chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理課件

藥物研究與開發(fā)藥物作用的物理化學(xué)原理杜松博士2008-10-26藥物的物理化學(xué)性質(zhì)是藥物（制劑）設(shè)計(jì)與篩選的重要依據(jù)是否在人體內(nèi)充分發(fā)揮療效選擇合適的劑型合適的制備工藝固體藥物性質(zhì)——晶體特性晶體（crystal）：是固體藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)中的質(zhì)點(diǎn)（原子、離子、分子）在空間有規(guī)律的周期性排列。無定形體（amorphism），或稱非晶體。固體藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)中質(zhì)點(diǎn)無規(guī)則排列的固態(tài)物質(zhì)。(a)晶體（b）非晶體晶體特性晶體的自范性

晶體具有自發(fā)地生長成為一個(gè)結(jié)晶多面體，即以平面作為與周圍介質(zhì)的分界面，稱此性質(zhì)為晶體的自范性。晶體的外表具有整齊、規(guī)則的幾何外形,無定形體則無此種特征。晶體的各向異性與均勻性各向異性：由于晶體內(nèi)部質(zhì)點(diǎn)在各個(gè)方向上排列的距離不同，其性質(zhì)也表現(xiàn)出差異例如：晶體的光學(xué)性質(zhì)如折射率、電學(xué)性質(zhì)如導(dǎo)電系數(shù)、力學(xué)性質(zhì)如彈性系數(shù)等在不同方向上具有不同的數(shù)值，稱此為晶體的各向異性。無定形體是各向同性。均勻性：在宏觀情況下，晶體中每一點(diǎn)上的物理性質(zhì)與化學(xué)組成均是一致的。例如各部分的密度，微觀結(jié)構(gòu)上的基本單位（晶胞）在空間排列的規(guī)律也是一致的。晶體的對稱性內(nèi)部結(jié)構(gòu)是質(zhì)點(diǎn)在空間按一定幾何形式有規(guī)律的排列晶體的點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)晶體中點(diǎn)陣劃分出的空間格子稱為晶格（crystallattice），空間格子是由一個(gè)一個(gè)并置的完全等同的小平行六面體所組成，此小六面體稱為晶胞。晶胞示意圖十四種空間點(diǎn)陣型式十四種空間點(diǎn)陣型式固體藥物：形態(tài)改變的原因和影響結(jié)晶過程（研磨，粉碎，潤濕，冷凍干燥）形狀和粒徑多晶型溶劑/水合物過濾過程粉末流動(dòng)可壓性溶出速度生物利用度晶態(tài)（crystalform）晶癖（crystalhabit）是生長著的結(jié)晶因結(jié)晶條件(溶媒、雜質(zhì)等)的影響,使分子不能均勻地達(dá)到各結(jié)晶面,從而產(chǎn)生不同的外形。Acicular(針狀)prismatic(棱柱)tubular(平板)等同一晶系的結(jié)晶,外觀可呈現(xiàn)不同的形狀(晶態(tài))藥物性質(zhì)不發(fā)生改變而多晶型則是由于結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生，二者有本質(zhì)的不同。研究多晶型的意義不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮藥物多晶型現(xiàn)象的研究已經(jīng)成為日?？刂扑幤飞a(chǎn)及新藥劑型確定前設(shè)計(jì)所不可缺少的重要組成部分了解藥物的多晶現(xiàn)象及其性質(zhì)，將有助于解決下列問題：保證在制備和貯存過程中藥物的物理、化學(xué)穩(wěn)定性；提高生物利用度,減少毒性,增進(jìn)治療效果；保證每批生產(chǎn)藥物間的等效性；改善藥物粉末的壓片性能；防止藥物在制備或貯存中產(chǎn)生不良晶型而影響外觀質(zhì)量藥物多晶型對固體制劑的藥效與生物利用度的影響1.藥物多晶型與藥效關(guān)系：同一藥物由于晶型不同可引起藥效不同，如廣譜驅(qū)蟲藥甲苯咪唑有A、B、C三種晶型，C型為藥用有效型，A為無效晶型，B型尚未經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)。因此藥典中規(guī)定用紅外光譜檢測A型含量不得超過10%。無味氯霉素A型為無效晶型，B型為有效晶型，各國藥典同樣規(guī)定用紅外光譜檢測晶型A不得超過10%。西咪替丁藥物有A、B、C、Z、H等多種晶型，僅A型最有效，而有的產(chǎn)品是其它晶型，所以影響藥物制劑的療效。無定型的新生霉素混懸劑，口服吸收良好，療效高，若改為結(jié)晶型，療效降低或無效。因此在固體制劑制備過程中，必須控制條件，保證有效晶型不轉(zhuǎn)化或控制在一定的含量以內(nèi)。多晶型對藥效的影響多晶型的溶解度和溶出速率不同，從而影響藥效對乙酰氨基酚（paracetamol）Form1：室溫下熱力學(xué)穩(wěn)定，比較容易從水或其他溶劑中結(jié)晶。但不適合直接壓片，需要和輔料混合制粒后壓片。單斜晶系monoclinicForm2：制備較困難。但比較適合直接壓片正交晶系orthorhombic二者可以轉(zhuǎn)化藥物溶劑化物（水化物）藥物在結(jié)晶時(shí)，溶劑分子以化學(xué)計(jì)量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成分子復(fù)合物，稱假多晶型（pseudocrystallineforms），亦稱為溶劑加成物。若結(jié)合的溶劑分子是水，則稱為水合物。溶劑分子在假多晶型結(jié)構(gòu)中直接影響晶體內(nèi)的空間排列。雌二醇可與全部30種溶劑生成加成物；氨芐青霉素有無水晶型與三水合物；頭孢來星可與多種溶劑如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸–甲醇、乙醇–水等生成溶劑化物。圖1四環(huán)素Ⅰ型及Ⅱ型給藥200mg圖2四環(huán)素Ⅰ型及Ⅱ型于兔十二指腸后得血藥濃度-時(shí)間曲線于人工腸液pH7.5,37℃時(shí)的溶解曲線四環(huán)素的兩種水化物型Ⅰ（3H2O）與型Ⅱ（2H2O）間有顯著差異

多晶型研究手段IR熱分析差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimeter,DSC)熱重分析(thermogravimetricanalysis,TG)

X-射線衍射（XRD）光程差為CB+BD，而CB=BD=dsinθ

（Bragg衍射公式）

計(jì)數(shù)管衍射儀示意圖S－樣品架；C－計(jì)數(shù)器；R－記錄儀；P－測角圓臺(tái)；A－放大器藥物的溶解度溶解度（solubility）：三聚氰胺三聚氰胺：純白色單斜棱晶體，無味，密度1.573g／cm3(16℃)。常壓熔點(diǎn)354℃（分解）；快速加熱升華，升華溫度3