2022年醫(yī)學(xué)專題-甲狀腺相關(guān)性眼病概要

甲狀腺相關(guān)性眼病第一頁，共四十四頁。

病例(bìnglì)摘要男性，63歲，2016-8-24住院主訴：眼脹、復(fù)視1個月現(xiàn)病史：1月前出現(xiàn)雙眼發(fā)脹伴眼瞼腫脹、左眼復(fù)視、視力下降，無眼球疼痛、紅腫、流淚、活動障礙等，無怕熱、多汗、心悸、手抖、易饑、大便次數(shù)增多、消瘦等不適，先就診外院眼科未見異常，后內(nèi)分泌科查TSH<0.01uIU/ml,FT3、FT4、TT3、TT4均高，TRab陽性，予賽治15mg/日。飲食睡眠(shuìmián)可、大便2次/日，偶有不成形，體重未見明顯變化

第二頁，共四十四頁。病例(bìnglì)摘要既往高血壓病史5年、高脂血癥病史5年、5年前發(fā)現(xiàn)血糖高未注意否認(rèn)吸煙、飲酒史查體：T36.2、BP140/70mmHg，皮膚潮，眼瞼腫脹、左眼瞼裂增寬、少瞬，甲狀腺未及腫大、質(zhì)軟、無壓痛、未及血管雜音。心率80次/分，律齊。肺腹查體未見異常輔助檢查：甲狀腺B超：甲狀腺彌漫性病變伴結(jié)節(jié)(jiéjié)（左葉多發(fā)）

甲狀腺同位素掃描：雙葉甲狀腺腫大、攝锝功能增強，左葉甲狀腺中下部一“溫結(jié)節(jié)”

糖化血紅蛋白6.98%

第三頁，共四十四頁。甲狀腺功能(gōngnéng)亢進癥高血壓病高脂血癥甲狀腺結(jié)節(jié)糖尿病？診斷(zhěnduàn)：病例(bìnglì)分享第四頁，共四十四頁。

？討論(tǎolùn)該患者是否可診斷：TAO？是否可用激素？如何(rúhé)用？預(yù)后？第五頁，共四十四頁。甲狀腺相關(guān)性眼病（TAO）是一種由多種甲狀腺疾病所致(suǒzhì)的眼部損害甲狀腺相關(guān)眼病命名較為混亂：有Graves眼?。℅O）、甲狀腺眼病、內(nèi)分泌眼病、浸潤性突眼等TAO絕大部分由Graves?。?7%）引起，但其他甲狀腺疾病如橋本甲狀腺炎和甲狀腺功能正常者亦可導(dǎo)致TAO故命名為甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)更為確切第六頁，共四十四頁。流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)對于總體人群而言，TAO的發(fā)病率為：每年每10萬人中有19人發(fā)病，男女比例為3：16未出現(xiàn)眼征的Graves病患者，25%會出現(xiàn)TAO，若加上已出現(xiàn)眼征的GD患者，比例將達(dá)到40%TAO在老年人及男性中更容易發(fā)展到嚴(yán)重狀態(tài)，其原因尚不清楚，可能(kěnéng)與吸煙這一危險因素相關(guān)在種族差異上，歐洲人比亞洲人更易患TAO第七頁，共四十四頁。TAO發(fā)病(fābìng)機制細(xì)胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細(xì)胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體其他致病因子：如C/EBP及PPARγ途徑等，正向調(diào)控脂肪(zhīfáng)細(xì)胞分化增殖危險因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復(fù)視增加3.1倍，療效顯著降低第八頁，共四十四頁。細(xì)胞免疫(miǎnyì)途徑眼眶(yǎnkuàng)后組織高表達(dá)TSHRT淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子成纖維細(xì)胞脂肪(zhīfáng)細(xì)胞球后軟組織炎癥球后脂肪浸潤球后眼外肌水腫浸潤眼眶氨基葡聚糖TAO釋放識別刺激轉(zhuǎn)化

分泌第九頁，共四十四頁。體液免疫(miǎnyì)途徑第十頁，共四十四頁。TAO發(fā)病(fābìng)機制吸煙是TAO最重要的一個可改善的危險因素可能機制：1.吸煙可導(dǎo)致(dǎozhì)氧化應(yīng)激狀態(tài),刺激眼部纖維母細(xì)胞增殖

