結(jié)晶工藝優(yōu)化及過程控制關(guān)鍵技術(shù)

工業(yè)結(jié)晶工藝及

結(jié)晶過程控制關(guān)鍵技術(shù)致謝本報(bào)告內(nèi)容是在借鑒國(guó)內(nèi)外同行及本課題組工作基礎(chǔ)上進(jìn)行的，沒有他們的貢獻(xiàn)，就沒有本報(bào)告。特此表示感謝！由于人員較多，不一一列出。天津科技大學(xué)工業(yè)結(jié)晶與顆粒過程研究室.芒硝冷凍過程的控制技術(shù)研究和340米3/小時(shí)鹵水冷凍法除硝工程的基礎(chǔ)設(shè)計(jì)，（企業(yè)項(xiàng)目），2007.5-2008.12；乳酸鈣結(jié)晶過程研究（企業(yè)項(xiàng)目），2009.1-2010.1

氯化鍶防結(jié)塊研究（企業(yè)項(xiàng)目），年產(chǎn)4萬噸亞氨基二乙腈連續(xù)結(jié)晶工藝研究與工業(yè)設(shè)計(jì)（企業(yè)項(xiàng)目），2008-200水合肼蒸發(fā)及冷卻結(jié)晶工藝研究與工業(yè)設(shè)計(jì)（企業(yè)項(xiàng)目），2008-2009酸鉀連續(xù)結(jié)晶工藝設(shè)計(jì)（企業(yè)項(xiàng)目），2009-2010草甘膦連續(xù)結(jié)晶工藝開發(fā)及設(shè)備設(shè)計(jì)（企業(yè)項(xiàng)目），2009-2010

提釩除鉻廢水蒸發(fā)工藝開發(fā)及設(shè)備設(shè)計(jì)（企業(yè)項(xiàng)目），2009-2010氯化亞錫連續(xù)結(jié)晶工藝設(shè)計(jì)（企業(yè)項(xiàng)目），2009-200提高谷胱甘肽溶解速率工藝開發(fā)（企業(yè)項(xiàng)目），2009-今氯化鈉廢水蒸發(fā)結(jié)晶工藝開發(fā)及設(shè)備設(shè)計(jì)多套（企業(yè)項(xiàng)目），2010抗氧劑BHT連續(xù)結(jié)晶工藝開發(fā)及設(shè)備設(shè)計(jì)（企業(yè)項(xiàng)目），2010

三氯化鋁升華結(jié)晶工藝開發(fā)及設(shè)備設(shè)計(jì)（企業(yè)項(xiàng)目），2010檸檬酸連續(xù)結(jié)晶工藝開發(fā)及成套設(shè)備設(shè)計(jì)（企業(yè)項(xiàng)目），2010

西藏鹽湖鹵水鋰資源綜合利用研究（企業(yè)項(xiàng)目），2010亞硫酸鈉廢水蒸發(fā)處理工藝研究（企業(yè)項(xiàng)目），2012替勃龍晶型工藝控制及設(shè)備設(shè)計(jì)（企業(yè)項(xiàng)目），2012阿莫西林晶體粒度控制研究（企業(yè)項(xiàng)目），2012甜菊糖Ra,St多晶型研究醋酸尤利斯特多晶型研究熔融結(jié)晶（聯(lián)苯、2,4-二氯苯酚、DMA…）成功開發(fā)30余套工業(yè)結(jié)晶工藝及設(shè)備設(shè)計(jì)主要內(nèi)容半科學(xué)半藝術(shù)主要內(nèi)容應(yīng)用粒數(shù)衡算熱量衡算物料衡算基本概念結(jié)晶：物質(zhì)以晶體狀態(tài)從蒸氣、溶液或熔融物中析出的過程。工業(yè)結(jié)晶：

