SSIRS臨床藥理學(xué)文檔資料

SSIRS臨床藥理學(xué)文檔資料第1頁/共47頁2、SNRI---萬拉法星3、SARIS---美舒郁（5-HT2拮抗/攝取抑制劑）4、NaSSA---米氮平（NE和特異性5-HT抗抑郁劑）5、NDRI---布普品（NE/DA攝取抑郁劑）6、SARI---曲唑酮、奈法唑酮（5-HT2a拮抗、和弱5-HT攝取抑制劑）第2頁/共47頁二、SSRI與以往抗抑郁藥的不同（一）作用機(jī)制的不同1、TCA、MAOI能治抑郁癥有著重要意義：每個藥都是通過特定的作用位點(diǎn)（SOA）起作用。MAOI——MAO此酶廣泛存在于中樞N系統(tǒng)、肝臟和胃腸道。有MAO-A、MAO-B兩型，-A易與5HT或NE等底物結(jié)合，-B則與苯乙胺、苯甲胺結(jié)合，胺和多巴胺是兩者的共同底物。第3頁/共47頁傳統(tǒng)的MAOI廣泛地抑制中樞與消化道的MAO（為不可逆及非選擇性），故使突觸間隙5-HT、NE濃度升高——治療抑郁，也產(chǎn)生不良反應(yīng)，如失眠、口干、便秘、視力模糊、走路不穩(wěn)、震顫等，尤為是阻斷酪胺代謝，使食物中的酪胺不能被肝臟和腸道的MAO滅活，酪胺升高致血壓上升——高血壓危象。新型的MAOI為可逆性、選擇性MAO-A，大大降低了酪胺效應(yīng)的危害性，其他副反應(yīng)也較輕。第4頁/共47頁TCA涉及的SOA較多，主要影響組胺受體、乙酰膽堿受體、-腎上腺素受體、快速鈉通道以及抑制突觸前膜5-HT與NE再攝取泵。阻斷5-HT與NE再攝取泵——抗抑郁對其他受體的影響則無治療效應(yīng)，只是副作用，特別是對快速鈉通道的阻斷，可產(chǎn)生膜固定作用，對心臟有毒性作用（見下表）。第5頁/共47頁特性效應(yīng)↓H1和H2受體嗜睡，↑中樞抑制藥的作用，體重↑↓毒堿Ach受體口干，視力模糊，竇速，便秘，尿潴留，記憶損害↓N末梢NE攝取抗抑郁（？）；震顫，緊張不安；心速；出汗；↓乙啶的抗高血壓作用；↑擬交感胺的增壓作用；勃起和射精障礙↓N末梢5-HT攝取抗抑郁（？）；性功能障礙；惡心，嘔吐，腹瀉厭食；加重或減輕焦慮（與劑量相關(guān)）；乏力；失眠；錐外系反應(yīng)；與L-色氨酸、MAOI、芬氟拉明有相互作用，有時與鋰鹽產(chǎn)生相互作用↓5-HT2受體抗抑郁（？）；射精障礙，低血壓，緩解偏頭痛減輕焦慮（？），減輕坐臥不安（？）↓1受體體位性低血壓，眩暈可致跌倒造成骨折和硬膜下血腫，增強(qiáng)抗高血壓藥的作用↓2受體陰莖異常搏起，↓可樂定、x-甲基多巴、氧壓二氧乙酸的抗高血壓作用↓快速鈉通道復(fù)極化作用減慢，室內(nèi)傳導(dǎo)延緩，低濃度時減輕某些心律失常，也致心律失常，高濃度時癲癇發(fā)作第6頁/共47頁SSRI是專為抑郁癥設(shè)計(jì)合成的藥物抑制5-HT再攝取泵，但不影響Ach、H、a受體及快速鈉通道及NE再攝取泵SSRI的SOA單一，主要阻斷突觸前膜的5-HT受體，故副反應(yīng)較傳統(tǒng)抗抑郁藥輕而少。“單一”是相對的，并不是對NE一點(diǎn)作用都沒有，只是比較5-HT是小得多SSRI對5-HT泵的抑制比NE強(qiáng)100倍↑，氟西汀約為50～60倍。