期殘留期時(shí)間血藥濃度安全范圍吸收分布過(guò)程第115頁(yè)/共887頁(yè)藥物

消除半衰期

有效血藥濃度

潛在中毒濃度

（h）

（mg/mL）

（mg/mL）苯妥英鈉18～3010～20>20茶堿3～810～20>20奎尼丁4～72～5>5.0撲米酮6～86～15>18乙琥胺50～6040～100>150地昔帕明12～540.15～0.3>0.5利多卡因74～1401.5～5.0>5.0普魯卡因胺2.2～4.04.0～10>16慶大霉素2～45～10>12地高辛360.0005～0.002>0.002臨床常用藥物的有效血藥濃度范圍第116頁(yè)/共887頁(yè)（四）目標(biāo)濃度指的是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體患者設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度既沒(méi)有絕對(duì)的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。第117頁(yè)/共887頁(yè)三、影響血藥濃度的因素

（一）藥物本身因素1.藥物的理化性質(zhì)2.藥劑學(xué)因素3.藥物活性代謝產(chǎn)物4.手性藥物對(duì)映體5.藥物相互作用第118頁(yè)/共887頁(yè)（二）機(jī)體因素1.生理因素2.病理因素3.遺傳因素4.時(shí)辰因素5.生活習(xí)慣（1）吸煙（2）飲酒（3）食物第119頁(yè)/共887頁(yè)第二節(jié)TDM的指征

一、治療指數(shù)低、毒性大、安全范圍較窄的藥物如地高辛、鋰鹽、茶堿、奎尼丁、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。地高辛的有效血藥濃度為0.5～2.0ng/mL，但是超過(guò)2.0ng/mL則可出現(xiàn)中毒癥狀。第120頁(yè)/共887頁(yè)二、體內(nèi)消除按非線性藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行的藥物

半衰期不恒定，劑量加大，半衰期可超比例延長(zhǎng)；AUC與劑量不成正比，劑量增加，AUC可超比例增加。按非線性藥代動(dòng)力學(xué)消除藥物的給藥劑量與血藥濃度的關(guān)系

第121頁(yè)/共887頁(yè)三、患有肝、腎、心臟等疾病

正常時(shí)和腎功能不全時(shí)慶大霉素血藥濃度的變化（慶大霉素劑量：1.7mg/kg;箭頭表示每8h靜脈注射）

第122頁(yè)/共887頁(yè)123四、治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分的藥物地高辛治療室上性心律失常中毒量導(dǎo)致室上性心律失常TDM劑量不夠用藥過(guò)量第123頁(yè)/共887頁(yè)五、合并用藥奎尼丁對(duì)依托泊苷血藥濃度的影響第124頁(yè)/共887頁(yè)六、需要長(zhǎng)期用藥的患者七、血藥濃度個(gè)體差異大，具有遺傳差異的藥物較大的血藥濃度差異，如三環(huán)類抗抑郁藥、抗凝血藥華法林等。遺傳因素導(dǎo)致普魯卡因胺的乙?；x差異八、其他第125頁(yè)/共887頁(yè)下列情況一般不考慮進(jìn)行TDM1.藥物本身安全范圍大，不易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。2.有效血藥濃度還不明確的藥物。3.藥理作用持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)比藥物在血中停留時(shí)間長(zhǎng)的藥物。4.與作用部位的結(jié)合不可逆、血藥濃度不能反映治療效果的藥物。5.血藥濃度不能預(yù)測(cè)藥理作用強(qiáng)度或血藥濃度與治療作用無(wú)關(guān)的藥物等。第126頁(yè)/共887頁(yè)臨床需要進(jìn)行TDM的藥物藥物類別藥物名稱強(qiáng)心苷類地高辛、洋地黃毒苷抗心律失常藥普魯卡因胺、丙吡胺、利多卡因、奎尼丁、胺碘酮抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、酰胺咪嗪、

撲米酮、乙琥胺、卡馬西平三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、去甲阿米替林、丙米嗪、

地昔帕明抗躁狂藥碳酸鋰抗哮喘藥茶堿氨基苷類抗生素慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素、

丁胺卡那霉素、鏈霉素其他抗生素氯霉素、萬(wàn)古霉素抗腫瘤藥甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯抗風(fēng)濕藥水楊酸第127頁(yè)/共887頁(yè)第三節(jié)TDM的臨床意義

一、指導(dǎo)臨床合理用藥二、給藥個(gè)體化三、藥物過(guò)量中毒的診斷四、確定合理的給藥間隔五、藥物遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)六、判斷病人的用藥依從性七、法律、醫(yī)療差錯(cuò)、醫(yī)療糾紛的鑒定依據(jù)第128頁(yè)/共887頁(yè)第四節(jié)TDM的臨床應(yīng)用

