產(chǎn)前篩查方案發(fā)展與優(yōu)化

產(chǎn)前篩查方案發(fā)展與優(yōu)化第1頁/共16頁唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查是一項很特殊的群體性預(yù)防工程。產(chǎn)前篩查方案的研究和發(fā)展的難點： 1.通過篩查孕婦樣本來評估胎兒異常風險,存在的母體影響因素難以界定； 2.從早、中孕期的風險評估到分娩后的新生兒隨訪,均存在著時(隨訪時間)空(人口流動)跨度、被研究人群依從性等方面的難度,漏診病例發(fā)現(xiàn)難度大。理想目標:達到最高的檢出率與最低的漏檢率。產(chǎn)前篩查方案的“優(yōu)化”一直在進行。第2頁/共16頁篩查方案的發(fā)展與優(yōu)化年齡為唯一指標的篩查方案AFP單血清學指標篩查中孕期血清學二聯(lián)(AFP+freep一hcG)產(chǎn)前篩查(簡稱二聯(lián)篩查)中孕期血清學三聯(lián)(AFP+freep一hcG+uE3)產(chǎn)前篩查(簡稱三聯(lián)篩查)中孕期血清學四聯(lián)(AFP+freep一hcG+uE3+inhA)產(chǎn)前篩查(簡稱四聯(lián)篩查)整合篩查(早孕期產(chǎn)前篩查+中孕期產(chǎn)前篩查）第3頁/共16頁發(fā)展與優(yōu)化第一階段：1933年P(guān)enrose等最先報道了孕婦年齡與唐氏綜合癥發(fā)生的關(guān)系，指出孕婦的妊娠年齡越大，其胎兒罹患DS的概率越高。從此時期開始便形成了以孕婦年齡為指標結(jié)合家族病史的DS篩查方案；第二階段：1972年Brock等報道了羊水中AFP的增高與胎兒患有先天性神經(jīng)管缺陷及無腦兒和脊柱裂有關(guān)。1984，英國科學家首次發(fā)現(xiàn)一直用來篩查NTD的AFP也可以用來篩DS，孕婦懷DS患兒時AFP數(shù)值比懷正常胎兒孕婦偏低約25%。從此時期開始便形成了以孕婦年齡、AFP為指標結(jié)合家族病史的DS篩查方案；第4頁/共16頁發(fā)展與優(yōu)化第三階段：1987年Bogart發(fā)現(xiàn)母血清中的hCG的變化與DS的發(fā)生有關(guān)。hCG是由α和β二聚體的糖蛋白組成。α亞單位為與LH、FSH、TSH的α亞單位氨基酸序列幾乎完全相同。β亞單位是hCG所特異的，由胎盤絨毛膜的合體滋養(yǎng)層產(chǎn)生并分泌。唐氏妊娠母血清中，由于胎兒發(fā)育遲緩，β-hCG含量較正常妊娠的孕婦而言，在中孕期呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢，MoM值為2.2--2.5。于是便形成了結(jié)合β-hCG的二聯(lián)篩查模式。第四階段：1988年，Canick等發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征患兒母親的血清游離雌三醇（uE3）濃度比正常母親低。同年，Wald等首次提出AFP、hCG、uE3三聯(lián)的篩查有助于陽性病例的檢出。產(chǎn)前篩查三聯(lián)模式從此開始得到廣泛的應(yīng)用和認可。第5頁/共16頁第五階段：隨著產(chǎn)前篩查技術(shù)的不斷進步，有學者發(fā)現(xiàn)二聯(lián)、三聯(lián)篩查需在孕15-20+6周（孕中期）時測量結(jié)果才最準確，而在孕15-20+6周時，孕程已經(jīng)過了一半，胎兒已經(jīng)成型，若在此時發(fā)現(xiàn)的不正常胎兒需要人工引產(chǎn)時會遇到很多的問題，如：倫理問題，孕婦身心狀況問題，家庭精神壓力等等。為了能夠在懷孕后盡快檢測出胎兒是否正常，做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早預(yù)防。通過研究發(fā)現(xiàn)，1974年Lin等報道的PAPP-A（由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞分泌的）可以作為孕早期篩查DS的有效指標，但是由于技術(shù)難關(guān)，直到上世紀90年代才分離出來PAPP-A亞基，近些年才逐漸發(fā)展起來以PAPP-A為代表的孕早期產(chǎn)前篩查模式。----早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早預(yù)防，PAPP-A即可作為孕早期篩查的重要指標，對產(chǎn)前篩查具有很重要的意義。第6頁/共16頁第六階段：超聲篩查技術(shù)的加入 超聲用于產(chǎn)科檢查已近40余年，但是由于其對人的身體有潛在的危險性，對技術(shù)人員的要求甚高，因而發(fā)展緩慢，直到上世紀末本世紀初才有突飛猛進的發(fā)展。90年代超聲即能對胎兒的形態(tài)異常做出診斷，隨著超聲技術(shù)（包括A、B、D、M及彩色多普勒等）的進步，受過專門訓練的專職人員能將95%以上的胎兒結(jié)構(gòu)異常檢測出來。 后來有學者將超聲異常與血清學篩查指標結(jié)合在一起對孕婦的產(chǎn)前篩查結(jié)果顯示，超聲軟指標（如雙頂徑長，NT，鼻骨等）的加入能顯著提高產(chǎn)前篩查的檢出率。國內(nèi)外均有研究顯示染色體異常胎兒往往會伴隨有1種以上的超聲異常，平均2.4種。----超聲血清聯(lián)合篩查的準確性高于傳統(tǒng)血清學篩查，既可降低假陽性率，又可降低介入性檢查的損傷率。第7頁/共16頁第七階段： 現(xiàn)階段產(chǎn)前篩查方案的發(fā)展與優(yōu)化主要表現(xiàn)為更多對染色體異常疾病及其他胎兒畸形具有很好指示作用的血清學標志物的發(fā)現(xiàn)及其前瞻性研究和臨床應(yīng)用。如：ADAM12-S、SP1、HPL、AFP-L3等。第8頁/共16頁基于檢出率與漏診率考慮

