醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病

醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病第1頁/共111頁GeneticdisorderPrevalenceSinglegenedisorder

*2.5Autosomaldominant0.9Autosomalrecessive1.3Sex-linked0.3Polygenicdisorder18.0Chromosomaldisorder0.54Autosomal

0.36Sex-chromosomal0.182第2頁/共111頁染色體?。╟hromosomaldisorder)

染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病分類：常染色體病性染色體病染色體異常的攜帶者

第3頁/共111頁OverviewCommoncharactersforchromosomaldisorders：

Congenitalabnormalities,development(sexual)andmentalretardation,specialdermatoglyph;Sporadic,nofamilyhistoryingeneral;Carrierswithchromosomalabnormalities第4頁/共111頁染色體異常發(fā)生率懷孕3個月以內(nèi)流產(chǎn)母齡＞35歲的胎兒活產(chǎn)兒異常核型(總)數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常平衡結(jié)構(gòu)異常不平衡50%96％—4％2%85％10％5％0.625%60％30％10％第5頁/共111頁新生兒與胎兒中Down綜合征的發(fā)生率與母齡關(guān)系第6頁/共111頁自發(fā)流產(chǎn)胎兒染色體異常的再發(fā)風(fēng)險第一次流產(chǎn)胎兒染色體第二次流產(chǎn)胎兒染色體總計正常三體其它異?？傆?73173(63％)61(22％)39(14％)正常157(58％)122(78％)18(11％)17(11％)三體72(26％)33(46％)30(42％)9(13％)其它異常44(16％)18(41％)13(30％)13(30％)第7頁/共111頁第二節(jié)常染色體?。ˋutosomaldisease）三體綜合征單體綜合征部分三體綜合征部分單體綜合征嵌合體等常染色體?。河沙Ｈ旧w數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病第8頁/共111頁BoywithDownsyndromeassemblingabookcase第9頁/共111頁一、Down綜合征(DownSyndrome，DS)

1866年由英國醫(yī)生JDown首先描述，具有母親生育年齡偏大和單卵雙生的一致性兩的特點

ItisnamedafterJohnLangdonDown,theBritishdoctorwhodescribeditin1866.Thedisorderwasidentifiedasachromosome21trisomybyJér?meLejeunein1959.第10頁/共111頁

Down綜合征的發(fā)生率

新生兒的DS發(fā)生率約為1/1000～2/1000；發(fā)生率隨母親生育年齡的增高而增高，尤其當(dāng)母親年齡大于35歲時，發(fā)生率明顯增高。

這是由于產(chǎn)婦年齡越大，人體包括卵巢所承受的各種有害物質(zhì)的影響也就越多，這些因素都會導(dǎo)致卵細胞異常，導(dǎo)致染色體在細胞分裂過程中出現(xiàn)不分離現(xiàn)象。第11頁/共111頁

第12頁/共111頁第13頁/共111頁二、DS的表型特點

是一種很明確的綜合征多數(shù)情況下，都是新發(fā)生的、散在的病例同卵雙生具有一致性男性患者沒有生育力，而極少數(shù)女性患者可生育隨母親年齡增加該病的發(fā)生率也升高，尤其當(dāng)母親大于35歲時發(fā)病率明顯升高患者免疫功能缺陷、易患先天性心臟病表型特征的表現(xiàn)度不同急性白血病死亡率增加了20倍

第14頁/共111頁

Down綜合征的臨床特征特征頻率(％)特征頻率(％)斜眼裂82頸部皮膚松弛81腭窄76身材矮小75多動73鼻梁扁平68第1、2趾間距寬68手短而寬64頸短61齒畸形61內(nèi)眥贅皮59第5指短58張口58第5指內(nèi)彎57Brushfield斑56舌有溝55通貫掌53耳廓畸形50舌外伸47