一、利用藥代動(dòng)力學(xué)原理設(shè)計(jì)給藥方案（一）根據(jù)蓄積系數(shù)、負(fù)荷劑量和維持劑量設(shè)計(jì)給藥方案（二）非線性動(dòng)力學(xué)藥物的給藥方案二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案（一）穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法（二）重復(fù)一點(diǎn)法（三）Bayesian反饋法三、疾病狀態(tài)下調(diào)整給藥方案第129頁(yè)/共887頁(yè)第五節(jié)TDM的常用方法

光譜法比色法、紫外分光光度法、熒光分析法、原子吸收分光光度法

色譜法薄層色譜法、氣相色譜法、高效液相色譜法

、色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法、高效毛細(xì)管電泳法免疫法放射免疫法、酶免疫法、熒光免疫法、熒光偏振免疫法其他分析法微生物測(cè)定法、電化學(xué)分析法第130頁(yè)/共887頁(yè)第六節(jié)TDM的發(fā)展趨勢(shì)1.分析檢測(cè)技術(shù)更先進(jìn)色譜－質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的應(yīng)用得到了普及高效毛細(xì)管電泳、微透析、核磁共振、四級(jí)桿串接質(zhì)譜、離子肼質(zhì)譜、飛行時(shí)間質(zhì)譜以及傅立葉變換離子回旋共振質(zhì)譜技術(shù)。2.游離藥物濃度監(jiān)測(cè)有了新進(jìn)展抗癲癇藥物苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸；抗心律失常藥物利多卡因、雙異丙吡胺等。3.群體藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)展迅速。4.活性代謝產(chǎn)物及手性藥物監(jiān)測(cè)技術(shù)不斷完善。第131頁(yè)/共887頁(yè)第5章藥物臨床研究第132頁(yè)/共887頁(yè)主要內(nèi)容藥物臨床研究的基本條件

I期臨床試驗(yàn)研究臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究人體生物利用度和生物等效性研究第133頁(yè)/共887頁(yè)第一節(jié)

藥物臨床研究的基本條件

第134頁(yè)/共887頁(yè)臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）定義指任何在人體（患者或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。是臨床藥理學(xué)最基本、最重要的內(nèi)容和工作之一。范圍包括新藥臨床評(píng)價(jià)、老藥重新評(píng)價(jià)以及新的臨床用藥方案研究等。第135頁(yè)/共887頁(yè)藥物臨床研究的基本條件

新藥臨床研究的申報(bào)與批準(zhǔn)：新藥在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)完成系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)研究，然后呈報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批。新藥的臨床研究經(jīng)批準(zhǔn)后在國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。第136頁(yè)/共887頁(yè)藥物臨床研究的基本條件臨床試驗(yàn)單位及研究人員應(yīng)具備的條件：新藥的臨床研究經(jīng)批準(zhǔn)后在國(guó)家藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，這些機(jī)構(gòu)應(yīng)具有較好的醫(yī)療條件及藥效、毒效等檢測(cè)條件；藥物臨床研究人員經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的培訓(xùn)、具有較豐富臨床經(jīng)驗(yàn)及科研能力。第137頁(yè)/共887頁(yè)藥物臨床研究的基本條件藥物臨床試驗(yàn)中必須遵循的原則：必須完成臨床前研究；臨床研究必須在國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，必須由具備資格的人員負(fù)責(zé)和參與；必須制訂出完整的、詳細(xì)的臨床研究方案；臨床試驗(yàn)方案必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)；受試者選擇等的開(kāi)展必須遵守國(guó)家指導(dǎo)原則的規(guī)定；試驗(yàn)前，必須獲得受試者自愿簽署的知情同意書(shū)。第138頁(yè)/共887頁(yè)藥物臨床研究的分類I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)特征。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。第139頁(yè)/共887頁(yè)藥物臨床研究的分類

III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥品注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。

第140頁(yè)/共887頁(yè)藥物臨床研究的分類生物等效性試驗(yàn)：是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的人體試驗(yàn)。第141頁(yè)/共887頁(yè)藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）

屬注冊(cè)分類1和2的新藥：臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：I期為20～30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。屬注冊(cè)分類3和4的新藥：應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；多個(gè)適應(yīng)證的，每個(gè)主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對(duì)；局部用藥且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑，不吸收的口服制劑可免人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。第142頁(yè)/共887頁(yè)藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）