它是研究“大批結(jié)晶”過程，是在大批量晶體同時(shí)形成和成長(zhǎng)過程的控制技術(shù)：工業(yè)結(jié)晶：過飽和度產(chǎn)生和消除的控制科學(xué)。工業(yè)結(jié)晶過程的研究，不僅僅是對(duì)晶體本身的研究，更重要的是外界操作條件和過程控制對(duì)結(jié)晶過程的影響，從而獲得所需要的晶體特征。大批量結(jié)晶過程-----不是考察單一晶體晶體成核與晶體成長(zhǎng)，聚并，破碎隨過程同時(shí)進(jìn)行過飽和度的產(chǎn)生與消耗處于一種平衡狀態(tài)，這種狀態(tài)決定的結(jié)晶過程的進(jìn)程。外界操作條件對(duì)結(jié)晶過程的影響非常重要。操作條件可能變化范圍較大

工業(yè)結(jié)晶過程的特點(diǎn)：

有序+美固體型態(tài)固體結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)

1、純度(或生化活性指標(biāo)、效價(jià)、吸光值、澄清度)2、超分子結(jié)構(gòu)的要求：

晶型(如晶系、晶格常數(shù))

晶習(xí)(晶形-即外觀形狀，如片狀、針狀、棒狀或晶粒狀)

立方四方六方立交單斜三斜三方

3、粒度分布（堆密度或比容等）4、溶解速度

晶體粒度與粒度分布晶體粒度與粒度分布（MS、CV）是晶體產(chǎn)品的重要指標(biāo)之一，其主要影響：生產(chǎn)過程的固液分離過程產(chǎn)品的干燥過程產(chǎn)品的純度產(chǎn)品的流動(dòng)性和外觀產(chǎn)品的功效（藥物的溶解速率及活性）特定產(chǎn)品的特定要求（粒度均一，小而分散）收率結(jié)晶熱力學(xué)物料衡算過飽和度與可能發(fā)生現(xiàn)象間關(guān)系圖溫度溶析劑濃度溶解度曲線初態(tài)臨界介穩(wěn)線介穩(wěn)區(qū)生長(zhǎng)二次成核初級(jí)非均相成核非晶態(tài)？油析？初級(jí)均相成核藥物溶解度（超溶解度）