第15頁/共111頁第16頁/共111頁Singletransversepalmarcrease第17頁/共111頁ExampleofwhitespotsontheirisknownasBrushfieldspotsIndividualswithDownsyndrome第18頁/共111頁FacialAppearancewithDownsyndromeFlatnasalbridgeProtrudingtongue第19頁/共111頁三、Down綜合征的遺傳分型

（一）游離型（Trisomy）

游離型（21三體型）即標(biāo)準型。此型約占全部患者的92.5％。核型為47，XX（XY），+21。

此型的發(fā)生絕大部分與父母核型無關(guān)，它是生殖細胞形成過程中，在減數(shù)分裂時不分離的結(jié)果。染色體不分離發(fā)生在母方的病例約占95％，另5％見于父方，且主要為第一次減數(shù)分裂不分離。

第20頁/共111頁第21頁/共111頁（二）易位型(Robertsoniantranslocation)

此型約占5％，增加的一條21號染色體并不獨立存在，而是與D組或G組的一條染色體發(fā)生羅伯遜易位，染色體總數(shù)為46，其中一條是易位染色體。

最常見的是D/G易位，如核型為46，XX（XY），-14，+t(14q21q)，其次為G/G易位，如核型為46，XX（XY），-21，+t(21q21q)。第22頁/共111頁染色體平衡易位攜帶者及其子女核型圖解

第23頁/共111頁21/21平衡易位攜帶者及其子女核型圖解

第24頁/共111頁表14-10患有Down綜合征兒童中的易位發(fā)生率（引自Mikkelsen1971)母親年齡30歲以下母親年齡30歲以上總病人數(shù)易位人數(shù)總病人數(shù)易位人數(shù)散發(fā)性遺傳性未檢查雙親散發(fā)性遺傳性未檢查雙親14316932141058754總數(shù)115=8.04%總數(shù)16=1.51%第25頁/共111頁（三）嵌合型(Mosaicism)

此型較少見，約占2％。此型產(chǎn)生的原因：一是由于生殖細胞減數(shù)分裂不分離，繼而因分裂后期染色體行動遲緩引起部分細胞超數(shù)的染色體發(fā)生丟失而形成含有47，+21/46兩個細胞系的嵌合體，由此形成的嵌合體的發(fā)生率與標(biāo)準的三體型一樣，隨母親年齡的增加而增加。二是合子后（post-zygotic）有絲分裂不分離的結(jié)果。

第26頁/共111頁47,XX,+2145,XX,-2145,X/46,XX/47,XXXZygote（46,XX）1stmitosis2ndmitosisNon-disjunction46,XX46,XX第27頁/共111頁四、Down綜合征發(fā)生的分子機制

第28頁/共111頁Down綜合征表型在21號染色體的區(qū)域定位

第29頁/共111頁21號染色體上與DS表型相關(guān)的基因

與智力發(fā)育遲緩相關(guān)的基因

DSCAMADNPDSCR1第30頁/共111頁

DS細胞粘附分子（Down,ssyndromecelladhesionmolecule，DSCAM）基因：定位于21q22.2-22.3編碼一種細胞粘附分子，表達在成人腦組織中，參與神經(jīng)系統(tǒng)分化，與DS中樞和外周神經(jīng)缺陷有關(guān)。在胚胎和7.5-10周胎兒心臟組織中表達，其過度表達與DS的先天性心臟病發(fā)生也有關(guān)系。

第31頁/共111頁

活性依賴性神經(jīng)保護蛋白（activitydependentneuroprotiveprotein，ADNP）基因：在海馬、大腦皮質(zhì)和小腦中表達，是一新型的熱休克蛋白，它為DS提供一個該機體所缺乏的保護作用第32頁/共111頁DCR1基因：該基因位于21q21.1-22.2，在胎兒及成人心臟中高度表達。DSCR1在體內(nèi)參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素釋放、突觸形成和基因轉(zhuǎn)錄等，因此推測DSCR1可能與DS的學(xué)習(xí)和行為變化有關(guān)。第33頁/共111頁