屬注冊(cè)分類5的新藥：口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18~24例；難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究和必要的治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；單一活性成分注射劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；多組分注射劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為300例（試驗(yàn)藥）；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊(cè)分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。第143頁(yè)/共887頁(yè)藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）

屬注冊(cè)分類6的新藥：口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18~

24例；需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)。第144頁(yè)/共887頁(yè)第三節(jié)

臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究第145頁(yè)/共887頁(yè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)原則明確研究目的：提出本次臨床研究所要解決的問(wèn)題，以便進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)，研究結(jié)束時(shí)能對(duì)問(wèn)題作出回答。

代表性：指受試對(duì)象應(yīng)按統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本抽樣，應(yīng)符合總體規(guī)律的原則。重復(fù)性：目的是經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證，試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠。隨機(jī)性：要求試驗(yàn)中兩組患者的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性：指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既要符合專業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。第146頁(yè)/共887頁(yè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法隨機(jī)：受試者被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，以排除分組中的偏性，均衡組間的影響預(yù)后的因素；為更好保證可比性，可采用分層隨機(jī)。隨機(jī)的方法常用隨機(jī)數(shù)字表，也可利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，或抽簽。配對(duì)：異體配對(duì)，以預(yù)后因素作為配對(duì)條件，如把同年齡段(如相差＜5歲)、同性別、同病型或分期的受試者配成對(duì)，使一些重要的預(yù)后因素在組間的差異減低到最??；自身配對(duì)，同一受試者先后接受兩種不同的處理(也稱自身前后對(duì)照)；也同一受試者不同部位(如左右對(duì)稱部位)接受不同的處理。第147頁(yè)/共887頁(yè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法交叉：同時(shí)期隨機(jī)對(duì)照和自身前后對(duì)照結(jié)合的特殊形式，兼有兩者的優(yōu)點(diǎn)及缺點(diǎn)；為更好保證可比性，可采用分層隨機(jī)。隨機(jī)的方法常用隨機(jī)數(shù)字表，也可利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，或抽簽。

撤藥：用來(lái)觀察長(zhǎng)期服藥的患者，在停藥或減量后對(duì)效果的影響和反應(yīng)，評(píng)價(jià)藥物的有效持續(xù)時(shí)間、是否必需終身服藥、確定并排除致病因素等。多中心：由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，多位研究者參與，按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。第148頁(yè)/共887頁(yè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法對(duì)照空白對(duì)照：對(duì)照組不施加任何處理因素。

安慰對(duì)照：安慰劑是一種不含活性藥物的制劑，并加工成大小、形狀、顏色等均與試驗(yàn)藥物一樣。安慰劑對(duì)患者來(lái)說(shuō)，本身沒(méi)有效能，但可能產(chǎn)生效果或不良反應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照：也稱陽(yáng)性對(duì)照。在設(shè)立對(duì)照時(shí)，必須選擇公認(rèn)的、效果好的方法作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照。雙模擬對(duì)照：如果兩組的劑型不同，但又要雙盲，這時(shí)可用雙模擬對(duì)照，實(shí)際上是同時(shí)使用不同制劑的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照和安慰對(duì)照。第149頁(yè)/共887頁(yè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法盲法

不盲：受試者和研究者均知道分組情況。單盲：受試者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能產(chǎn)生。

雙盲：受試者和研究者均不知道分組情況，保證資料的獲取和評(píng)價(jià)不偏不倚，客觀地進(jìn)行。

三盲：在雙盲的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員也不知道分組情況，全部資料統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后再揭盲。第150頁(yè)/共887頁(yè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法受試者的選擇：診斷標(biāo)準(zhǔn)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)。

試驗(yàn)例數(shù)的估算：按統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算各組所需例數(shù)；臨床試驗(yàn)的最低例數(shù)，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2000例（對(duì)照組另計(jì)）；一般藥品進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)不少于100對(duì)，多個(gè)適應(yīng)證的，每個(gè)主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對(duì)。

第151頁(yè)/共887頁(yè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法不良反應(yīng)的處理、記錄及判斷：藥物臨床研究的不良事件必須按我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》有關(guān)要求進(jìn)行處理。結(jié)果分析：分析統(tǒng)計(jì)人員要對(duì)數(shù)據(jù)類型、分布有正確的認(rèn)識(shí)，嚴(yán)格按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，選擇正確的方法進(jìn)行分析。質(zhì)量控制和質(zhì)量保證：統(tǒng)一各種標(biāo)準(zhǔn)、儀器、操作；制定各種標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）并嚴(yán)格遵照?qǐng)?zhí)行。第152頁(yè)/共887頁(yè)第7章小兒臨床用藥