每種SSRI對DA、H、Ach、a受體的作用強(qiáng)度均不及5-HT泵抑制作用的1/100，說明SSRI對位點(diǎn)的選擇性強(qiáng)，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)抗抑郁藥第7頁/共47頁（二）SOA的差異，致SSRI與TCA在臨床上的差異1、安全性TCA過量致死，在治療量5倍時即可致死為治療有嚴(yán)重自殺企圖的病人時，往往急于控制癥狀，增量過快、用量過大。而SSRI無需改變劑量，對快速鈉通道無抑制作用，過量也無致死危險(xiǎn)TCA有較強(qiáng)抗組胺作用，可增加酒精及苯二氮卓類藥的中樞抑制作用，有高度危險(xiǎn)性，SSRI沒有，相反還略有拮抗酒精的抑制效應(yīng)第8頁/共47頁TCA阻斷毒堿Ach受體及快速鈉通道，可增加其他阻斷毒堿Ach受體藥的正協(xié)同效應(yīng)，對胃腸蠕動及心內(nèi)傳導(dǎo)有影響。SSRI對毒堿Ach受體影響小，亦無阻斷快速鈉通道作用，減少了這方面的危險(xiǎn)2、耐受性SSRI的作用為點(diǎn)少，副作用的種類少，和TCA相比，不良反應(yīng)發(fā)生率低，所以其整體耐受性要比TCA好，在臨床中，TCA（如丙米嗪）的治療中斷率是SSRI的3倍（22%比7%）第9頁/共47頁3、療效SSRI對重度抑郁的療效與TCA相當(dāng)，在雙盲平行組安慰劑對照實(shí)驗(yàn)中，TCA和SSRI的總體有效率均為60~65%，比安慰劑組高出25~30%，足以說明SSRI在減少副作用的同時并未使療效受損。由于SSRI過量幾乎無致死的危險(xiǎn)，副作用小，易接受，也間接地改善預(yù)后。但不是所有患者使用SSRI或TCA都能獲得同等的效果。TCA無效，有50%SSRI治療有效。反之，亦然。治療失敗可試一試。第10頁/共47頁4、操作簡便性TCA要從小劑量開始，是為了適應(yīng)副作用SSRI在大多數(shù)病人中可直接使用治療量第11頁/共47頁三、SSRI的一些相同特征1、藥理作用基礎(chǔ)抑郁癥5-HT功能不足表現(xiàn)CSF中5-HT的代謝產(chǎn)物5-HIAA↓。自殺者腦組織和某些抑郁癥CSF中的5-HIAA含量↓，呈負(fù)相關(guān)對外周5-HT的研究，抑郁癥患者血小板5HT受體密度下降，病情緩解后能恢復(fù)正常色氨酸與5-HIAA對正常人有提高情緒作用與氯丙米嗪或MAOI合用有協(xié)同抗抑郁作用對氯苯丙氨酸（選擇性5-HT耗竭劑）可逆轉(zhuǎn)TCA和MAOI的抗抑郁效應(yīng)，說明5-HT不足可能是抑郁癥的病因之一。第12頁/共47頁SSRI各個藥的的化學(xué)結(jié)構(gòu)不盡相同，但都有高電子密度的苯環(huán)，對突觸前膜5-HT再攝取的抑制作用比TCA要強(qiáng)得多，而對NE再攝取的阻斷作用很弱，且對組胺、毒蕈堿堿樣受體影響小，不阻斷快速鈉通道，故有高度的選擇性。SSRI抑制5-HT再攝取泵，使突觸間隙5-HT濃度升高-抗抑郁。以外周血小板上的5-HT作替代標(biāo)志，治療劑量SSRI可使70~80%的血小板5-HT攝取泵受抑制第13頁/共47頁2、安全性SSRI的治療指數(shù)（有效劑量與中毒劑量的差距）大，劑量超過治療量很多倍也不會出現(xiàn)中毒性反應(yīng)：如心律失常、血壓異常、癲癇、昏迷及呼吸抑制等。