2.低氧可刺激眼眶成纖維細(xì)胞增殖并產(chǎn)生氨基葡聚糖

3.尼古丁和焦油可使成纖維細(xì)胞增強HLA-II型分子表達(dá)4.香煙提取物可增加氨基葡聚糖產(chǎn)生及脂肪生成

第十一頁，共四十四頁。根據(jù)甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能亢進(kàngjìn)型95%功能低下型TAO臨床(línchuánɡ)分型第十二頁，共四十四頁。廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺(lèixiàn)）表現(xiàn)為突眼、眼瞼退縮、球結(jié)膜水腫，眶周水腫和眼球運動障礙等嚴(yán)重時會導(dǎo)致暴露性角膜炎、復(fù)視、及視神經(jīng)受壓等居致盲性眼眶疾病之首TAO臨床表現(xiàn)第十三頁，共四十四頁。眼球運動障礙角膜(jiǎomó)外露軟組織炎癥視神經(jīng)損傷突眼眼瞼攣縮CourtesyofDr.PetrosPerros第十四頁，共四十四頁。

由于TAO嚴(yán)重程度不同，與其治療密切相關(guān)，常用TAO的嚴(yán)重程度及活動度來評價病情：嚴(yán)重程度評估即EUGOGO評估標(biāo)準(zhǔn)眼部病變的臨床(línchuánɡ)活動性評分，即CAS評分第十五頁，共四十四頁。

TAO病情嚴(yán)重度評估(pínɡɡū)標(biāo)準(zhǔn)（EUGOGO,2016）EUGOGO評估標(biāo)準(zhǔn)：①輕度GO：對患者日常生活影響很小，不需免疫抑制劑或手術(shù)治療

通常有≥1種以下表現(xiàn)：輕微眼瞼攣縮（＜2mm），輕度軟組織參與，突

眼度＜3mm，沒有或間歇復(fù)視和角膜曝露②中度至重度GO：未威脅視力，對日常生活有影響，需要免疫抑制劑（活動性）或手術(shù)干預(yù)（靜止期）

通常有≥2種以下表現(xiàn)：眼瞼退縮≥2mm，中度或重度軟組織受累，眼球突出或≥3mm，穩(wěn)定或間歇性復(fù)視③威脅視力的GO（非常(fēicháng)嚴(yán)重GO）：患者有甲狀腺功能障礙性視神經(jīng)病變和/或角膜破裂

第十六頁，共四十四頁。TAO（CAS）活動性分級(fēnjí)：1.自發(fā)性眼球后疼痛感2.眼球運動時伴有疼痛3.眼瞼充血4.眼瞼水腫5.球結(jié)膜充血6.球結(jié)膜水腫7.眼阜水腫以上各點各1分，共7分，CAS評分(píngfēn)≧3為TAO活動。積分越高，活動度越高。第十七頁，共四十四頁。TAO輔助(fǔzhù)檢查實驗室檢查：甲狀腺功能(gōngnéng)：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲狀腺自身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗T3抑制試驗第十八頁，共四十四頁。（二）影像學(xué)檢查：眼科A超：精確地測量眼肌的厚度眼科B超：形象(xíngxiàng)和準(zhǔn)確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，較準(zhǔn)確地判斷病變的組織結(jié)構(gòu)眼眶CT：顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)眼眶MRI：觀察眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變，評判眼病活動度核素掃描：99mTc-OctreotideSPECT眼眶斷層顯像，可以評判眼病活動度TAO輔助(fǔzhù)檢查第十九頁，共四十四頁。TAO診斷(zhěnduàn)90%以上TAO患者伴有GD，根據(jù)甲狀腺功能亢進病史及眼部的臨床表現(xiàn)，一般較易診斷。甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫(shuǐzhǒng)等。眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及復(fù)視等。不典型的病例需通過相應(yīng)的實驗室檢查、影像學(xué)檢查及其他檢查，可進行判斷。第二十頁，共四十四頁。TAO診斷(zhěnduàn)

參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。甲狀腺功能異常，患者血清(xuèqīng)中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度≥20mm，雙眼球凸度相差＞2mm；眼外肌受累，眼球活動受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。第二十一頁，共四十四頁。TAO診斷(zhěnduàn)