第153頁(yè)/共887頁(yè)154主要內(nèi)容小兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)小兒的藥效學(xué)特點(diǎn)影響小兒用藥的因素小兒合理用藥第154頁(yè)/共887頁(yè)155第一節(jié)小兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)一、吸收二、分布三、代謝四、排泄第155頁(yè)/共887頁(yè)156一、吸收1．口服給藥胃排空速度胃液酸度腸道蠕動(dòng)速度胃腸道消化能力第156頁(yè)/共887頁(yè)157二、分布藥物的體內(nèi)分布在小兒和成年人上有一定的差異，其原因有：①小兒的身體組成成分與成人有差異；②小兒的血腦屏障發(fā)育未全對(duì)藥物的屏障作用較差；③小兒的血漿蛋白與藥物的結(jié)合力較低。第157頁(yè)/共887頁(yè)三、代謝經(jīng)氧化消除的藥物在新生兒及成年人的血漿半衰期30~6060~70地高辛12~2717~60戊巴比妥5~1013~36茶堿21~368~28卡馬西平3~422哌替啶495咖啡因2~1114~20吲哚美辛1.325丁哌卡因15~2525~100地西泮10~154.5~11水楊酸鹽成年人新生兒成年人新生兒半衰期（h）藥

物半衰期（h）藥

物第158頁(yè)/共887頁(yè)四、排泄

嬰兒、兒童與成年人某些藥物的半衰期12~1810~2025~100苯妥英鈉3.64.549對(duì)乙酰氨基酚3~92.3~4.524~36茶堿30~60－35~88地高辛1~2.51~33~6慶大霉素成年人兒童嬰兒半衰期（h）藥

物第159頁(yè)/共887頁(yè)某些藥物在新生兒的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)青霉素類、氨基糖苷類、磺胺類、頭孢菌素類、水楊酸鹽、地高辛腎排泄較慢氯霉素、多西環(huán)素、異戊巴比妥、苯巴比妥、苯妥英鈉、地西泮、哌替啶、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、茶堿、咖啡因、利多卡因、甲苯磺丁脲肝代謝較慢青霉素類、磺胺類、苯巴比妥、戊巴比妥、苯妥英鈉、地西泮、水楊酸鹽、保泰松、米帕明、地高辛、利多卡因、呋塞米、丁哌卡因血漿蛋白結(jié)合率低對(duì)乙酰氨基酚、苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平、脂溶性維生素生物利用度較低藥物特點(diǎn)第160頁(yè)/共887頁(yè)161第二節(jié)小兒的藥效學(xué)特點(diǎn)一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)二、水鹽代謝三、遺傳性疾病四、內(nèi)分泌及營(yíng)養(yǎng)五、免疫反應(yīng)六、其他方面第161頁(yè)/共887頁(yè)162一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)特點(diǎn)1．對(duì)藥物敏感性增高2．影響智力發(fā)育