與先天性心臟缺陷（congenitalheartdefectsCHD）有關(guān)的基因COL6A1/2基因KCNE-2基因第34頁/共111頁COL6A1/2基因：該基因位于21q22.3，該區(qū)編碼的蛋白包含一個威勒布蘭特因子（vonwillebrandfactor)基因。該基因具有連接膠原的特性，可與膠原Ⅵ四聚體連接構(gòu)成特征性串珠狀絲。第35頁/共111頁

KCNE-2基因：在成人心臟中高度表達，在骨骼肌中也有少量表達。KCNE-2參與形成心臟電壓依賴型K+通道，其異?？赡芘cCDH有關(guān)。第36頁/共111頁與白血病有關(guān)的基因：白血病在DS患者中的發(fā)生率較正常人高約20倍，最常見的類型是急性淋巴細胞白血病(ALL)。AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起關(guān)鍵作用。第37頁/共111頁

與肌張力低下有關(guān)的基因：MNBH/DYRK1MNBHa在各組織中廣泛表達，而MNBHb只表達于心臟和骨骼肌中。第38頁/共111頁五、Down綜合征的診斷、治療及預(yù)防

診斷

臨床篩查染色體檢查血液學(xué)改變酶的改變

治療預(yù)防

第39頁/共111頁六、Down綜合征遺傳咨詢

產(chǎn)前診斷血清學(xué)“三聯(lián)篩查”（AFP、UE3、HCG）羊水、絨毛膜細胞染色體檢查檢出平衡易位攜帶者第40頁/共111頁CommonfirstandsecondtrimesterDownsyndromescreens

ScreenWhenperformed(weeksgestation)DetectionrateFalsepositiverateTriplescreen15–2075%8.5%Quadscreen15–2079%7.5%AFP/freebetascreen13–2280%2.8%Nuchaltranslucency/freebeta/PAPPAscreen10–13.591%5%第41頁/共111頁Maternalserumalphafetoprotein(afetalliverprotein)Estriol(apregnancyhormone)Humanchorionicgonadotropin(hCG,apregnancyhormone)Highinhibin-Alpha(INHA)第42頁/共111頁

UltrasoundoffetuswithDownsyndromeandmegacystis第43頁/共111頁二、18三體綜合征（Edwardsyndrome）

臨床特點患者宮內(nèi)生長遲緩，小胎盤及單一臍動脈，胎動少，羊水過多，95％胎兒流產(chǎn)；嚴重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1個月內(nèi)死亡，50％在2個月內(nèi)死亡，90％以上1歲內(nèi)死亡，只有極個別病人活到兒童期；

第44頁/共111頁Characterisitics:MentalretardationMusclehypertoniaAprominentbackportionofthehead(occiput),low-set,malformedears,cleftlip/cleftpalate,upturnednose,Clenchedhands,underdevelopedthumbsandornails,absentradius,webbingofthesecondandthirdtoes,clubfootorRockerbottomfeet,andundescendedtesticlesinmales30％withsingletransversepalmarcreaseCongenitalheartdiseaseIntestinalpolyp、inguinalhernia第45頁/共111頁第46頁/共111頁Occiput,low-setandmalformedears第47頁/共111頁ClenchedhandRockerBottomfeet第48頁/共111頁核型與遺傳學(xué)80％患者為47,+18，發(fā)生與母親年齡增大有關(guān)；10％為嵌合型，46/47,+18；10％為各種易位，主要是18號與D組染色體易位。第49頁/共111頁18三體綜合征核型第50頁/共111頁三、13三體綜合征（Patausyndrome)

