制藥工程空氣阻斷方案

關(guān)于制藥工程空氣阻斷方案第一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日風(fēng)險分類制藥企業(yè)的風(fēng)險大體上可分為二大類：法規(guī)的風(fēng)險產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險，接著就是市場風(fēng)險法規(guī)的條款綜合考慮了廠房、設(shè)施、工藝，包括了產(chǎn)品風(fēng)險基本的共性要求對法規(guī)條款首先是理解，特別是條款的技術(shù)內(nèi)涵，才能避免法規(guī)與產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險第二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日空氣阻斷條款背景-歐美藥難歐美敗血癥病例的高發(fā)期出現(xiàn)在71-72年：71年3月第一周，美國7個州8個醫(yī)院發(fā)生150起敗血癥病例。一周后，敗血癥病例激增至350人。71年3月27日止，總數(shù)達(dá)到405個病例。經(jīng)查污染菌為陰溝腸桿菌及歐文氏菌。72年，英國德旺波特(Devonport)醫(yī)院污染的葡萄糖輸液導(dǎo)致6起敗血癥死亡病例。第三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日空氣阻斷條款背景FDA成立了由檢查員、微生物專家及工程師參加的特別工作組，對污染原因進(jìn)行全面調(diào)查，得出結(jié)論：“生產(chǎn)過程失控”，對策：制藥行業(yè)需引入驗證體系，強(qiáng)化管理—形成的文件是1976年6月1日“LVPGMP規(guī)范(草案)”在設(shè)備、設(shè)計/工程方面的問題滅菌設(shè)備溫度分布不均勻；設(shè)備與排水管路直接相連…微生物及交叉污染的風(fēng)險，需通過設(shè)計及驗證解決…正式稿：人用藥品及獸藥廠上報滅菌驗證文件指南-94第四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日重力置換式滅菌柜的風(fēng)險70年代污染LVP藥難的影響因素：設(shè)計-工程-滅菌等滅菌柜排水管直接與地漏相連接!熱蒸汽在上冷空氣在下蒸汽擠空氣如果配液罐、洗瓶機(jī)、過濾器清洗池、洗膠塞機(jī)等被污染，帶來什么風(fēng)險？！冷空氣溫度壓力第五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日歐盟無菌藥品指南-200826.SinksanddrainsshouldbeprohibitedingradeA/Bareasusedforasepticmanufacture.Inotherareasairbreaksshouldbefittedbetweenthemachineor

sinkandthedrains.Floordrainsinlowergradecleanroomsshouldbefittedwithtrapsorwatersealstopreventback-flow.26.無菌生產(chǎn)的A/B級區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，生產(chǎn)設(shè)備或水池與地漏不應(yīng)直接相連。在潔凈要求較低級別區(qū)，地面排水設(shè)施應(yīng)設(shè)隔離裝置或水封，防止倒灌。第六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日WHO無菌藥品-201011.6SinksanddrainsshouldbeavoidedwhereverpossibleandshouldbeexcludedfromgradeAandBareaswhereasepticoperationsarecarriedout.Whereinstalledtheyshouldbedesigned,locatedandmaintainedsoastominimizetherisksofmicrobialcontamination;theyshouldbefittedwitheffective,easilycleanabletrapsandwithairbreakstopreventbackflow.Anyfloorchannelsshouldbeopenandeasilycleanableandbeconnectedtodrainsoutsidetheareainamannerthatpreventstheingressofmicrobialcontaminants.第七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日WHO無菌藥品-201011.6應(yīng)盡可能避免設(shè)置水池和地漏，用于無菌制造的A/B級區(qū)內(nèi)不應(yīng)設(shè)置水池和地漏。排水管路或地漏應(yīng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、布局和維護(hù)，以降低微生物污染，并裝有易于清潔的水封，有空氣阻斷裝置，可防止倒灌。任何地面引水道應(yīng)是開放式的（明溝），便于清潔，其同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)能防止微生物侵入。注：從技術(shù)角度講，洗手池不需要空氣阻斷，但應(yīng)設(shè)置水封，防止污染氣體從下水道進(jìn)入潔凈區(qū)?，F(xiàn)家庭裝修中，也都有類似水封。