3．毒性反應(yīng)第162頁(yè)/共887頁(yè)163一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)特點(diǎn)1．小兒對(duì)藥物敏感性增高氯丙嗪和異丙嗪易致昏睡阿片類藥物易引起呼吸抑制睡前吃含可可堿和少量咖啡因等的食物（如巧克力糖）較易出現(xiàn)失眠選用中樞興奮藥時(shí)，新生兒宜用山梗菜堿。第163頁(yè)/共887頁(yè)164一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)特點(diǎn)2．影響智力發(fā)育降低小兒的學(xué)習(xí)和記憶功能，出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩或障礙，影響患兒智力的發(fā)育。苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥苯巴比妥苯妥英鈉丙戊酸鈉第164頁(yè)/共887頁(yè)165一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)特點(diǎn)3．毒性反應(yīng)抗組胺藥、苯丙胺、氨茶堿、阿托品易致昏迷及驚厥；腎上腺皮質(zhì)激素易引起手足搐搦；氨基糖苷類抗生素易引起第VIII對(duì)腦神經(jīng)損傷；呋喃妥因易引起前額頭痛及多發(fā)性神經(jīng)根炎；四環(huán)素、維生素A等易引起顱內(nèi)壓增高、囟門(mén)隆起。第165頁(yè)/共887頁(yè)166二、水鹽代謝1．水、電解質(zhì)平衡新生兒及嬰幼兒體內(nèi)水分的構(gòu)成比較大；對(duì)瀉藥和利尿藥特別敏感，易致失水。對(duì)某些藥物耐受性差。第166頁(yè)/共887頁(yè)167二、水鹽代謝2．鈣鹽代謝四環(huán)素絡(luò)合鈣鹽，使牙齒黃染，抑制骨質(zhì)生長(zhǎng)發(fā)育；苯妥英鈉干擾鈣鹽吸收；腎上腺皮質(zhì)激素干擾鈣鹽吸收和骨質(zhì)鈣鹽代謝；同化激素加速小兒骨骼融合，抑制小兒骨骼正常生長(zhǎng)發(fā)育。第167頁(yè)/共887頁(yè)168三、遺傳性疾病1．葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏溶血反應(yīng)磺胺藥、抗瘧藥、硝基呋喃類抗菌藥、對(duì)乙酰氨基酚及砜類抗麻風(fēng)病藥；高鐵血紅蛋白癥長(zhǎng)效磺胺、苯唑卡因、硝酸鹽、次硝酸鉍等。2．其他酶缺乏乙?；溉狈φ邔?duì)異煙肼的滅活緩慢；對(duì)位羥化酶不足者對(duì)苯妥英鈉的滅活減慢；血膽堿酯酶缺乏者在應(yīng)用琥珀膽堿時(shí)，可使橫紋肌持久麻痹而導(dǎo)致呼吸停止。第168頁(yè)/共887頁(yè)169四、內(nèi)分泌及營(yíng)養(yǎng)糖皮質(zhì)激素抑制兒童骨骼發(fā)育成長(zhǎng)及蛋白質(zhì)合成；性激素制劑或促性腺激素制劑均可影響性征發(fā)育，如人參、蜂王漿等中藥；對(duì)氨基水楊酸、磺胺類及保泰松等可抑制甲狀腺激素的合成；硫脲類、硫氰化合物有抗甲狀腺作用；地高辛可導(dǎo)致甲狀腺功能低下；氯丙嗪可干擾生長(zhǎng)素的分泌。第169頁(yè)/共887頁(yè)170四、內(nèi)分泌及營(yíng)養(yǎng)苯妥英鈉、苯巴比妥可誘導(dǎo)肝藥酶，加速維生素D代謝，造成缺鈣，使骨發(fā)育延緩；胃腸反應(yīng)明顯的藥物可影響小兒的食欲，干擾營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、利用和代謝；有致瀉作用的藥物、活性炭等吸附藥、廣譜抗生素等可干擾維生素的吸收；異煙肼干擾維生素B6的利用；抗葉酸藥、苯妥英鈉和乙胺嘧啶等干擾葉酸代謝。第170頁(yè)/共887頁(yè)171五、免疫反應(yīng)新生兒體內(nèi)有來(lái)自母體的一些免疫球蛋白；6個(gè)月以上嬰幼兒易受微生物感染；新生兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較低；藥物過(guò)敏反應(yīng)的首次發(fā)生多在幼兒及兒童，且反應(yīng)較嚴(yán)重。第171頁(yè)/共887頁(yè)172六、其他方面1．灰嬰綜合征新生兒應(yīng)用氯霉素劑量大于100mg/(kg·d)時(shí)易發(fā)生該病。2．牙齒色素沉著多見(jiàn)于用四環(huán)素類抗生素（如四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等）。3．出血新生兒和嬰幼兒口服阿司匹林等非甾體類抗炎藥、香豆素類抗凝血藥等易出現(xiàn)消化道出血；可引起血尿的藥物，如阿司匹林、保秦松、腎上腺皮質(zhì)激素類、三氟拉嗪、氯丙嗪、慶大霉素、青霉素類、多黏菌素、磺胺類、環(huán)磷酰胺、肝素等。第172頁(yè)/共887頁(yè)173第三節(jié)影響小兒用藥的因素一、母親用藥二、用藥依從性三、新生兒黃疸與用藥第173頁(yè)/共887頁(yè)174二、用藥依從性1.引起小兒用藥依從性差的原因①小兒不愿意或拒絕服藥；②家長(zhǎng)未及時(shí)足量的補(bǔ)充藥物；③家長(zhǎng)未按時(shí)足量給小兒用藥，未能堅(jiān)持按正確的療程；④復(fù)雜的治療方案降低依從性；⑤患有哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癲癇等慢性疾病的患兒常因用藥時(shí)間長(zhǎng)，表現(xiàn)出依從性差。第174頁(yè)/共887頁(yè)175二、用藥依從性2.提高依從性的方法醫(yī)生應(yīng)指導(dǎo)患兒家長(zhǎng)用藥方法及觀察服藥后反應(yīng)，調(diào)整劑量或排除差錯(cuò)；醫(yī)生應(yīng)幫助家長(zhǎng)及其患兒了解疾病與治療，增強(qiáng)其戰(zhàn)勝疾病的信心和能力；醫(yī)護(hù)人員應(yīng)盡可能地善待患兒，使他們信任并喜歡自己。第175頁(yè)/共887頁(yè)176三、新生兒黃疸與用藥