測(cè)定、關(guān)聯(lián)及預(yù)測(cè)測(cè)定：靜態(tài)法、動(dòng)態(tài)法關(guān)聯(lián)：VantHoff；多項(xiàng)式C*=ASexp(-BS/RT)or,lnC*=lnAS–BS/RTC*=ASexp(CSX)or,lnC*=lnAS+CSX相圖III53.2℃81.0℃晶體結(jié)構(gòu)（多晶型）控制單變關(guān)系互變關(guān)系TTGG固-固轉(zhuǎn)變《Polymorphisminpharmaceuticalsolids》1.H.G.BRITTAIN（2009，2e）；2.RolfHilfiker（2006）晶體結(jié)構(gòu)（多晶型）控制STSTST晶型I晶型II藥物溶解度的預(yù)測(cè)比較成功的熱力學(xué)模型：NRTL-SACCOSMO-SACTungH,H,TaboraJ,VariankavalN,BakkenD,ChenC,C.PredictionofpharmaceuticalsolubilityViaNRTL-SACandCOSMO-SAC.[J].JPharmSci.2008,97(5):1813-1820;影響極限過飽和度的因素物質(zhì)本身性質(zhì)雜質(zhì)攪拌（能量輸入）各種場(chǎng)設(shè)備尺寸絕對(duì)過飽和度△C相對(duì)過飽和度δ過飽和系數(shù)S工業(yè)上，結(jié)晶過飽和系數(shù)S在1.02-1.05結(jié)晶動(dòng)力學(xué)工業(yè)結(jié)晶的基本過程任何結(jié)晶過程發(fā)生的基本（必須）條件：過飽和決定過程的進(jìn)行速率決定著什么過程發(fā)生結(jié)晶過程的基本階段：過飽和度的產(chǎn)生過程晶體的成核過程晶體的成長(zhǎng)過程工業(yè)結(jié)晶過程包括的基本物理過程晶體的成核晶體的破碎晶體的成長(zhǎng)晶體的聚并總稱晶體成核總稱晶體成長(zhǎng)過飽和度的消除過程結(jié)晶過程第一階段是形成過飽和溶液，因?yàn)樽园l(fā)出現(xiàn)一個(gè)新相只有在體系處于非平衡狀態(tài)才會(huì)發(fā)生。在下一階段（成核），溶解在溶液中的分子開始聚集（濃度推動(dòng)），最終導(dǎo)致形成可以作為結(jié)晶中心的晶核。晶核可以被界定為一個(gè)新相能夠獨(dú)立存在的最小粒度晶體。這些處于最初的亞穩(wěn)相的小晶核的出現(xiàn)就是所謂成核，這是一階相轉(zhuǎn)變的一個(gè)重要機(jī)制。成長(zhǎng)階段，緊接在成核之后，由被稱為生長(zhǎng)基元的粒子擴(kuò)散到已出現(xiàn)的核的表面并嵌入到晶格的結(jié)構(gòu)中。層生長(zhǎng)過程層生長(zhǎng)螺旋生長(zhǎng)過程石墨底面上的生長(zhǎng)螺紋螺旋位錯(cuò)生長(zhǎng)溶液結(jié)晶的早期階段在決定晶體性能方面發(fā)揮了決定性的作用，主要是晶體結(jié)構(gòu)和粒度分布。因此，對(duì)結(jié)晶更高層次的控制離不開理解成核的基本知識(shí)。然而，對(duì)此過程的準(zhǔn)確描述仍然缺失，而結(jié)晶過程的設(shè)計(jì)往往更多是基于經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)。結(jié)晶動(dòng)力學(xué)過飽和度與粒度分布的關(guān)系結(jié)晶類型CT來源：dynochemmodellibrary基礎(chǔ)物性熱量衡算工業(yè)連續(xù)結(jié)晶系統(tǒng)信息反饋圖GIULIETTI,M.etal.INDUSTRIALCRYSTALLIZATIONANDPRECIPITATIONFROMSOLUTIONS:STATEOFTHETECHNIQUE.Braz.J.Chem.Eng.[online].2001,vol.18,n.4[cited

2013-05-03],pp.423-440

結(jié)晶工藝開發(fā)策略工藝開發(fā)流程結(jié)晶方式參考文獻(xiàn)：Kramer,H.J.M.,S.K.BerminghamandG.M.vanRosmalen(1999).Designofindustrialcrystallizersforagivenproductquality.J.CrystalGrowth.

GIULIETTI,M.etal.INDUSTRIALCRYSTALLIZATIONANDPRECIPITATIONFROMSOLUTIONS:STATEOFTHETECHNIQUE.Braz.J.Chem.Eng.[online].2001,vol.18,n.4[cited

2013-05-03],pp.423-440

在所有的結(jié)晶方式中，如有可通過加入溶劑能降低原溶質(zhì)在體系中的溶解度，并且所加溶劑和原溶劑混溶的話，可以考慮溶析結(jié)晶經(jīng)濟(jì)！常用結(jié)晶器FCDTBOSLO結(jié)晶器選型基本原則結(jié)晶過程控制關(guān)鍵技術(shù)晶體結(jié)構(gòu)和形態(tài)控制晶體尺寸和分布控制純度控制過程工業(yè)化技術(shù)晶體結(jié)構(gòu)和形狀控制晶體的結(jié)構(gòu)和形態(tài)控制不僅僅是功效的要求，在一定的情況下，是實(shí)現(xiàn)晶體純度控制的關(guān)鍵實(shí)現(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)和形狀控制一般使用的方法操作條件控制控制結(jié)晶過程不同過飽和狀態(tài)不同混合強(qiáng)度結(jié)晶溫度溶劑添加劑溶質(zhì)添加劑苯基丙氨酸連續(xù)結(jié)晶過程的粒度與粒度分布控制控制手段控制結(jié)晶過程的過飽和度成長(zhǎng)速率成核速率攪拌強(qiáng)度固體的懸浮狀態(tài)成核速率細(xì)晶排除分級(jí)排料分級(jí)排料+細(xì)晶排除間歇操作的粒度與粒度控制控制手段最佳操作時(shí)間表晶種添加添加量添加晶種的粒度過飽和度控制曲線晶種添加與過飽和度控制曲線晶體產(chǎn)品純度控制