第八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日對條款及名詞的理解Drains=排水管路；地漏Airbreak=空氣阻斷（設(shè)備、水池與排水管之間）；Floordrains=地面排水裝置（不一定是明溝）；在A/B級以外的生產(chǎn)區(qū)，要設(shè)置水封；Trap或waterseals=可讓水通過，又能防止下水道氣體倒流的U形或S形隔臭管=水封。歐盟airbreak設(shè)在themachineorsink和thedrains之間。Machine=生產(chǎn)設(shè)備，如配液罐、滅菌柜、凍干機(jī)、過濾器清洗池、洗膠塞機(jī)等歐盟的Sink還可以是貯水罐、水池、水槽/水溝等。第九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日歐盟條款中的sink是什么？歐盟無菌藥品50條，中國無菌藥品附錄29條左圖屬歐盟條款的sink，不是一般洗手池濾芯及工器具清洗池--濾芯直接接觸藥液，又難清洗，應(yīng)特別考慮防污染的措施超聲波清洗池工器具清洗池第十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日Floordrains=地面排水裝置在潔凈區(qū)通常不會設(shè)明溝，左圖Floordrains是地面排水形式的一種藥品生產(chǎn)有可能采用地面排水方式自98修訂規(guī)范就有明確要求：地漏應(yīng)有水封，將潔凈區(qū)與外部隔離，但其形式可能不同水封排水管路第十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日水池水池需要水封，隔離外部氣體；不需要Airbreak什么是airbreak?有人譯作空氣破裂規(guī)范29條稱空氣阻斷功能裝置，意:不直接相連什么場合要用airbreak?生產(chǎn)設(shè)備，不是洗手池如何理解空氣阻斷功能裝置？√≠由風(fēng)險分析得出結(jié)論接地漏這段積水長菌滅菌柜、配制罐等連接方式有人這樣理解正確做法示意：中間即是airbreak不要因裝置二字造成誤解地漏正確做法示意：中間即是airbreak不要因”裝置”二字造成誤解不要在設(shè)備排水管加水封！

地漏

配制罐風(fēng)險不同第十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日風(fēng)險的識別及評估不同房間的排水，可能是同一總管；不同貯罐可能在不同房間，或同一室內(nèi)，安裝高度可能不同。問：當(dāng)T1已清潔待用時，底閥不關(guān)，T3大量的臟水可能經(jīng)總管路進(jìn)入已清潔的貯罐，造成污染；有抽真空功能貯罐也有風(fēng)險！√Airbreak改造可采用快接口污水管路注意：設(shè)備經(jīng)清洗后，通常都要求打開底閥，排盡積水，防止長菌，設(shè)備與地漏相接，導(dǎo)致交叉污染及微生物污染的風(fēng)險加大！300L配液500L配液T1T2500L配液T3低下設(shè)水封第十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日缺陷所見-管路連接方式Machine=貯罐、滅菌柜，凍干機(jī)等Sink，前面已有示意圖疏水器排水管路密封地漏原因：擔(dān)心蒸汽影響環(huán)境將蒸汽管路與排水管分開Airbreak在哪？法規(guī)的風(fēng)險！！CIP-SIP不一定用同一管路；應(yīng)考慮滅活和綜合利用！第十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日缺陷所見-貯罐管路連接方式管積水接地漏藥液貯罐理念的缺失？潔凈區(qū)的水封直接與地漏相接，如何符合新版29條的要求?貯罐、膠塞洗滅菌機(jī)、凍干機(jī)、脈動真空滅菌柜等存在類似問題避免重蹈覆轍--70年代歐美LVP敗血癥的教訓(xùn)？？第十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日缺陷簡化及建議的安裝方式功能說明藥液清洗-CIP滅菌-SIP止回閥/主觀上想防止倒灌風(fēng)險點(diǎn)平時管路積水有倒灌的風(fēng)險地漏/水封對滅菌影響正確做法：空氣阻斷貯液罐產(chǎn)品排水SIP止回閥積水

地漏Airbreak第十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日Air/N2PP2SteamT2T1SafetyvalveP1貯罐SIP-在線滅菌示例討論無菌生產(chǎn)才需要呼吸過濾器的在線滅菌貯罐系統(tǒng)SIPGMP要求設(shè)：Air-break=不直接相聯(lián)空氣阻斷裝置防止倒吸??！疏水器不應(yīng)再加止回閥藥液疏水器不應(yīng)再加止回閥原因？有礙滅菌?。?/p>