與其他藥相互作用所致的危險(xiǎn)性小，但與MAOI合用會出現(xiàn)5-HT綜合征（機(jī)制是SSRI抑制5-HT再攝取，MAOI抑制5-HT降解，均起到了5-HT系統(tǒng)的激動作用）。第14頁/共47頁表現(xiàn)：高熱、出汗、胃腸窘迫、精神狀況改變、肌陣攣等，與鋰鹽、丁螺環(huán)酮等激動劑也可出現(xiàn)類似情況。MAOI作用時間長,此綜合征的危險(xiǎn)性大，若合用的SSRI半衰期長，兩者的協(xié)同作用可致死。故在MAOI停用2周后，方可使用SSRI，反之亦然。但需注意氟西汀是非線性藥代動力學(xué)，停藥時間應(yīng)延長，20mg/d時建議停藥至少5周，若劑量高，間隔時間應(yīng)更長。第15頁/共47頁3、耐受性SSRI產(chǎn)生的副作用與作用機(jī)制相關(guān)，抑制5-HT泵，間接激動5-HT系統(tǒng)所致，也因影響NE及DA所致，與劑量相關(guān)，在治療劑量時，副反應(yīng)小、耐受性好。對性功能的影響（快感缺乏、性欲減退）在常規(guī)劑量時，各種SSRI基本一致。第16頁/共47頁但值得注意的是，SSRI與劑量相關(guān)的副反應(yīng)可被誤認(rèn)為抑郁癥狀，包括緊張不安、易激惹、焦慮、嗜睡或日間疲勞、厭食、性欲減退等。提示兩個問題：⑴高劑量時SSRI的有效率反而降低；⑵由于藥物蓄積是逐漸進(jìn)行的，在治療一段時間后才出現(xiàn)上述癥狀，臨床上很可能誤認(rèn)為藥物失去療效，但此時正確的處理方法是減藥，而不是加藥，所以臨床上應(yīng)盡使用最小有效劑量，不涉及藥物治療監(jiān)測的問題。第17頁/共47頁4、療效對各種SSRI治療重度抑郁的雙盲安慰劑對照研究匯總分析，每種SSRI的有效率（癥狀消失50%以上）差不多都是60%，較平行安慰劑組高30%，表現(xiàn)出的共同特點(diǎn)：⑴在常規(guī)治療劑量時可取得滿意的療效，此時若增加藥量，療效的增加并不與之成正比。氟西汀的通常最小有效劑量均為20mg/d，舍曲林為50mg/d，西太普蘭40mg/d；⑵在通常的有效治療量時，抗抑郁療效相當(dāng)；⑶用維持量預(yù)防復(fù)發(fā)時療效相似；⑷在通常最小有效劑量時，各種SSRI對約70%~80%的血小板5-HT再攝取泵產(chǎn)生抑制作用，反映出各種SSRI在治療劑量時可抑制中樞系統(tǒng)60%至80%的5-HT再攝??；⑸和TCA相比，副反應(yīng)小。第18頁/共47頁四、各種SSRI藥代動力學(xué)差異及臨床意義SSRI的主要藥代學(xué)參數(shù)

項(xiàng)目氟西帕羅舍曲氟伏西酞注5-HT抑制強(qiáng)度6.80.290.193.81.8常規(guī)劑量Pr結(jié)合（%）9595957780有70~80母藥T1/2（hr）24~7220251535%5-HT活性代謝物有無有無無再攝取線性劑量/血藥濃度非線性非線性線性非線性線性抑制就主要肝藥酶抑制足以產(chǎn)2D6強(qiáng)強(qiáng)弱弱弱生臨床1A2無無無強(qiáng)無效應(yīng)3A3/4弱無無中無2C19中無無強(qiáng)無T1/2越長，撤藥癥狀越小。線性關(guān)系，在治療范圍，劑量加大可提效。