參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者(huànzhě)除需具備甲狀腺功能異常外，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類似體征。第二十二頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法高危因素

研究發(fā)現(xiàn)，吸煙導(dǎo)致重度GO患者明顯增加，免疫抑制劑治療療效顯著降低，戒煙后療效改善131I治療眼病發(fā)病率及惡化危險增加

因此，指南推薦GO患者應(yīng)戒煙，如有需要尋求相關(guān)專家(zhuānjiā)幫助（推薦4，強推薦）第二十三頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法甲狀腺功能異常的處理

大量證據(jù)顯示，甲亢和甲減對GO病情均有不良影響

抗甲狀腺藥物和手術(shù)治療不影響GO病程

同位素治療對GO發(fā)病或惡化(èhuà)有較小但明確影響，尤其是吸煙或重癥甲亢患者，糖皮質(zhì)激素治療有預(yù)防作用第二十四頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法甲狀腺功能異常的處理

指南推薦，所有GO患者需維持穩(wěn)定的甲狀腺功能正常狀態(tài)（推薦5，強推薦）GO發(fā)病或惡化高?；颊撸x擇同位素治療甲亢時聯(lián)合應(yīng)用強的松0.3~0.5mg/kgbid

低?；颊咄扑]低劑量激素(jīsù)；非活動性、不伴有吸煙等高危因素患者，不需激素(jīsù)聯(lián)合治療（推薦6，強推薦）第二十五頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法局部治療的全程使用

眼表炎癥和干眼是GO的常見癥狀，所有眼部不適體征均可導(dǎo)致干眼，淚腺障礙和淚液滲透壓升高加重干眼，嚴(yán)重(yánzhòng)影響生活質(zhì)量

研究證實人工淚液全程使用具有良好的保護作用，夜間凝膠使用保護暴露的角膜第二十六頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法局部治療的全程使用

指南推薦，所有GO患者評估眼表疾病情況，全程使用無防腐劑并具有滲透壓保護作用的人工淚液。如有角膜(jiǎomó)暴露，夜間加用保護作用更強的凝膠或軟膏（推薦7，強推薦，低質(zhì)量）第二十七頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法輕度GO的處理

大多數(shù)輕度GO只需要定期觀察隨訪，糾正甲狀腺功能，局部處理；偶有癥狀嚴(yán)重者，歸為中重度GO，予以相應(yīng)治療?；钚匝踉黾?zēngjiā)參與GO的發(fā)病，硒作為原料可在體內(nèi)合成幾種硒蛋白，對維持細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)具有重要作用第二十八頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法輕度GO的處理

指南推薦，輕度GO予以局部治療和一般措施來控制危險因素

若對生活質(zhì)量影響較大，活動性GO予以免疫抑制治療，非活動性GO采用康復(fù)手術(shù)（推薦8，強推薦，中等質(zhì)量）；早期輕度GO給予(jǐyǔ)6個月療程的硒劑治療，具有改善眼部癥狀、提高生活質(zhì)量，并防止GO惡化的效果（推薦9，強推薦，中等質(zhì)量）第二十九頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法中重度活動性GO的處理

一線治療

已有研究證實，靜脈注射大劑量糖皮質(zhì)激素治療GO療效明顯優(yōu)于安慰劑，與口服激素相比(xiānɡbǐ)，療效和耐受有明顯優(yōu)勢

指南推薦，一線治療為大劑量靜脈滴注糖皮質(zhì)激素，該療法應(yīng)在能安全管理嚴(yán)重不良反應(yīng)事件中心進行（推薦10，強推薦，高質(zhì)量）第三十頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法中重度活動性GO的處理

一線治療

靜脈滴注糖皮質(zhì)激素累積劑量不應(yīng)超過8.0g，伴有未控制的病毒性肝炎、嚴(yán)重(yánzhòng)肝功能不全、嚴(yán)重(yánzhòng)心血管疾病或精神疾病的GO患者禁用

伴有糖尿病和高血壓的GO患者應(yīng)在開始治療前得到很好的控制（推薦11，強推薦，低質(zhì)量）；第三十一頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法中重度活動性GO的處理