此位置設(shè)疏水器+止回閥方式不可取接地漏第十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日單向閥+地漏對滅菌影響分析采用風(fēng)險管理的方式從理解原理→鑒別/尋找關(guān)鍵風(fēng)險點(diǎn)第十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日找出所有失敗模式鑒別失敗模式所有影響確定影響級別(1至-10)確定失敗模式的根源確定發(fā)生概率(1至-10)確定現(xiàn)行控制/試驗/方法確定檢出限度(1至10)計算風(fēng)險順序數(shù)(RPN)采取措施降低風(fēng)險鑒別功能FMEA方法可能出的問題？有什么樣的后果？后果嚴(yán)重程度？導(dǎo)致失敗的原因是什么？失敗的概率如何？目前如何能發(fā)現(xiàn)問題？發(fā)現(xiàn)問題方法的有效性如何？FailureModes&EffectsAnalysis故障模式及效果分析第十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日質(zhì)量風(fēng)險管理的基本程序有明確的規(guī)章來判斷風(fēng)險嗎？如：法規(guī)應(yīng)對風(fēng)險進(jìn)行評估？有明確規(guī)定的“不作風(fēng)險管理”不需要風(fēng)險評估(按規(guī)定辦，無靈活性)按規(guī)程辦(如：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程)記錄結(jié)果、決定和措施BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.可能會出現(xiàn)什么樣的問題?2.其概率/可能性有多大？3.有什么后果（嚴(yán)重性）？無規(guī)定或需要說明理由你能回答風(fēng)險評估的問題嗎？能夠“非正式的風(fēng)險管理”開始風(fēng)險評估（風(fēng)險識別、分析、評價）開始風(fēng)險控制（選擇適當(dāng)?shù)拇胧⒎椒ǎ┬〗M達(dá)成一致（搞小項目)選擇一種風(fēng)險管理的工具(如適當(dāng)，可選e.g.ICHQ9附件1)不能“正式的風(fēng)險管理”實施質(zhì)量風(fēng)險管理過程做好各步驟的記錄第二十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日空氣阻斷涉及的三個問題1.有哪些影響質(zhì)量的風(fēng)險?2.出現(xiàn)風(fēng)險概率有多大？3.造成什么后果？不良設(shè)計導(dǎo)致>70%的缺陷有偏差時，應(yīng)當(dāng)去查：原理、技術(shù)原因……要搞清法規(guī)的初衷，確保達(dá)標(biāo)，避開法規(guī)的風(fēng)險……影響SIP效果…取決于設(shè)備及管路…污染及交叉污…第二十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日冷凝水和不可冷凝氣體的影響冷凝水與蒸汽有相同的溫度，在滅菌過程中溫度可能下降，它們會：阻礙熱傳導(dǎo)潤濕/阻塞過濾器滅菌過程中的不凝性氣體、冷凝水混合物會：阻礙熱傳導(dǎo)

蒸汽薄層空氣冷凝水不銹鋼表面熱傳導(dǎo)第二十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日水和空氣對滅菌的影響-1空氣-冷凝水對滅菌效果的影響，憑數(shù)據(jù)說話：以銅作為基準(zhǔn)=1，空氣的阻熱性能約是銅的2萬倍；水是銅480倍，它們會導(dǎo)致差的滅菌條件，必須在設(shè)計及安裝中加以考慮，這叫QbD。材料導(dǎo)熱系數(shù)導(dǎo)熱效果比較絕熱性比較銅0.96500mm~2m鐵0.20104mm~41cm水0.0021mm~4mm空氣0.0000490.0254mm0.1mm第二十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日水和空氣對滅菌的影響-2階段滅菌過程描述占總能量的%蒸汽相變121℃的蒸汽全部變成冷凝水，放出熱量為：2199÷4.1868=525（卡）525÷546=96%冷凝水降溫從121℃下降到100℃=21卡100℃以下因滅菌率L太低，不予考慮21÷546≈3.8%全過程能量525卡+21卡=546卡（1克）結(jié)論注：121℃蒸汽，壓力為2大氣壓蒸汽滅菌，近96%能量來自蒸汽潛熱切不可忽視蒸汽相變的巨大作用滅菌過程的能量轉(zhuǎn)換，憑數(shù)據(jù)說話：當(dāng)冷凝水和空氣不能及時從系統(tǒng)排出時，蒸汽難以殺滅設(shè)備表面的微生物，即滅菌不完全！第二十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日分析風(fēng)險的關(guān)鍵點(diǎn)如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要求？疏水器止回閥（也有直接接在疏水器后的形式）地漏/水封，以及交叉污染。第二十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日冷凝水的管理管路傾斜，讓空氣、冷凝水盡快排出系統(tǒng)空氣比蒸汽輕，也需從下部排放蒸汽空氣及冷凝水對影響滅菌因素的討論-原理蒸汽冷凝水通過疏水器排放蒸汽含3.5%不凝性氣體疏水器第二十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日ThermostaticSteamTrap-恒溫疏水器/閥