臨床特征99％以上的胎兒流產(chǎn)出生后45％患兒在1個月內(nèi)死亡，90％在6個月內(nèi)死亡第51頁/共111頁臨床特征嚴重智力小頭畸形、虹膜缺損、偶有獨眼或無眼畸形、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂多指、特殊握拳狀、多趾、足內(nèi)翻通貫手、atd角增大肌張力異常各種類型心臟病胃腸道畸形腎畸形、隱睪雙陰道、雙角子宮第52頁/共111頁13三體綜合征第53頁/共111頁第54頁/共111頁第55頁/共111頁核型與遺傳學(xué)80％的病例為游離型13三體其次為易位型，從13q14q為多見少數(shù)病例為與正常細胞并存的嵌合型

第56頁/共111頁13三體綜合征核型第57頁/共111頁四、5p-綜合征（criducatsyndrome）臨床特征本病的最主要臨床特征是患兒在嬰幼兒期的哭聲非常似小貓的咪咪聲，有關(guān)研究認為是喉部畸形、松馳、軟弱所引起，但也有認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)器官性或功能性病變引起呼氣時喉部漏氣所致。

第58頁/共111頁Feedingproblemsbecauseofdifficultyswallowingandsucking,Lowbirthweightandpoorgrowth,Severecognitive,speech,andmotordelays,Behavioralproblemssuchashyperactivity,aggression,tantrums,andrepetitivemovements,Unusualfacialfeatureswhichmaychangeovertime,Excessivedribbling,andConstipation.Othersymptomsofcriduchatsyndromemayinclude:第59頁/共111頁核型與遺傳學(xué)

本病是5p15缺失引起，80％為單純?nèi)笔В?0％為不平衡易位引起。第60頁/共111頁第61頁/共111頁5p15缺失第62頁/共111頁五、微小缺失綜合征

（smalldeletionsyndrome）

由于染色體上一些小帶的缺失所引起的疾病缺失可通過高分辨染色體分析或FISH檢測確定

第63頁/共111頁常染色體微小缺失綜合征

疾病名稱（OMIM#）基因定位主要臨床癥狀遺傳學(xué)Langer-Giedion綜合征（150230）8q24.1毛發(fā)稀疏、皮膚松弛、多發(fā)性骨疣、小頭、智力低下ADBeckwith-Wiedemann綜合征（130650）11p15巨人、巨舌、臍疝、低血糖、常發(fā)腎上腺腫瘤不規(guī)則顯性，所有11p15重排都是由母親遺傳而來Wilms瘤（194070）11q13腎腫瘤、雙側(cè)無虹膜、泌尿道畸形、智力低下ADWAGR綜合征（109210）11q13同上AD視網(wǎng)膜母細胞瘤（180200）13q14.2-14.3兒童期眼部腫瘤，有染色體缺失者多有小頭畸形、智力低下ADPrader-Willi綜合征（176270）15q11-13智力低下、肌張力低、性腺發(fā)育低下、肥胖手足小、身材矮缺失的染色體是父源的Angelman綜合征（234400）15q11-13面孔似“快樂木偶”、智力低下、肌張力低過度笑容、癲癇缺失的染色體是母源的Miller-Dieker綜合征（247200）17p13智力及發(fā)育低下、無腦回、耳畸形、50%有先天心臟缺陷可能有染色體缺失,缺失的染色體主要來自父親Alagille綜合征（118450）20p11神經(jīng)體征、學(xué)習(xí)困難主動脈狹窄、肺動脈瓣狹窄、脊椎異常ADDi-GeorgeSprintzen綜合征（188400）22q11胚胎第三、四咽囊和第四腮弓發(fā)育缺陷、甲狀腺機能減退、免疫缺陷、特殊面容等AD母源缺失

第64頁/共111頁Angelman綜合征15q11-13面孔似“快樂木偶”、智力低下、肌張力低過度笑容、癲癇缺失的染色體是父源的第65頁/共111頁第66頁/共111頁Prader-Willi綜合征15q11-13缺失的染色體是母源的智力低下、肌張力低、性腺發(fā)育低下、肥胖手足小、身材矮第67頁/共111頁第68頁/共111頁

