心臟毒性乳腺癌用藥的擔(dān)憂中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河課件

心臟毒性

乳腺癌用藥的擔(dān)憂脈絡(luò)重視心臟毒性的重要性幾種常用藥物心臟毒性的特點監(jiān)測心臟毒性的指標(biāo)和手段Circulation.1993;88:107–115.心衰患者存活率尚不如蒽環(huán)藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌診斷后1年存活率腫瘤長期存活者存在的問題心臟原因引起的死亡率增高8.2倍長期存活的患者發(fā)生心衰的風(fēng)險性高15倍,心血管疾病發(fā)生風(fēng)險高10倍N.Engl.J.Med.(2006)355(15):1572-1582.蒽環(huán)類藥物曲妥單抗紫杉烷類乳腺科常用的具有心臟毒性的藥物蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物的作用機制嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄抑制DNA多聚酶Ⅰ抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ——抑制DNA和RNA合成產(chǎn)生氧自由基———與心臟毒性相關(guān)

蒽環(huán)類藥物心臟毒性特點心臟毒性類型發(fā)病時間臨床表現(xiàn)急性開始幾天-幾周心電圖變化(ST,QT)心律失常慢性幾周-幾月劑量相關(guān),慢性充血性心力衰竭后遺癥幾年藥物累積劑量和用藥次數(shù)相關(guān)的心力衰竭,傳導(dǎo)障礙,延遲的心功能障礙遠期心臟毒性不容忽視特點1：要重視晚期心臟毒性心臟毒性不是累積到一定劑量才會出現(xiàn)低劑量蒽環(huán)藥物也可引起長期心臟風(fēng)險，原因是不同人對蒽環(huán)類藥物的易感性不同.因此實際上并沒有一個絕對的安全劑量病人對蒽環(huán)類毒性的易感性不同可能與代謝蒽環(huán)類藥物有關(guān)的基因在患者中是不同的有關(guān)（有的患者即使不給予任何心臟保護劑ADM達到1000mg/m2也沒有癥狀，而有的患者EPI僅僅40mg/m2就出現(xiàn)了明顯的心衰）Crit.Rev.Oncol/Hematol.(2005)54(3):171-196.晚期心臟毒性也與第一針蒽環(huán)有關(guān)隨訪時間越久發(fā)現(xiàn)的晚期心臟毒性越強患者對蒽環(huán)藥物第一針的反應(yīng)決定其晚期心臟毒性的大小。累積性的應(yīng)激或損傷可以解釋蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)出現(xiàn)的晚期心臟毒性.Circulation(1997)96:2641-2648.

JCO,1996:14(12)12-31

生存愈久心臟毒性表現(xiàn)愈明顯高風(fēng)險人群預(yù)防心臟毒性更有必要年齡：<14y,>70y惡性腫瘤浸潤心包胸部放射線照射合并應(yīng)用其它心臟毒性藥物如曲妥單抗和PTX,TXT等非-美州后裔,女性和21三體.其它還包括高血壓,缺血,心肌及心瓣膜病,藥物高敏性以及與糖尿病,肥胖,腎功能衰竭,肺疾病,內(nèi)分泌疾病和電介質(zhì)﹑代謝紊亂,敗血癥,感染及妊娠共同發(fā)病的.蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)生機制心臟具有易感性

需要高能量維持高線粒體密度-自由基產(chǎn)生的地方高心磷脂濃度—自由基容易與之結(jié)合缺乏抗氧化酶如SOD酶和谷胱甘肽酶等自由鐵離子讓自由基產(chǎn)生如虎添翼蒽環(huán)類自由基（·OH）線粒體損傷Fe3+蒽環(huán)類Fe3+Fe3+蒽環(huán)類線粒體細胞漿啟動凋亡信號壞死紫杉醇多西紫杉醇紫杉烷類藥物心律失常

無癥狀心動過緩，心臟驟停，心房和心室過速心肌缺血心肌梗死發(fā)生在有心臟基礎(chǔ)疾患和電解質(zhì)紊亂的病人JCO1991,9:1704-1712CancerRes1993,53:523-527紫杉醇心臟毒性特點紫杉類與蒽環(huán)類合用增加了心臟毒性紫杉醇改變了蒽環(huán)藥物的代謝動力學(xué),因此增加了蒽環(huán)的心臟毒性合并蒽環(huán)藥物的時候蒽環(huán)藥物安全累積劑量要降低ADM不能超過360mg/m2,且需要先給與ADMEPI不能超過990mg/m2ClinCancerRes2002;8:3360-8；JClinOncol1999;17:3596-602IntJCancer2001;93:139-141多西他賽合并蒽環(huán)類藥物多西他賽并沒有改變蒽環(huán)藥物的藥代動力學(xué)特征，沒有明顯的證據(jù)證明多西他賽增加蒽環(huán)類藥物相關(guān)性的心肌病的發(fā)生