第19頁/共47頁SSRI的代謝西酞普蘭開始由2C19代謝，接著便由2D6代謝。在東方人中20%有2C19的遺傳缺陷，在西歐和北美的白人中約5~10%有2D6的遺傳缺陷。氟西汀、帕羅西汀主要由2D6代謝，帕羅西汀在低濃度時主要由CYP2D6代謝，此過程可受奎尼丁及帕羅西汀自身抑制。舍曲林由3A3/4代謝；氟伏沙明的代謝酶尚不清楚。第20頁/共47頁CYP酶活性高，藥物清除快，無藥物蓄積，但血藥濃度過低，療效不佳。CYP酶功能降低，藥物清除慢，易蓄積，可由于副反應(yīng)大，出現(xiàn)擬抑郁癥狀而影響療效。第21頁/共47頁SSRI對CYP酶的作用1A2受氟伏沙明抑制，可使氯丙米嗪、茶堿、氯氮平、華法令（間接）、酰胺米嗪血藥濃度升高。氟伏沙明抑制2C19較強(qiáng)，氟西汀次之，舍曲林很小，對安定代謝有影響。2D6是很多藥代謝的酶，此方面研究的較多，以去甲米嗪作標(biāo)準(zhǔn)底物。在SSRI的常規(guī)治療劑量，只有氟伏沙明對2D6抑制較弱，但還是氟西汀、帕羅西汀明顯，特別是氟西汀，由于其代謝的去甲氟西汀仍有活性，藥物的相互作用的危險(xiǎn)性還將持續(xù)數(shù)周。第22頁/共47頁SSRI對3A3/4抑制作用在中度以下，其順序?yàn)椋悍趁鳎ㄖ卸龋?gt;氟西?。ㄝp度）>帕羅西汀與舍曲林（測不出）。輕度抑制的SSRI藥可使佳靜安定血藥濃度升高。第23頁/共47頁年齡、性別及臟器損害對SSRI的影響健康老人（65歲以上），西酞普蘭、帕羅西汀的血藥濃度要比年輕人高出近100%。氟伏沙明似乎不受年齡的影響，但近來的研究表明，男性的血藥濃度比女性低40~50%，且低劑量時尤為明顯（原因不清）。氟西汀在老年人（包括氟西汀和去甲氟西?。┑难帩舛仁悄贻p人的2倍。年齡與性別對舍曲林均有影響，老年女性較年輕男性高35~40%，但老年女性、老年男性與青年女性之間無差異。第24頁/共47頁年齡各種SSRI影響順序?yàn)椋何魈仗m>帕羅西汀≥氟西汀>舍曲林>氟伏沙明。尤其是使用氟西汀和氟伏沙明時，對CYP的抑制作用強(qiáng)，更要考慮年齡、性別的影響。SSRI的清除主要依靠氧化代謝產(chǎn)生的極性代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿液排泄，因此，肝、腎和心功能損害可能影響SSRI的清除。第25頁/共47頁肝硬化患者T1/2都將近正常人的2倍，氟西汀和氟伏沙明會更長。腎功減退可使血藥濃度升高。左室功能減退可使肝、腎動脈血流減少，從而影響藥物清除。這類病人劑量要酌減。第26頁/共47頁五、綜合評價(jià)1、對5-HT再攝取泵的抑制：均在60~80%，其中氟西汀、帕羅西汀和舍曲林強(qiáng)一些，但與療效不成正比。2、有效率：除西酞普蘭缺少資料外，對抑郁癥療效均在60~79%，相比之下舍曲林最高，其他3種療效基本相當(dāng)。西酞普蘭較氟西汀起效快，氟伏沙明對抗強(qiáng)迫有優(yōu)勢。3、復(fù)發(fā)率：一年內(nèi)復(fù)發(fā)率在13~26%，氟西汀相對高，似乎舍曲林理想些。第27頁/共47頁4、副反應(yīng)：氟西汀、帕羅西汀和舍曲林在治療中因副反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的發(fā)生率8~18%，帕羅西汀最高，舍曲林次之。