加重新生兒生理性黃疸或產(chǎn)生高膽紅素血癥①具有氧化作用的藥物（如磺胺類、呋喃類、維生素K3、K4等）可使紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷者發(fā)生溶血，導(dǎo)致血清膽紅素升高；②抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性的藥物抑制膽紅素轉(zhuǎn)化；③與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)白蛋白結(jié)合位點(diǎn)的藥物（如磺胺異噁唑、水楊酸鹽、苯甲酸鈉等）使血漿游離型膽紅素濃度增加，易加重黃疸，誘發(fā)核黃疸。第176頁(yè)/共887頁(yè)易引起新生兒溶血或黃疸的藥物具有肝毒性作用，可引起新生兒黃疸或溶血氯丙嗪、地西泮、三溴乙醇、氯仿中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥引起溶血氨苯砜、噻唑砜砜類具有肝毒性作用，可致新生兒黃疸，大劑量可引起敏感者溶血氯霉素、四環(huán)素、青霉素、頭孢菌素、利福平具有肝毒性作用，可引起溶血和新生兒黃疸呋喃妥因、呋喃他酮、呋喃唑酮兼有肝毒性作用和使膽紅素與白蛋白分離的作用；可引起溶血、腦核黃疸、黃疸和變性血紅蛋白血癥磺胺類抗菌藥敏感新生兒大劑量應(yīng)用時(shí)可致溶血和黃疸奎寧敏感新生兒易致溶血和出現(xiàn)黃疸伯氨喹抗瘧藥新生兒一般不引起溶血阿司匹林解熱鎮(zhèn)痛藥備注藥物第177頁(yè)/共887頁(yè)178第四節(jié)小兒合理用藥一、小兒給藥劑量的計(jì)算二、給藥途徑及方法第178頁(yè)/共887頁(yè)179一、小兒給藥劑量的計(jì)算1．根據(jù)小兒體重計(jì)算多數(shù)藥物已計(jì)算出每千克體重、每日或每次的用量，按已知的體重計(jì)算比較方便，對(duì)沒(méi)有測(cè)體重的患兒可按下列公式推算：第179頁(yè)/共887頁(yè)180一、小兒給藥劑量的計(jì)算出生6個(gè)月兒童體重（kg）=出生體重+月齡×0.77～12個(gè)月兒童體重（kg）=出生體重+月齡×0.61～10歲兒童體重（kg）=年齡×2+8（城市）或+7（農(nóng)村）每次劑量=體重（kg）×藥量/（kg/體重/次）第180頁(yè)/共887頁(yè)181二、給藥途徑及方法1．胃腸道給藥最常用。2．胃腸道外給藥皮下和肌內(nèi)注射、靜脈或鞘內(nèi)注射、氣霧療法。病情嚴(yán)重的患兒需要藥物迅速起效時(shí)；昏迷或嘔吐不能服藥時(shí)；患消化道疾病不易吸收藥物時(shí)。第181頁(yè)/共887頁(yè)第8章老年人臨床用藥

