第九章B淋巴細胞

來源：是由哺乳動物骨髓或鳥類法氏囊中淋巴樣干細胞分化成熟而來。分布：骨髓中的淋巴細胞主要是B細胞脾中的淋巴細胞，50%淋巴結中的淋巴細胞，25%外周血淋巴細胞，5%-25%當前1頁，總共46頁。第一節(jié)B細胞的分化發(fā)育當前2頁，總共46頁。BCR是表達于B細胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白（membraneimmunoglobulin,mIg）。B細胞通過BCR識別抗原，接受抗原刺激，啟動體液免疫應答。

編碼BCR重鏈或輕鏈的基因是以數個分隔開的基因片段的形式成簇存在的。在B細胞的分化過程中，只有經過基因重排，才能形成有功能的BCR。（一）BCR的基因結構、重排及其多樣性當前3頁，總共46頁。免疫球蛋白的基本結構當前4頁，總共46頁。當前5頁，總共46頁。443022q11.215402p111296254014q32.3HBCRCJDV染色體定位肽鏈

人BCR染色體定位和功能性基因片段編碼可變區(qū)編碼恒定區(qū)當前6頁，總共46頁。VH（variable）:

人VH基因片段為40個，根據同源性分為7個家族，編碼H鏈的信號序列和V區(qū)1-98aa，包括CDR1和CDR2

D（diversity）：

人D基因片段為25個，編碼V區(qū)中大部分CDR3

JH（joining）：

人JH基因片段為6個，編碼CDR3其余部分和第4個骨架，15-17aa重鏈重鏈基因CDR1CDR2CDR3VCVDJCBCR的基因結構（一）重鏈V區(qū)基因當前7頁，總共46頁。CH：人CH基因片段含多個外顯子，在大多數情況下C區(qū)中每個結構域和鉸鏈區(qū)是由單獨外顯子編碼。重鏈重鏈基因CDR1CDR2CDR3VCVDJC（二）重鏈C區(qū)基因當前8頁，總共46頁。V：人V基因片段為40個，根據同源性可分7個家族，編碼1-95aa，包括CDR1、CDR2和部分CDR3

J：人J基因片段為5個，編碼96-108aa,包括部分CDR3和第4個骨架區(qū)

C：人C基因片段為1個，編碼109-214aa輕鏈輕輕基因CDR1CDR2CDR3VCVJC（三）輕鏈的結構當前9頁，總共46頁。

人Vλ約有30個，根據同源性可分10個家族；Jλ和Cλ各4個，并成對排列輕鏈輕輕基因CDR1CDR2CDR3VCVJC（四）λ輕鏈的結構當前10頁，總共46頁。（一）重組信號序列(recombinationsignalsequence,RSS)

重排過程主要由一組重組酶來識別V、（D）、J基因片段兩側的重組信號序列，通過切斷、修復DNA而實現(xiàn)的RSS

結構：回文結構七聚體富含A/T的九聚體分布：V片段3、J片段

5和D片段的兩側RSS與重鏈VDJ基因重排：D+JDJV+DJVDJRSS與輕鏈VJ基因重排：V+JVJBCR的基因重排當前11頁，總共46頁。（二）V(D)J重組酶(recombinase)

RAG-1/RAG-2復合物（重組激活酶復合物）

性質：內切酶

表達：T/B淋巴細胞發(fā)育早期階段

作用：識別RSS，切斷七聚體一側末端脫氧核苷酸轉移酶（TdT）

表達：B細胞前體

作用：通過非模板的方式將數個核苷酸加到DNA斷端

其它：內切酶、DNA外切酶、DNA合成酶等（三）BCR重排順序

H當前12頁，總共46頁。重鏈可變區(qū)基因重排示意圖當前13頁，總共46頁。

BCR胚系基因重排發(fā)生具有明顯的程序化形式，首先是重鏈進行基因重排，隨后才是輕鏈重排。

經過胚系基因的重排，B細胞的DNA序列與其他體細胞有很大不同，這是存在于B細胞和T細胞中非常獨特的現(xiàn)象。當前14頁，總共46頁。（四）等位排斥和同型排斥

等位排斥(allelicexclusion)：

在B細胞中的一對同源染色體上，只有一條染色體上的H或L基因可得到有效表達。抑制另一條染色體H基因重排14號染色體有效H基因重排啟動2號染色體鏈基因重排失敗另一條染色體H基因重排

同型排斥(isotypeexclusion)：

Ig和兩型中擇一表達；先表達鏈基因，如鏈基因重排失敗，才開始鏈基因表達。

小鼠：=95:5，人：=65:35當前15頁，總共46頁。BCR多樣性產生的機制

胚系中眾多V、D、J基因片段（組合多樣性，combinatorialdiversity）人重鏈：VH(40)D(25)JH(6)=6000人輕鏈：V(40)J(5)=200人輕鏈：V(30)J(4)=120