對篩查方案的優(yōu)化及選擇孕早期（9--13+6周）： PAPP-A+Free-β-hCG DR5=70%-75%孕中期（15-20+6周） AFP+β-hCG DR5=65%-70%

PAPP-A+Free-β-hCG+NT DR5=85%-90%前瞻性：PAPP-A+Free-β-hCG+NT+NB DR5=97%AFP+Free-β-hCG+uE3 DR5=70%-80%AFP+β-hCG+uE3+InH-A DR5=80%-90%第9頁/共16頁序貫篩查早孕期篩查后，風險值處于中間值的等到孕中期進行中孕期篩查。

序貫篩查DR5=９０%整合篩查早孕期：β-hCG＋PAPP-A＋NT中孕期：AFP+Free-β-hCG+uE3 整合篩查后DR5=９０%-９５%第10頁/共16頁基于投入成本和檢出率考慮

對篩查方案的優(yōu)化及選擇酌情三聯(lián)篩查： 孕中期孕婦先行二聯(lián)篩查，對于風險值在1/1000－1/270實行酌情三聯(lián)篩查，即再測量uE3的含量，并重新計算風險值。 與二聯(lián)篩查相比較，酌情三聯(lián)篩查的檢出率能提高10%左右對高齡孕婦實行先進行產(chǎn)前篩查，根據(jù)篩查計算的危險值再做進一步的產(chǎn)前診斷。該方案可以有效的減少產(chǎn)前診斷的成本。第11頁/共16頁高齡孕婦產(chǎn)前篩查的經(jīng)濟效益對于高齡孕婦實行先篩查后診斷的方案難免會有假陰性的發(fā)生，一個正常出生的DS兒給一個家庭帶來的直接經(jīng)濟損失約30萬元，而給社會帶來的折合經(jīng)濟損失達45萬元。因漏診造成的損失與該方案帶來的經(jīng)濟節(jié)省比較還有待于進一步的研究。第12頁/共16頁目前唐氏篩查方案的選擇有兩種：一是在唐氏篩查標志物不同組合的多種篩查方案中進行選擇；二是針對某種篩查方法，選擇其靈敏度－－即選擇最適宜的風險切割值(cut－off值)方案。唐氏篩查方案的選擇必須考察篩查的社會成本效益(cost一effectiveness),即篩查的經(jīng)濟投入與產(chǎn)出比(真陽性病例的發(fā)現(xiàn))。應(yīng)注意到增加篩查指標數(shù)帶來的篩查成本巨大提升。成本效益分析是評價具體篩查方案的非常重要的指標之一。第13頁/共16頁唐氏綜合癥產(chǎn)前血清學篩查臨界值的分析臨界切割值的選擇應(yīng)根據(jù)實際情況選擇適合當?shù)卦袐D人群的值，，其目的也在于提高檢出率，降低假陽性率，提高篩查效果。第14頁/共16頁小結(jié)張永勝師兄的建議：1.按照提供內(nèi)容思路為，篩查的必要性-篩查的難點-需要優(yōu)化-優(yōu)化的過程-優(yōu)化的結(jié)果-優(yōu)化