曲妥單抗的心毒作用機制免疫介導(dǎo)的心肌細胞的毀壞藥物相關(guān)的非心臟副作用的間接作用※HER2信號的缺乏1:交聯(lián)HER2-HER3,激活內(nèi)部酪氨酸激酶導(dǎo)致受體的內(nèi)吞噬作用，從而阻止了心臟的發(fā)育信號2:激活了線粒體凋亡途徑以及caspase途徑，從而導(dǎo)致心肌細胞的凋亡HER2基因?qū)π呐K的正作用HER2對心室肌和心瓣膜的生長是必需的敲除HER2基因的心肌細胞會發(fā)展成嚴(yán)重的擴張型心肌病Nature1995;378:386-90.ProcNatlAcadSciUSA2002;99:8880-5.危險因素年齡合并應(yīng)用蒽環(huán)藥物的治療而高血壓和接受過放療卻不是危險因素對于發(fā)生CHF的患者經(jīng)過合適的治療后并不需要停藥70-80%的心臟毒性是有癥狀的與蒽環(huán)藥物不同，曲妥不能引起心肌病的發(fā)生Breastcancerrestreat2001,69:75JCO2004,22:322-329與蒽環(huán)相比，曲妥單抗的心臟毒性較輕微曲妥單抗與蒽環(huán)合用增加心臟毒性HER2敲除的小鼠更容易受到ADM誘導(dǎo)而發(fā)生心衰ADM可以誘導(dǎo)心肌纖維的重排,而這種重排可以由于給予曲妥單抗而增高。多重合用心臟毒性更大蒽環(huán)+曲妥=8%Cyc+曲妥=8%蒽環(huán)+紫杉醇+曲妥=13%蒽環(huán)+Cyc+曲妥=27%合用后也提高了治療效果轉(zhuǎn)移乳腺癌單純化療的存活期為20.3個月，合并應(yīng)用曲妥后提高到25.1個月有效率從32%提高到合用后的50%NEMJ2001,344:783-792何謂心臟毒性？應(yīng)用LVEF為主要指標(biāo)檢測的心臟毒性定義①充血性心力衰竭(CHF)的臨床體征②靜止的左心室射血分?jǐn)?shù)降低到≤45%③靜止的左心室射血分?jǐn)?shù)低于基線≥20%檢測手段認(rèn)識心臟毒性的水平檢測手段身體檢查／ECG超聲心動圖：fractionalshortening,FS 放射性核素檢查（MUGA)：LVEF心肌活檢:最可靠血清標(biāo)記物—TNT,TNI,ANP,BNP試用新方法：PET,31p磁共振

放射標(biāo)記左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）MUGA可以預(yù)測LVEF的變化，但是并不能預(yù)測CHF的發(fā)生和嚴(yán)重性。靜息LVEF不能反映出心臟功能的變化。心臟超聲和MUGA應(yīng)用LVEF為主要指標(biāo)檢測的心臟毒性定義①充血性心力衰竭(CHF)的臨床體征②靜止的左心室射血分?jǐn)?shù)降低到≤45%③靜止的左心室射血分?jǐn)?shù)低于基線≥20%心內(nèi)膜活檢蒽環(huán)：心肌纖維丟失，血漿空泡化，肌漿網(wǎng)擴張，壞死心肌活檢準(zhǔn)確但是不容易操作，且如果活檢標(biāo)本不是受損部位容易干擾對心臟毒性的判斷發(fā)生CHF的患者心肌活檢有可能也是正常的AmJCardiol1983;51:1167-74肌鈣蛋白是肌肉收縮的一種調(diào)節(jié)蛋白，由3個亞單位T、I、C組成。價格低非侵入性，容易做系列檢查不需要住院觀察Circulation1997;96(8):2641-8有可能發(fā)展為最有潛力的監(jiān)測蒽環(huán)藥物引起心臟損傷尤其是早期損傷的指標(biāo)血清標(biāo)志物：心肌鈣蛋白T（TnT)一項研究7例患者中第一次給ADM后有4例出現(xiàn)TnT的升高，在接續(xù)治療中剩下的3例有2例出現(xiàn)TnT增高。TnT具有蒽環(huán)藥物心臟損傷相對特異性，對其它化療藥物引起的心臟損傷不敏感Circulation1997;96(8):2641-8給予ADM后90%以上患者出現(xiàn)TNT增高提高程度與LV功能障礙有關(guān)，高水平的TnT有更薄的心室和更為擴張的心肌TNT與兒童的心臟損害的嚴(yán)重性有關(guān)

Circulation96:2641-2648,1997CancerChemotherPharmacol48:297-304,2001

TNT可預(yù)測心臟形態(tài)學(xué)改變TnT也有其缺點急性線粒體損傷和細胞因子相關(guān)的心肌損傷可以降低LV的功能，心超檢測陽性，而TnT卻沒有變化；對自由基引起的或心肌炎引起的心臟損傷TnT最敏感。PediatrDrugs2005;7(3):187-202蒽環(huán)藥物的主要機制身體檢查：CHF，心律失常心臟超聲，MUGA：LVEFTNT:＞0.01ng/mlCancer1983;52(1):51-60TNT檢測敏感度不亞于心肌活檢TnI心肌鈣蛋白I可以預(yù)測LVEF的下降水平TNI在給與高劑量的化療藥物后很快提高，對于處在高風(fēng)險的病人發(fā)生心臟毒性有很好的預(yù)測作用AnnOncol13:710-715,2002JAmCollCardiol36:517-522,2000

ANP和BNPANP和BNP對于ADM發(fā)生心肌病時可以提高NP的提高一般是在LVEF發(fā)生下降以后才會出現(xiàn)，因此ANP和BNP的升高不能預(yù)測早期心臟毒性。MRIMRI可以檢測LVEF和LV肌肉量的變化可估計蒽環(huán)藥物晚期心臟毒性，卻無法估計早期心臟毒性放射標(biāo)記的間碘苯甲胍（腎上腺素的類似物）與損壞的心臟交感神經(jīng)和累計ADM的用量相關(guān)放射標(biāo)記的抗肌球蛋白抗體技術(shù)：心肌損害的時候，肌球蛋白暴露可