輕、重鏈不同配對6103

2.0102+6103

1.2102=1.92106

V（D）J連接的多樣性（junctionaldiversity）

體細胞高頻突變（somatichypermutation）當前16頁，總共46頁。（二）B細胞的發(fā)育和分化當前17頁，總共46頁。B細胞的發(fā)育階段當前18頁，總共46頁。B細胞中樞免疫耐受的形成

克隆清除：

未成熟B細胞表面表達的mIgM與骨髓中的自身抗原結合，會導致該細胞的凋亡。

受體編輯：

mIgM對自身抗原的識別導致RAG基因重新活化，發(fā)生輕鏈VJ的再次重排，合成新的輕鏈。

失能：

mIgM與自身抗原的結合引起mIgM表達下調，進入外周淋巴器官后對抗原刺激不應答。當前19頁，總共46頁。第二節(jié)B淋巴細胞的表面分子及其作用當前20頁，總共46頁。當前21頁，總共46頁。B細胞的膜表面分子

B細胞抗原受體復合物

B細胞共受體協(xié)同刺激分子

其他表面分子當前22頁，總共46頁。一.B細胞抗原受體(BCR)復合物

mIgIg(CD79a)Ig(CD79b)BCR復合物結構模式圖當前23頁，總共46頁。BCR復合體介導的胞內信號轉導模式圖當前24頁，總共46頁。二、B細胞共受體（coreceptor）

CD19/CD21/CD81

多分子活化共受體，增強B細胞對抗原刺激的敏感性。

CD19：胞質區(qū)可傳遞活化信號；CD21(CR2)：可結合補體C3d；CD81：連接CD19和CD21，穩(wěn)定復合物結構。當前25頁，總共46頁。B細胞雙重抗原識別模式圖當前26頁，總共46頁。三、協(xié)同刺激分子（co-stimulatorymolecules）

CD40：組成性表達，與活化T細胞CD40L結合，傳遞B細胞活化第二信號；

CD80/CD86：活化B細胞表達，與T細胞上CD28和CTLA-4結合，提供T細胞活化的第二信號；

其他黏附分子：ICAM-1（CD54），LFA-1等。當前27頁，總共46頁。ICAM-1LFA-1當前28頁，總共46頁。協(xié)同刺激分子B淋巴細胞重要的表面分子示意圖當前29頁，總共46頁。當前30頁，總共46頁。四、其他表面分子

CD20：調節(jié)B細胞增殖與分化，B細胞特異性標志CD22：胞漿含ITIM基序，負調節(jié)CD19/CD20/CD81CD32：負反饋調節(jié)B細胞活化及抗體的分泌當前31頁，總共46頁。一、B-1細胞

表面標記：CD5＋

分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層

功能：參與固有免疫第三節(jié)B細胞的亞群當前32頁，總共46頁。免疫應答特點：

多反應性（polyreactivity）—指B細胞抗原受體或其所產生的抗體，以相對較低的親和力與多種不同抗原表位結合的現(xiàn)象。產生IgM為主的低親和力抗體自發(fā)分泌針對微生物脂多糖的天然抗體無免疫記憶當前33頁，總共46頁。二、B-2細胞

產生各類（亞類）特異性Ig作為抗原提呈細胞對抗原進行加工處理及呈遞分泌細胞因子調節(jié)免疫應答當前34頁，總共46頁。當前35頁，總共46頁。第四節(jié)B淋巴細胞的功能一、產生抗體參與體液免疫二、加工處理及提呈抗原三、分泌細胞因子調節(jié)免疫應答當前36頁，總共46頁。一、產生抗體參與體液免疫當前37頁，總共46頁。1.中和作用：中和毒素中和病毒當前38頁，總共46頁。2.調理吞噬作用當前39頁，總共46頁。3.參與補體的溶細胞或溶菌作用大量水份涌入細胞內內容物向外滲漏細菌細胞當前40頁，總共46頁。4.NK細胞介導的ADCC作用當前41頁，總共46頁。二、B細胞處理及提呈抗原B細胞可捕獲可溶性抗原

M0-M、DC不能有效捕獲可溶性抗原活化B細胞呈遞抗原

B7：CD80/CD86當前42頁，總共46頁。三、免疫調節(jié)

通過細胞間接觸和分泌細胞因子，參與免疫應答、炎癥反應和造血過程的調節(jié)。當前43頁，總共46頁。當前44頁，總共46頁?？乖瓩C體被APC攝取、加工、處理Ag肽+MHC-II提呈在APC表面被CD4+T識別活化、增