SSRI副反應(yīng)由高到低的順序：氟西汀有緊張不安、厭食、失眠、尿頻；帕羅西汀有嗜睡、疲乏、出汗、失眠、震顫、口干；舍曲林有腹瀉、震顫、失眠、嗜睡、口干；氟伏沙明有嗜睡、便秘、厭食、緊張不安、疲乏、震顫；西酞普蘭的消化、性功能、抗膽堿能不反應(yīng)較少，藥物相互作用也少，尤其適用老年、軀體疾病患者第28頁/共47頁性功能障礙發(fā)生率，帕羅西汀和舍曲林明顯高于氟西汀與氟伏沙明。5、藥代學(xué)：氟西汀T1/2最長、代謝慢、達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度時間長，其代謝活性產(chǎn)物去甲氟西汀的T1/2更長，所以，起效慢，不能盲目加藥，更換藥物時所需停藥時間也更長。第29頁/共47頁總的來說，和傳統(tǒng)的抗抑郁藥相比，SSRI在不降低療效的前提下安全性好、副反應(yīng)小、耐受性更佳、服用更方便，是抑郁癥治療領(lǐng)域的一個重大突破。第30頁/共47頁鹽酸舍曲林【藥代動力學(xué)】口服易吸收，血藥濃度達(dá)峰時間為6～10小時，t1/2約26小時，服藥4～7日可達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度。血漿蛋白結(jié)合率為97%。在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物為N-去甲舍曲林，活性為母藥的1/10。主要由尿排出。第31頁/共47頁唯他停?主要適應(yīng)癥輕、中、重型抑郁伴憂郁、焦慮的抑郁社交焦慮癥強(qiáng)迫癥驚恐障礙更年期綜合癥婦女經(jīng)前期緊張癥第32頁/共47頁五朵金花SSRIs舍曲林西酞普蘭氟西汀帕羅西汀氟伏沙明第33頁/共47頁SSRIs占抗抑郁用藥的80%SSRIs其他為抗抑郁治療的一線藥和首選藥舍曲林------美國處方量最大的抗抑郁藥物第34頁/共47頁唯他停?藥理作用5-HT（單胺類遞質(zhì)）在突觸間隙的代謝突觸間隙的5-HT（單胺類遞質(zhì)）濃度下降與突觸后受體結(jié)合被突觸前膜再攝取被MAO氧化失去效用唯他停強(qiáng)效選擇性抑制5-HT再攝取作用，增加突觸間隙5-HT濃度，延長其對突觸后膜受體的作用第35頁/共47頁唯他停?對受體和酶的作用1對以下遞質(zhì)的受體無親和力腎上腺素能受體多巴胺受體組胺受體膽堿能受體無心血管系統(tǒng)影響無心動過速、心悸、體位性低血壓、頭暈等錐體外系的副反應(yīng)很少無震顫、共濟(jì)失調(diào)等無鎮(zhèn)靜樣副反應(yīng)，對患者的認(rèn)知和精神運(yùn)動性活動無損害無低血壓、鎮(zhèn)靜、頭暈、體重增加等抗膽堿能方面的副反應(yīng)很少無口干、視物模糊、心動過速、便秘、尿儲留等第36頁/共47頁唯他停?對受體和酶的作用2對細(xì)胞色素P450同工酶系2D6的影響帕羅西汀氟西汀舍曲林>>2D6負(fù)責(zé)代謝三環(huán)類抗抑郁劑、1C類抗心律失常藥、抗精神病藥等第37頁/共47頁藥代動力學(xué)特點(diǎn)吸收與分布可與食物同服，早、晚服用均可口服吸收緩慢而持久服藥后6~8小時達(dá)血漿峰濃度青年人與老年人達(dá)峰濃度時間幾乎沒有差異分布:腦中濃度高于血漿40倍第38頁/