冷凝水+氣體熱脹冷縮縫隙溫度高：SIP-滅菌溫度低：排冷凝水及不凝性氣體Steamtrap=疏水器恒溫疏水器的風(fēng)險及措施閥芯風(fēng)險：疏水器失靈措施：定期檢修注意設(shè)備易檢修的特點(diǎn)第二十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日分析風(fēng)險的關(guān)鍵點(diǎn)如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要求？疏水器止回閥（也有直接接在疏水器后的形式）地漏/水封，以及交叉污染。第二十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日止回閥所致的風(fēng)險旋啟式止回閥升降式止回閥影響SIP的重要因素：不應(yīng)安裝?。〉诙彭?，共四十四頁，編輯于2023年，星期日地漏/水封所致的風(fēng)險如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要求？疏水器止回閥地漏/水封：對滅菌影響接疏水器后，在SIP時，冷凝水和空氣受到~2000帕+止回閥背壓，后果？交叉污染的風(fēng)險（已討論）。滅菌不完全第三十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日工程解決方案方案示例第三十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日ASMEBPE要求ASMEAmericanSocietyofMechanicalEngineers美國機(jī)械工程師協(xié)會BPEBioprocessingEquipment生物工藝設(shè)備的涵意通俗說來，即是衛(wèi)生工藝設(shè)備：從技術(shù)上考慮防止微生物、交叉污染的要求BioprocessingEquipmentASMEBPE-2009(RevisionofASMEBPE-2007)ANINTERNATIONALSTANDARD第三十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日排水管路應(yīng)有空氣隔斷ASMEBPE（07）Fig.SD-23-1PhysicalBreakinPoint-of-usepipingGeneralNote:H=2×dorH=1in.(25mm)ifd<1/2in.(13mm)HdBPE=Biologicalprocessequipment生物工藝設(shè)備管路使用點(diǎn)的物理阻斷說明：通常H=2d；如d<13mm時，H取25mm第三十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日空氣阻斷安裝形式-AB:凝結(jié)水溫度高時，用換熱器，冷卻至45℃后再排放入下水系統(tǒng)PS冷凝水冷卻水進(jìn)冷卻水回TA:凝結(jié)水低于45℃時直排PS冷凝水T水封水封空氣阻斷空氣阻斷蒸汽變成水時，體積縮小1700倍用量大時，冷卻水及冷凝水均可綜合利用用量小時一般直排第三十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日空氣阻斷安裝形式-B凝結(jié)水低于45℃時排放溫度高時，以自來水冷卻，溢流方案C示意（非綜合利用）噴淋可使蒸汽體積縮小1700倍!PS冷凝水T放空自來水水封空氣阻斷第三十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日工程方案示意-關(guān)鍵設(shè)備-1生產(chǎn)設(shè)備可在二樓或底樓，集水設(shè)施要考慮風(fēng)險。采用開放式冷凝水箱/罐，需要保溫。有空氣阻斷，清凈區(qū)能保持正壓。鍋爐的進(jìn)水溫度一般要求105℃以上此高溫冷凝水/凝結(jié)水箱中水溫度可超過90℃，節(jié)水、節(jié)能。套管鍋爐房高溫冷凝水罐通大氣大型用汽設(shè)備A溢流管大型用汽設(shè)備疏水器泵保溫層BSIP、滅菌柜….空氣阻斷第三十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日工程方案示意-綜合利用-2凝結(jié)水高溫排放方案2示意水封用汽設(shè)備T蒸汽通鍋爐房廢水進(jìn)水點(diǎn)空氣阻斷空氣阻斷生產(chǎn)-回收設(shè)備處同一層特別注意：用汽設(shè)備的類型！第三十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日過熱水噴淋式滅菌柜示意循環(huán)泵冷卻水工業(yè)蒸汽滅菌柜腔室水壓縮空氣沒標(biāo)出WaterCascadeSterilizers蒸汽