第182頁(yè)/共887頁(yè)主要內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)第三節(jié)老年人的藥效學(xué)特點(diǎn)第四節(jié)老年人的用藥原則第183頁(yè)/共887頁(yè)第一節(jié)概述一、老年人生理、生化功能的特點(diǎn)二、老年人的用藥特點(diǎn)第184頁(yè)/共887頁(yè)一、老年人生理、生化功能特點(diǎn)組織形態(tài)和結(jié)構(gòu)的退化生理和生化功能的減退自身穩(wěn)定機(jī)制的下降常伴有老年性疾病第185頁(yè)/共887頁(yè)老年人組織形態(tài)、生理和生化功能特點(diǎn)肌肉與體液量減少，脂肪組織增加其他細(xì)胞免疫功能降低，T細(xì)胞數(shù)減少，其中TH和TS數(shù)減少且伴有功能缺陷，T細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失去平衡。B細(xì)胞變化不明顯，血清抗體總量無(wú)變化，但抗體類型分布異常，如IgA、IgG增加，IgM減少。血清中自身抗體增高免疫系統(tǒng)腎重量、腎單位數(shù)量減少，腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率、腎小管排泄和重吸收功能均下降，致肌酐清除率降低。血漿腎素、醛固酮濃度減少。膀胱肌張力松弛，纖維組織增生，容量減少；前列腺增生，易致尿頻、尿急泌尿系統(tǒng)胃黏膜萎縮，主細(xì)胞、壁細(xì)胞和黏液頸細(xì)胞數(shù)減少，消化能力下降。胃腸運(yùn)動(dòng)減弱，胃腸道和肝血流量減少，肝重量及肝微粒體代謝酶活性降低消化系統(tǒng)肺重量和容量減少，肺泡膜變薄，肺小血管硬化，肺毛細(xì)血管床減少，血流量減少，彌散能力降低；肺組織彈性下降、依從性降低、呼吸肌收縮功能下降，結(jié)果呼吸系統(tǒng)功能減退；對(duì)CO2的敏感性下降呼吸系統(tǒng)心臟：脂肪與結(jié)締組織增加，膠原樣、淀粉樣變性增多，心內(nèi)膜增厚、硬化，心臟充盈受限，心肌收縮性減退，心搏出量與心排血量降低血管與血壓：動(dòng)脈、靜脈、毛細(xì)血管彈性纖維進(jìn)行性磨損、斷裂，鈣沉積，血管膠原纖維交聯(lián)等使其彈性減弱，外周阻力增加，收縮壓明顯升高；血管壓力感受器敏感性下降，反射調(diào)節(jié)能力降低，易致直立性低血壓心血管系統(tǒng)胰、甲狀腺、性腺、腎上腺重量減輕，激素分泌減少，女性雌激素減少尤為明顯；對(duì)糖皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、生長(zhǎng)素的反應(yīng)減弱內(nèi)分泌系統(tǒng)腦組織重量減輕，腦萎縮，神經(jīng)元減少；腦循環(huán)血管阻力增加，大腦血流量下降；神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，整體反應(yīng)遲鈍，調(diào)節(jié)能力下降神經(jīng)系統(tǒng)組織形態(tài)、生理和生化功能特點(diǎn)系統(tǒng)第186頁(yè)/共887頁(yè)二、老年人的用藥特點(diǎn)1．用藥種類多且療程長(zhǎng)

2．主觀選擇藥物的要求高

3．個(gè)體差異大

4．依從性差

5．不良反應(yīng)發(fā)生率高

第187頁(yè)/共887頁(yè)第二節(jié)老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)一、吸收二、分布三、代謝四、排泄第188頁(yè)/共887頁(yè)一、吸收口服用藥1．胃酸缺乏；2．胃排空和腸蠕動(dòng)速度減慢；3．胃腸道和肝血流量減少；