一線治療

甲潑尼龍序貫治療方式，0.5g/周X6周，隨后0.25g/周X6周（4.5g累積劑量）

對于非常嚴(yán)重(yánzhòng)的患者，可使用更高劑量方案，0.75g/周X6周，隨后0.5g/周X6周（7.5g累積劑量）（推薦12，強推薦，高質(zhì)量）第三十二頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法中重度活動性GO的處理

一線治療

激素的不良反應(yīng)個體化差異較大，在推薦劑量范圍內(nèi)可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。關(guān)于激素停止治療的指征，指南建議(jiànyì)臨床醫(yī)生應(yīng)觀察激素治療療效和不良反應(yīng)，當(dāng)不良反應(yīng)大于獲益，終止激素治療，采用其他治療方式或密切觀察隨訪（推薦13，弱推薦，低質(zhì)量）第三十三頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法二線治療

當(dāng)激素治療出現(xiàn)療效不佳，或拒絕接受激素治療的情況(qíngkuàng)時，有證據(jù)可選擇治療方式包括：

①若患者耐受激素治療，給予第2療程的激素治療

②球后放療，療效可能優(yōu)于或與激素治療相當(dāng)

③有研究證實，口服激素聯(lián)合環(huán)孢霉素療效優(yōu)于單藥治療

④小樣本研究顯示，立妥西單抗治療GO具有一定療效

⑤嚴(yán)密觀察病情變化指南推薦共同決策作為適當(dāng)方法，選擇二線治療中度至重度GO（推薦14，強推薦，低質(zhì)量）第三十四頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法糖皮質(zhì)激素治療

*主要作用機制：

抗炎、免疫抑制作用；抑制眼眶成纖維細(xì)胞的增殖；抑制GAG的合成和釋放。對TAO治療：

1.迅速改善眼眶軟組織炎性病變的癥狀和體征如疼痛、充血和水腫等，迅速使視神經(jīng)病變好轉(zhuǎn)。

2.對眼外肌病變及眼球突出的療效(liáoxiào)緩慢，相對較差。第三十五頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法中重度非活動性GO的處理

指南建議，GO患者在眼部癥狀和生活質(zhì)量明顯改善，非活動狀態(tài)至少6個月后，可行擇期眼部手術(shù)

如果需要(xūyào)行多個手術(shù)治療，應(yīng)先行眼眶減壓術(shù)，再做斜視糾正手術(shù)和眼瞼手術(shù)（推薦15，弱推薦，低質(zhì)量）第三十六頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法威脅視力的GO處理

威脅視力的GO包括(bāokuò)甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變（DON）、嚴(yán)重的角膜暴露或角膜破裂。眼球半脫位可引起DON和角膜穿孔。脈絡(luò)膜皺褶可導(dǎo)致永久的視物變形

指南推薦，嚴(yán)重的角膜暴露應(yīng)盡快行手術(shù)治療，以免發(fā)展為角膜破裂；角膜破裂應(yīng)立即行急診手術(shù)（推薦16，強推薦，中等質(zhì)量）第三十七頁，共四十四頁。TAO治療(zhìliáo)方法威脅視力的GO處理DON立即給予超大劑量靜脈激素（甲強龍500~1000mg，連續(xù)3天或第1周隔日），如果2周治療改善不明顯，行急診減壓術(shù)

新發(fā)脈絡(luò)膜褶皺和眼球半脫位應(yīng)盡快行眶減壓術(shù)。如果DON已解決或2周后明顯好轉(zhuǎn)，啟動前述的中重度活動性GO的一線治療（推薦(tuījiàn)17，強推薦，中等質(zhì)量）。第三十八頁，共四十四頁。TAO的自然(zìrán)病程TAO與所有自身免疫性疾病一樣可自發(fā)緩解或加重?；顒悠谶M入(jìnrù)靜止期，眼征趨于好轉(zhuǎn)，但難于完全恢復(fù)正常。活動期－－靜止期的間期個體間有差別，為數(shù)月至5年。第三十九頁，共四十四頁。進一步實驗室檢查甲功八項TSH0.01uIU/ml，TPOAb、TgAb、TRAb陽性，余正常眼眶CT雙側(cè)眼球突出、眼外肌肌腹明顯增粗，符合TAO饅頭餐試驗FB