Angelman綜合征和Prader-Willi綜合征的遺傳特征都是染色體15qll-13的缺失，但臨床上引起完全不同的疾病。Pradelr-Willi綜合征很少發(fā)生癲癇。當(dāng)15qll-13缺失是由母系傳遞時，臨床表現(xiàn)為Angelman綜合征；當(dāng)其由父系傳遞時，臨床為Prader-Wi]li綜合征。這是第一個人類基因組印跡(genomicimprinting)的例子。

第69頁/共111頁

天使綜合癥是由15號染色體上一個名為Ube3a的基因的缺失所導(dǎo)致，Ube3a負責(zé)編碼泛素蛋白連接酶?？茖W(xué)家們目前還不了解泛素蛋白連接酶的功能，但他們知道父親和母親染色體上的這個基因具有不同的化學(xué)修飾模式，從而導(dǎo)致其中一個基因版本的沉默。海馬區(qū)是大腦中具有記憶功能的重要區(qū)域，來自母親的這個基因在海馬區(qū)域通常是活躍的。去除來自母親的Ube3a會導(dǎo)致Ube3a在這一區(qū)域表達的缺失。

第70頁/共111頁第四節(jié)性染色體?。╯exchromosomedisease）

性染色體X或Y發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病臨床表現(xiàn)較常染色體病輕第71頁/共111頁sexchromosomeSex-determiningRegionY,SRYTestisdeterminingfactor，TDF第72頁/共111頁第73頁/共111頁

性染色體異常發(fā)病率

性別疾病核型近似發(fā)病率男Klinefelter綜合征47，XXY1/1000

48，XXXY1/25000

其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000

XYY綜合征47，XYY1/1000

其它X或Y異常

1/1500

XX男性46，XX1/20000總計

1/400女Turner綜合征45，X1/10000

46，X，i(Xq)1/50000

其它（缺失，嵌合）1/15000

X三體綜合征47，XXX1/1000

其它X異常

1/3000

XY女性46，,XY1/20000

雄激素不敏感綜合征46，XY1/20000總計

1/650第74頁/共111頁一、Klinefelter綜合征發(fā)生率男性新生兒中占1/1000--2/1000特征身材高、睪丸小、第二性征發(fā)育差、不育核型與遺傳學(xué)

47,XXY；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY等治療第75頁/共111頁第76頁/共111頁臨床表現(xiàn)患者四肢修長、身材高胡須陰毛稀少、成年后體表脂肪堆積似女性；皮膚細嫩；音調(diào)較高，喉節(jié)不明顯；約25％病例有乳房發(fā)育外陰多數(shù)正常無畸形，體積為正常人的1/3；無精子；血漿睪酮僅為正常人的一半

第77頁/共111頁Klinefelter綜合征典型核型

第78頁/共111頁二、XYY綜合征

發(fā)生率

1/900核型

47，XYY臨床特點患者表型一般正常，身材高大，大多數(shù)男性可以生育第79頁/共111頁第80頁/共111頁三、多X綜合征

發(fā)生率

在新生女嬰中為1/1000核型

47，XXX臨床表型

70%患者青春期第二性征發(fā)育正常，并可生育；另外30％患者的卵巢功能低下，原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)，過早絕經(jīng)，乳房發(fā)育不良。

第81頁/共111頁第82頁/共111頁四、Turner綜合征

發(fā)生率在新生女嬰中約為1/5000臨床特點典型患者以性發(fā)育幼稚、身材矮?。?20-140cm左右）、肘外翻為特征。預(yù)后及治療第83頁/共111頁臨床表現(xiàn)性腺為纖維條索狀，無濾泡、子宮，外生殖器及乳房幼稚型身材矮?。?20～140cm左右）、肘外翻為特征。后發(fā)際低，約50％有蹼頸第84頁/共111頁核型和遺傳學(xué)

約55％病例為45，X，其次為各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常的核型第85頁/共111頁第86頁/共111頁五、X染色體的結(jié)構(gòu)異常