4.腸壁絨毛膜變厚變鈍。注射用藥

局部血液循環(huán)較差，皮下及肌內(nèi)注射給藥時(shí)，藥物的吸收減慢；急癥患者宜采用靜脈給藥。第189頁(yè)/共887頁(yè)二、分布器官的血流量機(jī)體組成成分體液pH血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力組織與藥物的結(jié)合力第190頁(yè)/共887頁(yè)三、代謝隨著年齡增加，老年人肝發(fā)生多方面的變化：肝血流量較少；肝細(xì)胞數(shù)減少，肝重量減輕；肝微粒體酶活性降低。第191頁(yè)/共887頁(yè)四、排泄經(jīng)腎排泄腎血流量減少；腎小球?yàn)V過(guò)率下降；肌酐清除率也降低。阿莫西林、卡那霉素、奈替米星和地西泮的t1/2在老年人可延長(zhǎng)1倍以上。第192頁(yè)/共887頁(yè)第三節(jié)老年人的藥效學(xué)特點(diǎn)一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響二、心血管系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響三、內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響四、免疫系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響五、其他方面的變化對(duì)藥效學(xué)的影響第193頁(yè)/共887頁(yè)一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響隨年齡增加腦皮質(zhì)和腦白質(zhì)均減少，皮質(zhì)尤為顯著，腦回萎縮，大腦重量可減輕。腦血流量相對(duì)減少，兒茶酚胺合成減少，單胺氧化酶活性增加。中樞膽堿能神經(jīng)功能障礙，學(xué)習(xí)和記憶力均減退。第194頁(yè)/共887頁(yè)一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響老年人對(duì)地西泮、硝西泮和氯氮比年輕人敏感；巴比妥類在老年人?？梢鹁癜Y狀；氯丙嗪?？梢疠^強(qiáng)的中樞抑制效應(yīng)；嗎啡易產(chǎn)生呼吸抑制，還可引起敵對(duì)情緒；三環(huán)類抗抑郁藥可引起精神錯(cuò)亂；抗精神病藥硫利噠嗪、氯丙嗪在老年人易產(chǎn)生錐體外系癥狀，還易引起直立性低血壓并干擾體溫調(diào)節(jié)；第195頁(yè)/共887頁(yè)一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響降壓藥、抗組胺藥、腎上腺皮質(zhì)激素等的中樞抑制作用在老年人較明顯；耳毒性藥物（如氨基糖苷類抗生素、依他尼酸、滅酸類解熱鎮(zhèn)痛藥等）在老年人易致聽(tīng)力損害甚至耳聾；鎮(zhèn)痛藥可使老年人的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)制更不穩(wěn)定；解熱鎮(zhèn)痛藥在老年人藥理作用增強(qiáng)。第196頁(yè)/共887頁(yè)二、心血管系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響老年人心血管系統(tǒng)功能減退；心肌收縮力減弱；心排血量可減少30%~40%；循環(huán)功能的儲(chǔ)備及自我調(diào)節(jié)能力減退；心臟對(duì)各種刺激的反應(yīng)也明顯下降。第197頁(yè)/共887頁(yè)三、內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響老年衰老使性激素分泌減少，其受體數(shù)目也減少；糖皮質(zhì)激素受體隨細(xì)胞老化而減少；老年人耐受胰島素及葡萄糖的能力均下降，大腦耐受低血糖的能力也較差，易發(fā)生低血糖昏迷；老年機(jī)體對(duì)激素作用的調(diào)節(jié)能力下降。第198頁(yè)/共887頁(yè)四、免疫系統(tǒng)的變化對(duì)藥效學(xué)的影響隨著年齡增大，某些免疫效應(yīng)細(xì)胞減少，T細(xì)胞應(yīng)答缺陷，體液免疫也下降。隨年齡增長(zhǎng)，自身免疫抗體出現(xiàn)的頻率增高，免疫性疾患、腫瘤等的發(fā)病率增高。第199頁(yè)/共887頁(yè)第四節(jié)老年人的用藥原則一、嚴(yán)格掌握適應(yīng)證二、恰當(dāng)選擇藥物及劑型三、給藥方案應(yīng)個(gè)體化四、恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥五、控制療程并注意隨訪六、減少和控制應(yīng)用補(bǔ)養(yǎng)藥第200頁(yè)/共887頁(yè)一、嚴(yán)格掌握適應(yīng)證診斷明確之后，選藥時(shí)應(yīng)首先權(quán)衡治療藥物的利弊，然后做出選擇。對(duì)目前尚無(wú)有效藥物治療的疾病，如阿爾茨海默病和腦血管疾病造成的彌散性腦綜合征等，一般以不用藥為好。第201頁(yè)/共887頁(yè)二、恰當(dāng)選擇藥物及劑型藥物治療時(shí)，應(yīng)慎重評(píng)估疾病的嚴(yán)重性和藥物的危險(xiǎn)性，恰當(dāng)?shù)剡x擇療效可靠、作用溫和的藥物，并排除禁忌證。應(yīng)勸告患者不要自選藥物，尤其不要偏信廣告，也不要濫用新藥，避免發(fā)生不良反應(yīng)。應(yīng)主要以口服給藥為主，可選用液體劑型，必要時(shí)可注射給藥。第202頁(yè)/共887頁(yè)三、給藥方案應(yīng)個(gè)體化在老年人許多藥物的t1/2延長(zhǎng)，原則上老年人用藥劑量宜小，間隔時(shí)間宜長(zhǎng)。一般推薦用成人劑量的半量或1/3量作為起始量；建議65歲以上老年人用藥劑量較成年人減少10%，75歲以上減少20%，85歲以上減少30%。經(jīng)腎排泄的藥物可按肌酐清除率的高低計(jì)算用藥劑量。有條件時(shí)應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。第203頁(yè)/共887頁(yè)四、恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥用藥種類越少，不良反應(yīng)發(fā)生率就越低。故用1種藥物有效，就無(wú)須用2種藥，以免發(fā)生不必要的相互作用。老年人往往患有多種疾病，聯(lián)合用藥應(yīng)保持警惕，在高血壓等心血管疾病及肝腎功能不全時(shí)尤應(yīng)注意。第204頁(yè)/共887頁(yè)五、控制療程并注意隨訪許多藥源性疾病往往是由于用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或劑量過(guò)大所致。老年患者長(zhǎng)期用藥要定期隨訪，掌握影響藥物療效的各種因素，找到未能取得預(yù)期療效的原因，發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及早處理。應(yīng)用對(duì)骨髓、肝、腎等有損害的藥物時(shí)，還應(yīng)