晶體本身的純度度很高，其雜質(zhì)主要是由于晶體包裹和表面粘接母液而造成的小晶體、分布寬，固液分離不完全增大顆粒粒徑，減小顆粒分布寬度晶體形狀不規(guī)則，造成分離困難控制晶體的形狀和晶習(xí)。包晶造成母液在晶體內(nèi)控制過飽和度和晶體成長(zhǎng)速度晶體的聚并，造成包晶現(xiàn)象控制成核速率，減小聚并現(xiàn)象結(jié)晶過程的放大技術(shù)晶體過程工業(yè)化技術(shù)實(shí)驗(yàn)方法的放大實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行結(jié)晶條件的研究。中間試驗(yàn)，工業(yè)放大計(jì)算流體力學(xué)放大

研究開發(fā)工業(yè)化

計(jì)算流體力學(xué)簡(jiǎn)介計(jì)算流體力學(xué)是基于用計(jì)算機(jī)進(jìn)行計(jì)算的方法對(duì)流體的流動(dòng)狀態(tài)及其在流動(dòng)中發(fā)生的傳質(zhì)、傳熱和化學(xué)反應(yīng)進(jìn)程進(jìn)行仿真模擬，從而了解在復(fù)雜流動(dòng)過程中，各種過程的進(jìn)展情況。設(shè)備的形狀和結(jié)果的研究什么樣的設(shè)備形狀和結(jié)構(gòu)能滿足過程的要求？計(jì)算流體力學(xué)是一個(gè)非常有效的工具來回答這樣一個(gè)問題在設(shè)備設(shè)計(jì)中能使用計(jì)算流體力學(xué)幫助確定適宜的設(shè)備結(jié)構(gòu)和形狀。設(shè)備放大后，還能達(dá)到要求的生產(chǎn)強(qiáng)度和能否完成要求的產(chǎn)品質(zhì)量和回收率？計(jì)算流體力學(xué)的最大優(yōu)點(diǎn)是它的計(jì)算結(jié)果不因設(shè)備的大小而改變。在流化床結(jié)晶器內(nèi)的晶體分布無導(dǎo)流筒h/H=0.282d/D=0.4h/H=0.282d/D=0.28h/H=0.385d/D=0.28喂料速率2000m3/h,晶體尺寸0.4mm在流化床結(jié)晶器內(nèi)的晶體分布1500m3/h2000m3/h2500m3/h3000m3/h晶體尺寸0.4mm在不同結(jié)晶器內(nèi)的流場(chǎng)在不同結(jié)晶器內(nèi)的晶體分布結(jié)晶常見問題（參見我的博客）結(jié)晶器設(shè)計(jì)前需要掌握的設(shè)計(jì)資料

開車方式工業(yè)上常用不同型結(jié)晶器的平均粒徑、停留時(shí)間和成核速率對(duì)應(yīng)關(guān)系

結(jié)晶器放料閥的選用

如何選擇合適的結(jié)晶方式

結(jié)晶過程設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)

漿液管道配管設(shè)計(jì)規(guī)定工業(yè)結(jié)晶過程中泵的選擇結(jié)晶過程攪拌器形式的選擇

工業(yè)結(jié)晶過程中控制二次成核的措施

結(jié)晶過程常見問題（我的博客均有）蒸發(fā)結(jié)晶過程異常現(xiàn)象原因及解決方法蒸發(fā)結(jié)晶操作的基本原則