X短臂缺失（XXp-）

Xp遠端缺失患者有諸如身材矮小等Turner綜合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整個短臂，則患者既有Turner綜合征的體征，又有性腺發(fā)育不全。

X長臂缺失（XXq-）

缺失在q22遠端以遠者，一般僅有性腺發(fā)育不全，原發(fā)閉經(jīng)，不育，而無其它諸如身材矮小等Turner綜合征體征；缺失范圍較大，包括長臂近端者，除性腺發(fā)育不全外，一些患者還有其它體征。

第87頁/共111頁六、染色體正常的性發(fā)育異常

染色體正常，由于基因突變導(dǎo)致疾病真兩性畸形患者既有睪丸又有卵巢，內(nèi)外生殖器間性，第二性征發(fā)育異常。第88頁/共111頁第89頁/共111頁假兩性畸形

女性假兩性畸形核型為46，XX。性腺為卵巢，內(nèi)外生殖器呈間性，第二性征發(fā)育有男性化傾向。

第90頁/共111頁例如：先天性腎上腺增生癥

AR，定位于6p21.3的21羥化酶缺陷患者第二性征呈男性化特征第91頁/共111頁男性假兩性畸形核型為46，XY。性腺為睪丸，內(nèi)外生殖器呈間性，第二性征異常。部分有女性化表型。第92頁/共111頁例如：雄激素不敏感綜合征

雄激素受體基因突變，XR第93頁/共111頁例如：雄激素合成障礙

AR遺傳，有20，22碳鏈酶系、17羥化酶、3β-羥脫氧酶、17，20碳鏈酶、17β-還原酶及5α-還原酶缺陷。前3種酶缺陷影響皮質(zhì)激素合成，也屬先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH），并伴水鹽代謝紊亂。第94頁/共111頁

例如：Smith-Lemili-Opitzsyndrome

膽固醇合成酶缺陷，呈AR遺傳，基因定位于11q12.13。男性患者有隱睪、鼻短、鼻孔向前、腭裂、多指、骨骼異常、幽門狹窄等。

第95頁/共111頁XX男性綜合征

約2/3病例中可檢出SRY基因，臨床表現(xiàn)類似Klinefelter綜合征。XY女性綜合征

約15％病例檢出有SRY基因的突變，性腺呈條索狀，外生殖器呈女性，第二性征不發(fā)育，體型瘦長，或高大豐滿、乳房不發(fā)育，原發(fā)閉經(jīng)。第96頁/共111頁第五節(jié)染色體異常攜帶者

染色體異常攜帶者

染色體異常攜帶者是指帶有染色體結(jié)構(gòu)異常，但染色體物質(zhì)的總量基本上仍為二倍體的表型正常個體，也即表型正常的平衡的染色體結(jié)構(gòu)重排者。主要包括：易位、倒位兩類

第97頁/共111頁一、易位攜帶者

相互易位攜帶者

非同源染色體相互易位、同源染色體間的相互易位。羅氏易位攜帶者

同源羅氏易位、非同源羅氏易位。第98頁/共111頁第99頁/共111頁第100頁/共111頁

相互易位染色體在減數(shù)分裂中期Ⅰ形成四射體圖解

第101頁/共111頁（四射體照片）相互易位染色體在減數(shù)分裂時將形成四射體易位四射體ABCD四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB,CD)；一種為易位攜帶者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色體。第102頁/共111頁第103頁/共111頁第104頁/共111頁相互易位形成的18種類型配子ABCD對位：ABCDADCB鄰位1：ABCBADCD鄰位2：ABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADAD3：l：ABCBCDADCBCDADAB3：l：CDADABCBADABCBCD*在著絲粒與互換點之間發(fā)生交換第105頁/共111頁相互易位攜帶者產(chǎn)生的18種配子及與正常配子受精后的合子類型

分離后配子類型與正常配子受精后